急性淋巴细胞白血病2026

急性淋巴细胞白血病2026急性淋巴细胞白血病（ALL）是一种源自淋系祖细胞的血液恶性肿瘤。基因分析的进展已鉴定出23种以上的B细胞ALL亚型和17种T细胞ALL亚型。高灵敏度的微小残留病灶（MRD）检测方法提升了疾病监测与风险分层的精准度。分子靶向治疗与免疫治疗的突破提高了疗效并减少了毒性，挑战了传统2.5–3年的强化化疗模式。BCR::ABL1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）及针对CD19、CD22抗原的单抗在BCR::ABL1阳性ALL中取得了前所未有的疗效。历史上，成人ALL的预后逊于儿童，主要因不良基因亚型比例更高及耐受性较差。然而，新疗法已将B细胞ALL的总生存率提升至约80–90%，涵盖成人和婴儿。嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法显著改善了儿童复发或难治ALL的结局，并逐步进入成人一线治疗。这些进展有望在减少强化化疗与同种异体造血干细胞移植依赖的同时提高治愈率。引言急性淋巴细胞白血病（ALL）是一种因骨髓中淋系祖细胞克隆性增殖引起的恶性肿瘤，常伴随髓外侵犯。2019年全球估计发病人数超过15万例，自1990年以来其年龄标准化发病率年均增长1.61%。遗传学研究发现了与ALL易感性相关的遗传变异，其在人群中的分布存在种族差异，反映了不同人群ALL发病率的差异。ALL具有双峰年龄分布，在约5岁及50岁时发病高峰，中位发病年龄为14岁；60%的患者诊断时年龄小于20岁，20–60岁占25%，≥60岁占11%。ALL的治疗极为复杂，通常需在专业医疗团队管理下接受2.5–3年的强化化疗。在过去六十年中，通过在诱导、巩固、强化及维持阶段联合使用10–15种化疗药物，并配合中枢神经系统（CNS）预防性治疗，儿童ALL在专科中心的治愈率已达80–90%。然而，全球范围的治愈率仅为60–70%，受制于治疗复杂度、药物毒性、不依从性及中断治疗等因素。经济水平与地理位置直接影响疗效，富裕家庭和高收入国家儿童的治愈率显著更高。成人ALL使用类似方案时，20–39岁患者5年总生存率约为60%，40–59岁降至40%，≥60岁则不足20–30%。这种年龄差异部分源于不同年龄段ALL亚型分布及预后差异，同时老年患者耐受性差，往往需减量或停用关键药物。即使在相同亚型（如费城染色体阳性ALL）和治疗策略下，儿童的疗效依旧优于成人。近十年的重大进展得益于对疾病发病机制的深入理解、MRD监测技术的提升及针对特定ALL亚型的新型疗法应用。风险分层治疗显著改善了生存率，尤其是靶向特定转录产物（如BCR）或表面抗原（如CD19、CD22抗体）的治疗，减少了除高危患者外的同种异体造血干细胞移植需求。临床表现ALL的临床症状缺乏特异性，主要与骨髓受累、肿瘤负荷、细胞增殖及器官浸润相关。骨髓受累可导致细胞减少，引起贫血相关症状（如呼吸急促、乏力、缺氧），感染，以及因血小板减少造成的出血。白血病负荷可引发全身症状，包括发热、体重下降、盗汗、自发或治疗相关的肿瘤溶解综合征，以及偶见的弥散性血管内凝血（DIC）。最常见的表现是乏力、发热、易瘀青和出血。与急性髓系白血病不同，ALL因淋母细胞体积较小、黏稠度低，很少出现严重的白细胞栓塞。儿童患者可因白血病细胞浸润滑膜或关节液而表现为四肢或关节疼痛。肝脾肿大是ALL浸润的常见表现，约20%的患者会出现。其他髓外浸润部位包括睾丸、皮肤、中枢神经系统（CNS）、肺、肾以及纵隔（尤其是T细胞ALL）。初诊时CNS受累发生率约为5–8%，临床表现为颅神经麻痹和脑膜浸润。与Burkitt样ALL相关的下颌骨髓膨胀可压迫三叉神经下颌支，导致下颌麻木，这种体征在该亚型患者中可出现或诱发于40–50%的病例。ALL的生物学特征基因组分析已鉴定出超过23种B细胞ALL亚型和17种T细胞ALL亚型。这些研究揭示了各亚型的驱动基因及协同基因组改变，并发现许多ALL患者存在影响易感性与治疗反应的生殖系变异。B细胞ALL的全基因组关联研究已发现多个位于造血转录因子和抑癌基因座上的非编码多态性位点，这些变异累积增加发病风险，并在部分情况下影响体细胞突变发生，如在BCR::ABL1样ALL中与GATA3变异及CRLF2重排相关。已知的致病性生殖系编码变异包括TP53、IKZF1、ETV6和PAX5，这些基因变异与罕见家族性ALL相关，也可见于约4%的散发病例。一些变异与特定亚型密切相关，例如低倍体ALL中的TP53变异和高倍体ALL中的ETV6变异。IKZF1的生殖系变异也与药物耐受性相关。相比B细胞ALL，T细胞ALL亚型的生物学和临床特征研究较少。药物反应谱分析表明，T细胞ALL的药物敏感性与T细胞分化阶段相关：不成熟亚型（如早期T前体[ETP]-ALL及近ETP-ALL）具有高BCL2活性，对venetoclax敏感；而成熟亚型BCL-XL和LCK活性较高，BCL2活性较低，对dasatinib更敏感。诊断评估与预后判断急性淋巴细胞白血病（ALL）的诊断主要依靠骨髓检查，包括形态学评估、免疫分型、细胞遗传学以及分子学检测。形态学诊断标准为骨髓中淋母细胞比例超过20%。在免疫分型方面，流式细胞术用于检测细胞表面标志物，从而判断淋母细胞的谱系来源。B细胞ALL约占所有病例的80%，前体B淋母细胞通常表达CD19、CD22、CD79a或PAX5，并伴有TdT（末端脱氧核苷酸转移酶）和CD34等未成熟标志物，但缺乏表面免疫球蛋白。CD10和CD20等表面分子的表达与细胞的成熟程度相关，B细胞ALL因此可分为前体B细胞型和成熟B细胞型。T细胞ALL约占20%，T淋母细胞表达CD3（表面型或胞质型）、CD5、CD7及其他T系标志物（如CD2、CD4、CD8），同样伴有TdT和CD34。WHO分类将T细胞ALL划分为未特指型、早期T前体（ETP-ALL）等亚型，其中ETP-ALL的特征是CD5表达缺失或低水平表达，缺乏CD1a和CD8，同时常表达髓系标志物（如CD11b、CD13、CD33、CD65、CD117）或干细胞标志物。近年来还鉴定出ETP样T细胞ALL，占T细胞ALL的18%，预后较差。罕见情况下，患者可能表现为混合表型急性白血病，或为谱系不明确的急性白血病。细胞遗传学和分子学分析在ALL的风险分层和治疗决策中具有重要意义。常规核型分析和荧光原位杂交（FISH）可用于检测关键的染色体异常，例如费城染色体（Ph），即9号与22号染色体易位t(9;22)，形成BCR::ABL1融合基因。该融合在不同断点位置可产生不同的融合蛋白，如p190或p210，有助于区分原发性Ph阳性B细胞ALL与慢性髓性白血病的淋巴母细胞危象期。B细胞ALL中存在多种预后各异的分子亚型，有利预后者包括高倍体（特征为特定染色体数目的增加，尤其是4、10和17号染色体）、ETV6::RUNX1融合（多在胎儿期发生，成人罕见）、DUX4重排（尽管对泼尼松、长春新碱及天冬酰胺酶诱导反应较差，但总体疗效可接受）和NUTM1重排（常见于婴儿）。不良预后亚型则包括低倍体（常伴TP53突变，儿童病例中约一半为生殖系变异）、近单倍体、PAX5异常、KMT2A重排（尤其在不足12个月的婴儿中常见）以及BCR::ABL1样ALL等。BCR::ABL1样ALL是一类基因组异质性较大的亚型，其在儿童（<18岁）ALL中的比例为10–15%，青少年（16–20岁）为20%，年轻成人（21–39岁）为25–30%，而在60岁以上患者中则降至10%。在美国，该亚型在西班牙裔患者中更为常见，并与GATA3多态性及较高的复发风险相关。Burkitt白血病（t[8;14]）是一种罕见的B细胞ALL亚型，其特征为MYC重排，导致MYC持续高表达。这种基于免疫表型、染色体结构及分子特征的综合诊断，不仅有助于确立明确的疾病分类，还为选择个体化治疗方案和预后评估提供了关键依据。儿童急性淋巴细胞白血病的治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）是儿童最常见的恶性肿瘤，在儿科患者中整体预后显著优于成人。虽然其确切病因尚不明确，但一些遗传因素已知会增加发病风险，例如唐氏综合征、Li-Fraumeni综合征、小脑共济失调等先天性疾病，以及PAX5、IKZF1、ETV6等与癌症易感性相关的遗传变异。传统的儿童ALL治疗方案通常包括缓解诱导、巩固、延迟强化、中枢神经系统（CNS）预防和维持治疗，整个过程持续约2.5–3年。对于低危患者——例如B细胞ALL、年龄1–10岁、白细胞计数<50×10⁹/L、存在ETV6::RUNX1融合基因或高倍体且在缓解诱导期MRD反应良好者——一般采用包含糖皮质激素、长春新碱、天冬酰胺酶、6-巯基嘌呤和甲氨蝶呤在内的五药方案。中危和高危患者的治疗则会增加蒽环类药物、环磷酰胺和阿糖胞苷等三种化疗药物。微小残留病灶（MRD）引导的治疗策略显著改善了预后，使得儿童ALL的5年总生存率在十余年前就超过90%。在过去的十年中，治疗的强化未能继续带来显著进步，这提示传统化疗策略可能已接近疗效的天花板。研究显示，对于所有患者，取消预防性颅脑放疗是可行的，并且通过在早期缓解诱导和巩固治疗中优化鞘内化疗（包括甲氨蝶呤或联合三药方案）可将CNS复发率降低至2%以下。靶向治疗在儿童ALL中的应用始于BCR::ABL1阳性亚型，这类患者在加入BCR::ABL1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）后显著获益。与传统化疗相比，伊马替尼显著改善了该人群的生存率；随后的一项随机研究显示，达沙替尼在中枢神经系统控制和无事件生存率方面优于伊马替尼，并大幅减少了对同种异体造血干细胞移植（HSCT）的需求。值得注意的是，在BCR::ABL1样ALL的各个亚型中，仅含ABL类融合基因的病例可从BCR::ABL1TKI中获益。尽管其他B细胞ALL分子亚型的靶向药物在早期研究中显示出前景，但尚未进入三期临床研究阶段。免疫治疗在儿科患者中同样展现了强大潜力。双特异性T细胞连接器（BiTE）药物blinatumomab，靶向CD3与CD19，在复发B细胞ALL和新诊断的标准风险B细胞ALL中均显示出显著疗效。两项单组研究在新诊断的KMT2A重排婴儿ALL中，将blinatumomab加入标准或减量化疗后，2年无病生存率达到78–82%。另一种靶向CD22的抗体偶联药物inotuzumabozogamicin也在复发或难治B细胞ALL中获得了超过50%的缓解率，使许多患者能够顺利进入HSCT阶段。正在进行的研究正探索通过调整给药剂量与时间、以及与熊去氧胆酸合用等策略，来降低其在移植前后引发肝毒性的风险。CAR-T细胞疗法在儿童ALL治疗领域带来了革命性变化。针对CD19或双靶向CD19/CD22的CAR-T细胞产品在多线治疗失败（包括HSCT后复发）的患者中，完全缓解率超过90%，其中多数患者可实现MRD阴性状态，12个月无事件生存率达到50–70%。这种疗法对髓外白血病（尤其是睾丸受累）的控制效果突出，可避免局部放疗。目前的研究正致力于将CART细胞作为潜在的根治手段，并探索用于识别可能从巩固性HSCT中获益的患者标准。现有数据表明，在接受CD19CAR-T治疗后，通过PCR或新一代测序（NGS）检测可达到10⁻⁵–10⁻⁶灵敏度的MRD阴性状态，无论是否伴有B细胞缺乏，均是复发风险的强预测因子。成人急性淋巴细胞白血病的治疗成人ALL的治疗格局在近年发生了显著变化，得益于靶向治疗的引入与优化，使得部分亚型的长期总生存率（OS）已接近或超过80%。目前，前体B细胞ALL的长期OS可达80%，费城染色体（Ph）阳性ALL的OS为80–90%，T细胞ALL的OS为60–70%。治疗的成功不仅依赖于合理选择方案，还需妥善处理各类预期毒性反应。对于需要持续使用BCR::ABL1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的患者，毒性管理需由血液科医生与全科医生共同协作。Ph阳性ALLPh阳性ALL在成人ALL中占20–25%，在儿童中不足5%，且发病率随年龄增长而增加，在≥60岁的患者中比例可超过50%。在2000年BCR::ABL1TKI问世之前，Ph阳性ALL被视为高危类型，预后极差。如今，结合细胞毒化疗的TKI显著改善了生存率，使其由高度致命的疾病转变为高度可治愈的类型。疾病监测主要依靠BCR::ABL1转录本的PCR检测，以及包括新一代测序（NGS）在内的更高灵敏度技术，以便及早识别分子复发并甄别可能从同种异体造血干细胞移植（HSCT）中获益的患者。过去二十年中，治疗策略涵盖了单药TKI（多用于老年患者）、TKI联合最小化化疗、TKI联合高强度化疗及一缓解期HSCT等多种模式。目前获美国FDA及欧洲药品管理局批准用于Ph阳性ALL的BCR::ABL1TKI包括伊马替尼（imatinib）、达沙替尼（dasatinib）和铂纳替尼（ponatinib）。这三种药物均通过与BCR::ABL1融合蛋白的ABL1激酶结合口袋结合而发挥作用。然而，ABL1结合口袋突变可导致耐药，其中T315I突变对除第三代TKI铂纳替尼和asciminib之外的所有BCR::ABL1TKI均有耐药性。这类患者预后不良，应考虑HSCT。最佳疗效常出现在早期、规律且持续应用高效TKI（如达沙替尼、尼洛替尼或铂纳替尼）联合高强度化疗，并在初次完全缓解期行HSCT的患者中。不过，近期的研究显示，铂纳替尼或达沙替尼与blinatumomab的联合方案在提高疗效和降低毒性方面表现出色，有望改变Ph阳性ALL的治疗框架。在高强度化疗方面，最常用的方案是hyper-CVAD（分次环磷酰胺、长春新碱、多柔比星和地塞米松交替高剂量阿糖胞苷与甲氨蝶呤），联合伊马替尼或二代TKI可使5年OS达到40–65%，但复发往往与T315I突变有关，占所有复发的约75%。在这一背景下，铂纳替尼联合hyper-CVAD的方案取得了更优的长期结果，6年OS可达70%；PONALFIL研究的4年OS更是高达92%，明显优于历史伊马替尼组的3年OS53%。PhALLCON三期临床研究比较了低强度化疗联合铂纳替尼（30mg/天）与低强度化疗联合伊马替尼（600mg/天）的疗效，铂纳替尼组在诱导结束时达到MRD阴性完全缓解的比例（34%vs17%）及深度分子缓解率（42%vs21%）均显著更高，由此在2024年3月获批作为Ph阳性ALL的一线治疗药物。blinatumomab单药在复发或难治性Ph阳性ALL中已显示显著活性，这推动了其与TKI的前线联合研究。例如D-ALBA研究采用达沙替尼与糖皮质激素诱导，随后加用blinatumomab及鞘内化疗，长期随访OS达81%。另一项单组研究在诱导期直接同时启用铂纳替尼与blinatumomab，98%的患者在NGS检测（灵敏度10⁻⁶）下达到MRD阴性，仅有极少数患者在首次完全缓解期行HSCT，三年无事件生存率和总生存率分别为77%和91%。这些数据表明，该组合不仅提高了疗效，还可能减少前线HSCT的必要性。Ph阴性前体B细胞ALL成人Ph阴性前体B细胞ALL的治疗策略历来与儿童有所不同。儿科方案强调糖皮质激素的长期使用以及天冬酰胺酶的广泛应用，而成人方案往往降低治疗强度，缩短维持期，并更多依赖骨髓抑制性药物及同种异体或自体造血干细胞移植。然而，比较研究显示，在青少年及年轻成人（15–39岁）中，儿科启发式方案的疗效优于传统成人方案，5年总生存率可达65%。Hyper-CVAD方案自1992年建立以来被广泛应用，其疗效不亚于儿科启发式方案，但在设计上较少使用天冬酰胺酶，更依赖高强度细胞毒药物，这也带来了更多与骨髓抑制相关的并发症。相比之下，儿科启发式方案虽在疗效上占优，但天冬酰胺酶相关并发症（如血栓、胰腺炎、肝功能损害）也较多。在过去二十多年中，成人治疗方案不断演变，将新型单克隆抗体整合进化疗骨架中，以期在保障安全性的前提下继续提高B细胞ALL的疗效。这一进程始于CD20单抗利妥昔单抗的引入，并逐步扩展到包括CD22抗体偶联药物inotuzumabozogamicin和CD19双特异性T细胞连接器（BiTE）blinatumomab的组合。利妥昔单抗联合hyper-CVAD已被证明可改善总生存率，GRAALL-R2005三期研究显示，该组合较单纯化疗显著延长了无事件生存期（2年无事件生存率65%vs52%）。Blinatumomab的出现彻底改变了B细胞ALL的治疗格局。TOWER三期研究中，blinatumomab在复发或难治B细胞ALL患者中较传统化疗显著改善了总生存（中位OS7.7个月

vs4.0个月）。其疗效不仅限于复发患者，还扩展至MRD阳性和MRD阴性的病例，因此正被整合进前线儿科启发式及成人方案中。一项单组研究在hyper-CVAD基础上序贯加入blinatumomab，后期再增加inotuzumab，在75例患者中实现了100%的完全缓解率，其中73%在NGS检测下达到MRD阴性，4年总生存率高达89%。E1910研究则在前线儿科启发式化疗并达到MRD阴性的患者中，将巩固期随机分为化疗+blinatumomab组与单纯化疗组，结果显示前者的总生存显著改善（三年OS85%vs68%）。对于≥60岁的老年Ph阴性ALL患者，治疗更具挑战性。使用高强度化疗时，长期OS通常不足20%，主要原因是该人群的细胞遗传和分子特征不良、诱导期死亡率高、缓解期死亡率高。因此，研究者尝试用低强度方案替代或大幅减少传统化疗药物的剂量。Inotuzumab在INOVATE三期研究中也被证实在复发或难治B细胞ALL中优于传统化疗（中位OS7.7个月

vs6.2个月）。基于此，inotuzumab被整合入多种低强度方案，用以取代毒性较高的化疗药物。其中，mini-hyper-CVD方案（低剂量分次环磷酰胺、长春新碱、地塞米松）不仅大幅降低了hyper-CVAD的用药剂量，还去除了多柔比星，并在后续序贯中加入inotuzumab及blinatumomab。该方案在80例老年患者（中位年龄68岁）中实现了99%的总体缓解率，5年总生存率为46%。AllianceA041703研究在老年新诊断B细胞ALL患者中采用inotuzumab+blinatumomab（配合最少化疗），总体缓解率为97%，1年无事件生存率和总生存率分别为75%和74%。其他类似方案的研究同样显示较历史数据更优的结局。T细胞ALL在T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）的各个亚型中，早期T前体型（ETP-ALL）被视为高危类型，其特征是复发率高，因此通常建议在首次完全缓解期行同种异体造血干细胞移植（HSCT）。总体而言，T-ALL的治疗改进较为困难，原因在于可用的靶向药物有限，治疗仍主要依赖改良化疗方案，包括高剂量阿糖胞苷、甲氨蝶呤、天冬酰胺酶和奈拉滨（nelarabine）等。近年来的临床前研究显示，BCL-2家族抑制剂（BH3模拟物）如venetoclax和navitoclax在T-ALL中具有潜在活性，这推动了它们在成人T-ALL中的开发。hyper-CVAD方案联合奈拉滨、天冬酰胺酶和venetoclax的治疗可实现5年总生存率64%。在老年患者中，venetoclax与低强度化疗联合使用，MRD阴性完全缓解率达到83%。CAR-T细胞治疗在T-ALL中也开始取得突破。最初，利用CAR-T细胞杀伤T系肿瘤细胞面临“同类相残”（fratricide）的问题，因为CAR-T细胞与目标T细胞共享表面抗原。然而，近期的工程技术创新已经克服了这一难题。以CD7为靶点的CAR-T细胞在复发或难治T-ALL中表现出极高的疗效，在一项研究中MRD阴性完全缓解率达96%，2年总生存率为63%。目前，多项评估CAR-T细胞在T-ALL中应用的临床研究正在进行中。特殊考虑BCR::ABL1样ALLBCR::ABL1样急性淋巴细胞白血病（ALL）是一种基因组异质性极高的亚型，临床和生物学特征与Ph阳性ALL相似，但缺乏BCR::ABL1融合基因。该类型在儿童ALL中占比约10–15%，在青少年和年轻成人中为20–30%，在老年人群中则约为10%。分子谱分析发现，该亚型常伴有ABL类融合、JAK-STAT通路基因异常或CRLF2高表达，这些改变为靶向治疗提供了依据。对于具有ABL类融合的BCR::ABL1样ALL患者，BCR::ABL1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在临床上显示出明显疗效。例如，在使用化疗联合TKI（如达沙替尼、铂纳替尼）的方案中，这些患者的完全缓解率和MRD阴性率显著提高。而对于JAK-STAT通路激活型的患者，JAK抑制剂在早期研究中展现了活性，但相关数据仍有限，尚需更多临床验证。中枢神经系统（CNS）预防ALL具有中枢神经系统浸润的高风险，因此CNS预防是治疗的重要组成部分。历史上，预防性颅脑放疗是标准措施之一，但长期随访表明，放疗可导致显著的神经认知损伤和继发性肿瘤风险。近年来，随着鞘内化疗（甲氨蝶呤、阿糖胞苷和糖皮质激素）的优化，以及全身高剂量甲氨蝶呤的广泛应用，绝大多数患者可在不使用预防性放疗的情况下将CNS复发率降至2%以下。对于高危患者（如T细胞ALL、白细胞计数极高、CNS初诊阳性或存在特定高危分子特征者），CNS预防依然需要强化处理，包括增加鞘内化疗频次、延长CNS靶向治疗周期以及在某些情况下仍考虑局部放疗。复发管理复发性ALL的预后普遍较差，尤其是在成人中，中位总生存期通常不足一年。治疗策略取决于复发时间、既往治疗反应、复发部位（骨髓、CNS或髓外）及患者整体状况。复发后的治疗目标通常是尽快实现MRD阴性完全缓解，从而为同种异体造血干细胞移植（HSCT）创造条件。免疫治疗在复发管理中占据核心地位。Blinatumomab在MRD阳性复发和血液学复发中均能显著提高缓解率并改善生存。Inotuzumabozogamicin在复发B细胞ALL中的完全缓解率超过80%，为更多患者提供了移植机会。对于CD19阳性复发患者，CAR-T细胞疗法可在多线治疗失败后仍实现高达80–90%的完全缓解率，其中多数可达到深度MRD阴性。对于T细胞ALL的复发，奈拉滨（nelarabine）是唯一获批的特异性药物，但单药疗效有限，完全缓解率不足40%。因此，临床上多采用奈拉滨联合化疗或其他新型药物（如venetoclax）以期提高疗效。未来，CART细胞和双特异性抗体可能为复发T细胞ALL提供新的治疗途径。微小残留病灶（MRD）的监测与处理在完全缓解期仍可检测到的MRD是成人与儿童ALL（无论Ph阳性或Ph阴性）的重要不良预后因素。一项荟萃分析显示，缓解期MRD不可检出的患者具有显著更好的结局：无事件生存与总生存的合并风险比为0.28；10年总生存为60%，而MRD持续阳性者为15%。因此，MRD应在关键时间点进行评估：诱导治疗结束达到完全缓解后、治疗进入第3–4个月时，以及其后每3–6个月一次。当前用于MRD检测的技术主要包括多参数流式细胞术（MFC）、RT-PCR以及新一代测序（NGS）。MFC在临床上易于获得，但灵敏度通常为10⁻⁴量级；RT-PCR在10⁻⁴至10⁻⁵量级，既可用于Ph阳性ALL中BCR::ABL1转录本的定量，也用于Ph阴性及T细胞ALL的MRD监测；NGS通过追踪白血病特异性的免疫球蛋白重链可变区或T细胞受体重排，灵敏度可达1×10⁻⁶，比常规MFC或PCR高出1–2个对数级。不同检测方法因技术路径与灵敏度差异，常出现结果不一致。以Ph阳性ALL为例，近期分析发现，约11%的患者虽在NGS层面MRD阴性，RT-PCR仍可检出BCR::ABL1转录本；然而在这些NGS阴性的患者中，无论RT-PCR是否检出BCR::ABL1，对预后并无影响，提示这类转录本并不代表真实的淋系MRD。基于此，持续低水平的RT-PCR阳性不应单独触发治疗升级（尤其是行同种异体移植），若可获得NGS结果，应以NGS-MRD作为决策依据。在方法学比较方面，若以NGS（1×10⁻⁶）对比传统MFC（10⁻⁴），在Ph阴性B细胞或T细胞ALL中，一部分MFC阴性的患者（约46%）在NGS下呈MRD阳性；而在完全缓解时达到NGS阴性的患者，其5年复发率为0%，5年总生存达90%。这提示高灵敏度检测既有助于识别可接受低强度治疗的低风险人群，也有助于早期识别需要强化（如CAR-T或同种异体移植）的高风险人群。需要指出的是，现代MFC的灵敏度已可提升至约2×10⁻⁶，因此仍需开展与高灵敏度MFC的前瞻性比较，以明确未来MRD监测的最佳技术路径。对于MRD阳性的B细胞ALL，blinatumomab在一个疗程后可使约78%的患者转为MRD阴性，并显著改善无复发生存与总生存。目前，blinatumomab已获批用于MRD≥0.1%的患者，并且在更低病载时亦具有效性；至于在获得MRD反应后是否需要以同种异体移植（相较于CAR-T）进行巩固，尚在研究之中。完成全部治疗后，建议由基层或全科医生进行规律随访（至少每年一次，必要时更频密），综合管理并发疾病，同时每年复查血常规与体检，以便尽早识别临床复发。若发生复发，症状常与初诊相似，如发热、乏力、易瘀青和反复感染。坚持MRD监测有助于在出现临床体征前即早期发现分子学复发，从而争取更及时的干预。挽救治疗传统的挽救性化疗（在第二次完全缓解期是否行同种异体造血干细胞移植〔HSCT〕皆包括在内）在成人ALL中的历史结局较差，完全缓解率通常为30–50%，5年总生存率低于10%；而在更晚线的挽救情境中，完全缓解率往往降至20%以下。因此，建议复发ALL患者尽可能进入临床研究，以获得仅能在研究中使用的新型疗法。儿科复发ALL是否进入临床研究，则需综合复发部位与时间、免疫表型、基因型以及既往治疗等因素判定。成人的化疗性挽救方案通常取决于前线治疗暴露与首次完全缓解持续时间。总体而言，hyper-CVAD、氟达拉滨+大剂量阿糖胞苷–柔红霉素（常称FLAG-IDA）以及甲氨蝶呤–天冬酰胺酶等方案，均可作为化疗骨架，再叠加其他药物。随着免疫治疗的加入（包括针对CD19与CD22的抗体以及CAR-T细胞），复发/难治B细胞ALL的疗效显著改善。在Ph阳性ALL中，铂纳替尼与blinatumomab联合强化化疗，随后行CAR-T或同种异体HSCT，并在移植后维持使用TKI，可获得较高的完全缓解率与生存率。一项关于在前线即接受铂纳替尼而后复发的22例患者的报告显示，90%的患者获得第二次完全缓解，28%进入同种异体HSCT，中位无复发生存14.7个月，中位总生存22.6个月。

对于复发或难治的T细胞ALL，若既往未用过奈拉滨（nelarabine），则以奈拉滨为基础的方案可有效；若检测到ABL类融合（以NUP214::ABL1、EML1::ABL1、ETV6::ABL1最为常见），可考虑使用BCR::ABL1TKI。blinatumomab

与inotuzumabozogamicin

的联合治疗Blinatumomab

与inotuzumabozogamicin

均已作为单药获批用于复发性

B

细胞

ALL，但相较于强化化疗组合，它们在随机研究中的总生存（OS）收益仅属温和：两种方式的中位

OS

皆为

7.7

个月，2–3

年时的

OS

不超过

25%。因此，在复发情境下，最佳结局往往来自将二者联合进入方案，而非单独使用其中之一。

在具体方案层面，将二者纳入

mini-hyper-CVD

的化疗骨架，110

例复发

B

细胞

ALL

患者的总体缓解率（ORR）达到

83%，3

年

OS

为

52%。一项需要重视但总体少见的不良反应是与

inotuzumab

相关的肝窦阻塞综合征（SOS）。药代与药效学研究显示，分次低剂量给药可在维持类似疗效的同时显著降低

SOS

风险，因而

mini-hyper-CVD

随后被修