DOACs在不同人群中的个体化给药方案

202XLOGODOACs在不同人群中的个体化给药方案演讲人2025-12-08目录个体化给药的临床实践与未来展望特殊人群的个体化给药方案DOACs的药代动力学与药效学基础：个体化给药的理论依据引言：DOACs个体化给药的必要性与临床意义总结54321DOACs在不同人群中的个体化给药方案01引言：DOACs个体化给药的必要性与临床意义引言：DOACs个体化给药的必要性与临床意义直接口服抗凝药（DirectOralAnticoagulants,DOACs）包括达比加群、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班等，通过直接抑制凝血因子（Ⅱa、Ⅹa）发挥抗凝作用，相较于传统维生素K拮抗剂（VKAs），具有起效快、无需常规凝血监测、食物相互作用少、出血风险相对可控等优势。近年来，DOACs在非瓣膜性房颤（NVAF）、静脉血栓栓塞症（VTE）防治及骨科术后预防等领域迅速普及，其应用已覆盖从青少年到高龄、从生理健康到合并多重疾病的广泛人群。然而，DOACs的治疗窗窄，药代动力学（PK）和药效学（PD）易受年龄、肾功能、肝功能、合并疾病及联合用药等因素影响，固定剂量方案在不同个体中可能导致疗效不足或出血风险增加。引言：DOACs个体化给药的必要性与临床意义作为一名临床药师，我在参与抗凝治疗管理时深刻体会到：DOACs的“个体化给药”并非简单的“剂量调整”，而是基于患者生理病理特征、疾病状态及治疗目标的系统性评估过程。例如，一位85岁高龄、肌酐清除率（CrCl）45ml/min的非瓣膜性房颤患者，选择DOACs时需同时考虑年龄相关的肾功能下降、出血风险（如HAS-BLED评分）及卒中预防获益；而一位合并肝癌、Child-PughB级的门静脉血栓患者，DOACs的使用则需权衡肝脏代谢能力与血栓复发的风险。因此，构建涵盖多维度因素的个体化给药方案，是提升DOACs疗效-安全性平衡的核心，也是抗凝治疗精准化的必然要求。本文将从DOACs的PK/PD基础出发，系统阐述不同特殊人群的个体化给药策略，为临床实践提供参考。02DOACs的药代动力学与药效学基础：个体化给药的理论依据DOACs的药代动力学与药效学基础：个体化给药的理论依据DOACs的个体化给药需以对其PK/PD特征的深入理解为前提。不同DOACs在吸收、分布、代谢、排泄（ADME）过程中存在显著差异，这些差异在不同人群中会被放大或修饰，直接影响药物暴露量和抗凝效果。吸收与分布环节的个体差异DOACs口服后吸收迅速，生物利用度受药物理化性质和胃肠道环境影响。例如，达比加群酯为前体药物，需经肠道酯酶水解为活性形式，空腹服用生物利用度约3%-7%，与食物（尤其是高脂食物）同服可升高血药浓度；利伐沙班则受胃pH值影响，与质子泵抑制剂（PPIs）联用时可能因胃酸分泌减少导致吸收延迟，但临床意义尚未明确。在分布环节，DOACs均与血浆蛋白高度结合（达比加群约35%，利伐沙班约92%-95%，阿哌沙班约87%，依度沙班约94%-98%），而肝硬化、低蛋白血症等状态会导致游离药物比例增加，出血风险升高——这是我曾在一位肝硬化合并低蛋白血症（白蛋白28g/L）的VTE患者中观察到的现象：即使使用标准剂量利伐沙班，仍出现了牙龈出血，后调整为半剂量后症状缓解。代谢与排泄环节：个体化给药的核心靶点代谢与排泄是DOACs个体化差异最显著的环节。根据代谢途径，DOACs可分为两类：1.肾脏排泄为主型：达比加群约80%经肾脏以原形排泄，肾功能不全时其半衰期显著延长（CrCl30-50ml/min时半衰期约12-17小时，CrCl<15ml/min时可延长至30小时以上），是剂量调整的重点关注对象；2.部分肝代谢/肾排泄型：利伐沙班约67%经肝脏代谢（主要通过CYP3A4，部分CYP2J2）、33%经肾排泄；阿哌沙班约25%经肝脏代谢（CYP3A4/5）、75%经肾排泄（其中部分为主动分泌）；依度沙班约50%经肝脏代谢（主要为水解反代谢与排泄环节：个体化给药的核心靶点应，少部分CYP3A4）、50%经肾排泄。值得注意的是，老年患者的生理老化会同时影响肝肾功能：肝血流量每年减少约1%，肝代谢能力下降；肾小球滤过率（GFR）每年下降约1ml/min，导致药物排泄延迟。这种“双器官功能减退”在老年患者中尤为常见，需在剂量调整中综合考量。药效学环节的“患者间差异”DOACs通过抑制凝血因子活性发挥抗凝作用，其PD效应受凝血因子水平、血小板功能及血管内皮状态影响。例如，肝硬化患者凝血因子合成减少，但同时存在纤溶亢进、血小板功能异常，此时DOACs的抗凝强度可能与普通人群不同；而肥胖患者（BMI≥30kg/m²）因血容量增加、分布容积扩大，可能导致DOACs的血药浓度低于预期，增加血栓复发风险。此外，药物相互作用（如联用CYP3A4抑制剂/诱导剂、P-gp抑制剂）会通过改变药物PK特性，间接影响PD效应，需在个体化给药中重点关注。03特殊人群的个体化给药方案老年患者：生理老化与多病共存下的“双重挑战”老年患者是DOACs的主要应用人群（NVAF患者中>65岁占比超70%），同时也是个体化给药最复杂的人群。其生理老化和多病共存的特点，使得DOACs的疗效与风险平衡需精细化评估。老年患者：生理老化与多病共存下的“双重挑战”生理老化对DOACs药代动力学的影响老年患者的PK变化主要体现在“两减一增”：-肾功能减退：40岁以后GFR每年下降1ml/min，70岁以上人群CrCl<50ml/min的比例超40%，达比加群、阿哌沙班等经肾排泄比例高的药物易蓄积；-肝脏代谢能力减退：肝血流量减少导致肝脏首过效应减弱，经CYP3A4代谢的利伐沙班、阿哌沙班血药浓度可能升高；-蛋白结合率变化：老年患者常合并低蛋白血症，DOACs游离药物比例增加，抗凝作用增强。老年患者：生理老化与多病共存下的“双重挑战”剂量调整策略：基于年龄与肾功能的“双重评估”老年患者的DOACs剂量调整需以CrCl为核心依据，同时参考年龄、体重、合并疾病：-达比加群：CrCl≥50ml/min时，110mgbid；CrCl30-49ml/min时，75mgbid；CrCl<30ml/min时禁用（中国说明书）或需极谨慎评估（欧美指南允许CrCl15-29ml/min时75mgbid，但需充分知情同意）；-利伐沙班：CrCl≥50ml/min时，20mgqd；CrCl15-49ml/min时，15mgqd；CrCl<15ml/min时禁用；-阿哌沙班：CrCl≥50ml/min时，5mgbid；CrCl30-49ml/min时，2.5mgbid；CrCl<30ml/min时禁用；老年患者：生理老化与多病共存下的“双重挑战”剂量调整策略：基于年龄与肾功能的“双重评估”-依度沙班：CrCl≥50ml/min时，60mgqd；CrCl30-49ml/min时，30mgqd；CrCl<15ml/min时禁用。特别提示：年龄本身并非绝对禁忌，但>75岁患者需优先选择较低剂量（如达比加群75mgbid、利伐沙班15mgqd），即使CrCl≥50ml/min，因该人群颅内出血风险较65-74岁患者增加2-3倍。老年患者：生理老化与多病共存下的“双重挑战”临床案例：一位85岁患者的“剂量决策”患者男性，85岁，体重60kg，因“阵发性房颤”入院，CHA₂DS₂-VASc评分4分（高血压、年龄≥75岁、糖尿病、卒中/TIA史），HAS-BLED评分3分（高血压、年龄≥65岁、糖尿病）。CrCl42ml/min（Cockcroft-Gault公式计算），无活动性出血，既往无消化道溃疡史。初始选择达比加群110mgbid，服药1周后出现轻微牙龈出血，复查CrCl38ml/min，遂调整为75mgbid，2周后出血停止，INR维持在1.8-2.2（达比加群浓度检测谷浓度约45ng/ml，治疗窗50-200ng/ml）。此案例提示：老年患者即使CrCl接近“减量阈值”，仍可考虑提前减量，并密切监测出血症状与肾功能变化。老年患者：生理老化与多病共存下的“双重挑战”注意事项：多重用药与跌倒风险的协同管理老年患者常合并高血压、糖尿病、冠心病等疾病，需联用多种药物（如抗血小板药、降糖药、他汀类），药物相互作用风险增加：例如，联用氯吡格雷（P-gp抑制剂）可能升高达比加血药浓度，联用利福平（CYP3A4强诱导剂）可能降低利伐沙班疗效。此外，老年患者跌倒风险高（约30%/年），需评估跌倒史与活动能力，对HAS-BLED评分≥3分者，优先选择出血风险较低的DOACs（如阿哌沙班2.5mgbid较达比加群110mgbid出血风险更低）。肾功能不全患者：以“CrCl”为核心的剂量调整地图肾功能是影响DOACs清除的最关键因素，约80%的DOACs相关严重出血发生于肾功能不全患者（CrCl<50ml/min）。因此，肾功能不全患者的个体化给药需以CrCl评估为起点，结合药物排泄比例制定分层策略。肾功能不全患者：以“CrCl”为核心的剂量调整地图不同DOACs的肾脏排泄比例与“剂量调整阈值”|药物|肾脏排泄比例|CrCl≥50ml/min|CrCl30-49ml/min|CrCl15-29ml/min|CrCl<15ml/min||------------|--------------|---------------|-------------------|-------------------|---------------||达比加群|80%|110mgbid|75mgbid|75mgbid（谨慎）|禁用||利伐沙班|33%|20mgqd|15mgqd|禁用|禁用|肾功能不全患者：以“CrCl”为核心的剂量调整地图不同DOACs的肾脏排泄比例与“剂量调整阈值”|阿哌沙班|75%|5mgbid|2.5mgbid|禁用|禁用||依度沙班|50%|60mgqd|30mgqd|30mgqd（谨慎）|禁用|注：CrCl计算推荐使用Cockcroft-Gault公式（需考虑体重、性别），对于肥胖患者（实际体重>理想体重120%），建议用“调整体重”（理想体重+0.4×实际体重-理想体重）计算。肾功能不全患者：以“CrCl”为核心的剂量调整地图不同DOACs的肾脏排泄比例与“剂量调整阈值”2.轻中度肾功能不全（CrCl30-49ml/min）的“精细化管理”该人群是DOACs剂量调整的重点，需结合药物类型与临床场景：-房颤卒中预防：优先选择出血风险较低的DOACs（如阿哌沙班2.5mgbid、利伐沙班15mgqd），研究显示其与华法林相比，颅内出血风险降低50%以上；-VTE治疗与二级预防：需延长治疗疗程（至少3个月），并每3个月监测CrCl（肾功能可能进一步恶化）；-围手术期管理：术前需停药24-48小时（根据肾功能调整，CrCl30-49ml停48小时），术后确认无活动性出血后，优先从低剂量启用（如达比加群75mgbid）。肾功能不全患者：以“CrCl”为核心的剂量调整地图不同DOACs的肾脏排泄比例与“剂量调整阈值”3.终末期肾病（ESRD，CrCl<15ml/min）患者的“使用争议”目前多数DOACs说明书将ESRD列为禁忌（除依度沙班外），但部分研究显示，对于透析患者（如血液透析每周3次），达比加群、利伐沙班在透析后给药可能可耐受。例如，一项纳入23例透析患者的观察性研究发现，透析后立即给予达比加群50mgbid，谷浓度约30ng/ml（低于治疗窗），主要出血事件发生率为8.7%/年，低于华法林的15.2%/年。但需强调：此类患者需在充分知情同意、严密监测下（每1-2个月检测达比加群浓度）使用，并优先选择抗凝监测更方便的低分子肝素。肾功能不全患者：以“CrCl”为核心的剂量调整地图临床案例：CKD4期患者的VTE预防患者女性，68岁，因“慢性肾功能不全（CKD4期，CrCl25ml/min）”接受腹膜透析，因“股骨骨折”拟行关节置换术。既往无出血史，HAS-BLED评分2分。术前评估：若使用低分子肝素，需调整剂量（如依诺肝素30mgqd），但需每日注射；若选择DOACs，利伐沙班15mgqd为唯一可选项。与家属充分沟通后，选择利伐沙班15mgqd，术前停药48小时，术后12小时恢复给药，住院期间无出血，出院后随访3个月无血栓复发，CrCl稳定在23-27ml/min。此案例提示：对于CrCl15-29ml/min、无高出血风险的患者，部分DOACs（如利伐沙班、依度沙班）可在减量后谨慎使用，但需密切监测肾功能。肝功能异常患者：代谢障碍与凝血失衡下的“风险博弈”肝脏是DOACs代谢的重要器官，同时也是凝血因子合成的场所。肝功能异常患者（肝硬化、急性肝损伤等）使用DOACs时，需同时考虑“药物蓄积风险”（代谢能力下降）和“凝血功能紊乱风险”（凝血因子减少、纤溶亢进），其个体化给药更为复杂。肝功能异常患者：代谢障碍与凝血失衡下的“风险博弈”肝功能对DOACs代谢的影响机制-CYP450酶与P-gp/BCRP转运体：利伐沙班、阿哌沙班主要经CYP3A4代谢，肝硬化时CYP3A4活性下降50%以上，可导致药物清除率降低；达比加群、依度沙班虽不经CYP450代谢，但需经P-gp/BCRP转运体排泄，肝硬化时肝细胞转运体表达下调，可能增加肠道吸收和减少胆汁排泄，导致血药浓度升高；-蛋白结合率与游离药物：肝硬化患者白蛋白合成减少，DOACs游离药物比例增加（如利伐沙班游离fraction从5%-8%升至10%-15%），抗凝作用增强，出血风险升高；-凝血功能状态：Child-PughC级患者常凝血酶原时间（PT）延长、血小板减少，此时DOACs的“抗凝效应”与“凝血因子缺乏”可能相互抵消，但出血风险仍显著升高。肝功能异常患者：代谢障碍与凝血失衡下的“风险博弈”Child-Pugh分级与DOACs使用原则|Child-Pugh分级|肝功能特点|DOACs使用原则||----------------|--------------------------|------------------------------------------------------------------------------||A级（5-6分）|轻度异常，白蛋白≥35g/L，胆红素<34μmol/L|可使用，优先选择低剂量（如利伐沙班15mgqd、达比加群75mgbid），密切监测出血症状||B级（7-9分）|中度异常，白蛋白28-34g/L，胆红素34-51μmol/L|慎用，仅限无替代方案时选择最低剂量（如依度沙班30mgqd），每1-2个月评估肝功能与出血风险|肝功能异常患者：代谢障碍与凝血失衡下的“风险博弈”Child-Pugh分级与DOACs使用原则|C级（≥10分）|重度异常，白蛋白<28g/L，胆红素>51μmol/L|禁用，推荐低分子肝素或华法林（INR目标1.5-2.0）|特别提示：对于门静脉血栓（PVT）合并肝硬化的患者，若Child-PughA-B级，可优先选择利伐沙班（15mgqd，3个月后调整为20mgqd）；但若存在食管胃底静脉曲张，需先套扎硬化治疗，再启动抗凝，以防曲张静脉破裂出血。肝功能异常患者：代谢障碍与凝血失衡下的“风险博弈”临床案例：肝硬化合并门静脉血栓的“抗凝困境”患者男性，52岁，乙肝肝硬化病史10年，Child-PughB级（白蛋白32g/L，胆红素42μmol/L，PT延长1.5秒），因“腹胀、黑便”就诊，胃镜提示“食管胃底静脉曲张（中度）”，CT示“门静脉主干血栓形成”。抗凝需求（血栓进展风险）与出血风险（曲张静脉破裂）并存。与消化科、肝科多学科讨论后，先行内镜下套扎治疗，2周后复查无出血，启动利伐沙班15mgqd，治疗1个月后血栓部分吸收，3个月后完全再通，期间监测利伐沙班谷浓度约35ng/ml（低于治疗窗），未出现出血并发症。此案例提示：肝功能异常患者需“先处理出血风险，再启动抗凝”，并选择剂量低、代谢依赖少的DOACs（如利伐沙班）。肝功能异常患者：代谢障碍与凝血失衡下的“风险博弈”注意事项：避免与肝毒性药物联用肝功能异常患者应避免联用有肝毒性的药物（如对乙酰氨基酚、部分抗生素、抗真菌药），若必须联用，需监测肝功能（每2周1次）和DOACs浓度（如条件允许）。此外，肝硬化患者常合并腹水，可影响药物分布容积，需根据体重变化及时调整剂量（体重快速下降>5%时需重新评估剂量）。合并特殊疾病的患者：跨疾病状态的个体化考量（一）非瓣膜性房颤（NVAF）患者：CHA₂DS₂-VASc评分与剂量优化NVAF是DOACs的主要适应证，其个体化给药需以“卒中预防获益”与“出血风险”平衡为核心。-卒中与出血风险评估：CHA₂DS₂-VASc评分≥2分（男性）或≥3分（女性）需抗凝，HAS-BLED评分≥3分提示出血风险高，需纠正可逆因素（如未控制的高血压、联用NSAIDs）；-DOACs选择与剂量：-优先选择出血风险较低的DOACs：阿哌沙班（相对于华法林，颅内出血风险降低76%）优于达比加群；合并特殊疾病的患者：跨疾病状态的个体化考量-合并冠心病（尤其是ACS）患者：需平衡抗凝（DOACs）与抗血小板（阿司匹林/氯吡格雷）治疗，推荐“双联抗栓”（DOACs+P2Y12抑制剂）12个月，之后单用DOACs（如利伐沙班20mgqd+氯吡格雷75mgqd×12个月，之后利伐沙班单药）；-合糖尿病、高血压等慢性病患者：无需调整DOACs剂量，但需严格控制血压（<140/90mmHg）、血糖（HbA1c<7%），以降低微血管出血风险。（二）静脉血栓栓塞症（VTE）患者：急性期与长期维持的分层策略VTE患者的DOACs给药需区分“急性期治疗”（初始3-6个月）和“长期二级预防”（>6个月），并根据VTE类型（DVT/PE）、复发风险、出血风险调整。-急性期治疗：合并特殊疾病的患者：跨疾病状态的个体化考量-DVT：利伐沙班15mgbid×21天，之后20mgqd；或阿哌沙班10mgbid×7天，之后5mgbid；-PE（中高危）：建议初始使用低分子肝桥接，待血流动力学稳定后换用DOACs（如依度沙班60mgqd，CrCl30-49ml用30mgqd）；-长期预防：-首次VTE且无诱因（如抗磷脂抗体综合征、肿瘤）：推荐DOACs至少3个月，之后根据复发风险（如D-二聚体、残余血栓）决定是否延长；-肿瘤相关VTE（CAT）：首选低分子肝素（如依诺肝素1mg/kgbid），若出血风险高或患者偏好口服，可选用利伐沙班20mgqd（但需警惕胃肠道肿瘤患者出血风险增加）；合并特殊疾病的患者：跨疾病状态的个体化考量-复发性VTE：需排查易栓症（如蛋白C/S缺乏、抗凝酶缺乏），并考虑剂量强化（如达比加群从110mgbid增至150mgbid）或联合抗血小板（阿司匹林100mgqd）。妊娠期与哺乳期女性：安全数据缺失下的“替代选择”DOACs在妊娠期和哺乳期的安全性数据有限，胎盘可通过P-gp转运体限制胎儿暴露，但达比加群、利伐沙班等可通过胎盘，可能导致胎儿出血（尤其是妊娠中晚期）。因此：-妊娠期：禁用DOACs，推荐低分子肝素（如那屈肝素0.4mlscq12h，全程监测抗Ⅹa活性）；若妊娠期间意外服用DOACs，需评估孕周（孕早期致畸风险较低，孕中晚期出血风险高），必要时终止妊娠；-哺乳期：DOACs可进入乳汁（达比加群乳汁/血浆浓度比约0.1，利伐沙班约0.02），但哺乳婴儿暴露量低，风险可能较低。然而，考虑到缺乏长期安全性数据，推荐暂停哺乳或换用华法林（婴儿可代谢华法林）；若必须哺乳，选择达比加群（乳汁浓度最低）并密切观察婴儿有无出血倾向（如瘀斑、牙龈出血）。妊娠期与哺乳期女性：安全数据缺失下的“替代选择”（四）肥胖患者（BMI≥30kg/m²）：分布容积与剂量调整争议肥胖患者因血容量增加、脂肪组织分布容积扩大，可能导致DOACs的血药浓度低于预期，增加血栓复发风险。但目前研究尚未明确肥胖是否需要增加DOACs剂量：-现有证据：一项纳入200例肥胖房颤患者的研究显示，标准剂量DOACs（如利伐沙班20mgqd）的抗凝效果与非肥胖人群无差异，且出血风险未增加；-临床建议：-BMI30-40kg/m²：无需调整剂量，按标准方案使用；-BMI>40kg/m²：可考虑根据实际体重计算剂量（如达比加群110mgbid→150mgbid，但需监测出血症状），或选择抗凝监测更方便的低分子肝素；妊娠期与哺乳期女性：安全数据缺失下的“替代选择”-术后肥胖患者（如BMI>40kg/m²的关节置换术后）：VTE预防可延长至35天（标准为10-14天），DOACs剂量无需调整，但需加强下肢活动促进静脉回流。多重用药患者：相互作用的“识别-评估-管理”流程多重用药（≥5种药物）在老年患者中占比超70%，而DOACs易与多种药物发生相互作用，导致疗效不足或出血风险增加。个体化给药需建立“识别-评估-管理”的标准化流程。多重用药患者：相互作用的“识别-评估-管理”流程常见相互作用的机制与临床影响|相互作用药物|机制|对DOACs的影响|临床建议||----------------|--------------------------|------------------------------|--------------------------------------------------------------------------||CYP3A4抑制剂|抑制利伐沙班、阿哌沙班代谢|血药浓度升高（50%-200%）|避免强效抑制剂（如克拉霉素、伊曲康唑）；若必须联用，需减量（如利伐沙班20mg→15mg）||CYP3A4诱导剂|诱导利伐沙班、阿哌沙班代谢|血药浓度降低（30%-70%）|避免强效诱导剂（如利福平、苯妥英钠）；换用无CYP450代谢的DOACs（如依度沙班）|多重用药患者：相互作用的“识别-评估-管理”流程常见相互作用的机制与临床影响|P-gp抑制剂|抑制达比加群、利伐沙班排泄|血药浓度升高（40%-100%）|避免强效抑制剂（如维拉帕米、奎尼丁）；若必须联用，达比加群减量至75mgbid|01|抗血小板药|独立抑制血小板功能|出血风险叠加（增加2-4倍）|优先选择单用DOACs；必须联用时（如ACS后），选择“DOACs+P2Y12抑制剂”双联，疗程≤12个月|02|NSAIDs|抑制血小板、损伤胃黏膜|消化道出血风险增加（3-5倍）|避免长期、大剂量使用；选择COX-2抑制剂（如塞来昔布），并联用PPIs|03多重用药患者：相互作用的“识别-评估-管理”流程临床案例：多重用药患者的“相互作用管理”患者男性，78岁，因“房颤、高血压、冠心病、糖尿病”入院，长期服用利伐沙班20mgqd、阿司匹林100mgqd、氨氯地平5mgqd、二甲双胍0.5gtid。因“肺部感染”加用克拉霉素（0.5gbid），服药3天后出现黑便，Hb下降至85g/L（基线120g/L），急诊胃镜提示“胃黏膜糜烂伴出血”。立即停用克拉霉素和利伐沙班，输血400ml，改用低分子肝素抗凝，感染控制后换用达比加群75mgbid（因达比加群较少受P-gp/CYP450影响），停用阿司匹林，2周后出血停止，Hb回升至110g/L。此案例提示：多重用药患者需定期审查药物清单，新开药物前评估DOACs相互作用，尤其是抗生素、抗真菌药等高风险药物。04个体化给药的临床实践与未来展望个体化给药的核心原则：动态评估与多学科协作DOACs的个体化给药并非“一劳永逸”，而是基于“患者特征-疾病状态-治疗反应”的动态调整过程。其核心原则包括：1.治疗前评估：详细询问病史（出血史、跌倒史、用药史）、体格检查（体重、血压、皮肤黏膜）、实验室检查（CrCl、肝功能、血常规、凝血功能），计算CHA₂DS₂-VASc、HAS-BLED等评分；2.治疗中监测：定期评估肾功能（每3-6个月）、出血症状（如黑便、血尿、牙龈出血）、药物相互作用（新开药物前审核），对