抗肿瘤多肽药物治疗

抗肿瘤多肽药物治疗恶性肿瘤是一类严重威胁人类健康和生命的疾病，仅次于心血管疾病，每年死于癌症的患者约占总死亡人数的1/4，且中国占相当庞大的病例数。药物治疗是当今治疗肿瘤的主要手段之一，但目前的抗肿瘤药物不良反应较大。对此，寻找新型高效低毒的抗肿瘤药物一直是国内外医药研发的热点。随着免疫和分子生物学的发展，以及生物技术与多肽合成技术的成熟，人们发现多肽类药物不仅毒性低、活性高、易于吸收，还可以通过提高机体免疫功能抑制肿瘤的生长和转移，增强抗肿瘤作用，而且其广泛存在于动物、植物、微生物体内，因此，越来越多的多肽药物被开发并应用于临床。一、作用于机体免疫系统抑制肿瘤的发展抗原结合肽通过作用于机体的免疫系统发挥作用，激活体液免疫、细胞免疫，提高免疫细胞的活性和数量，激活自然杀伤细胞，从而增强自身抗肿瘤的能力。运用软件模拟人类白细胞抗原-DRBl的抗原结合肽，化学合成了肾母细胞瘤-1(Wilmstumorprotein-1，WT-1)多肽，可被Ⅱ型限制性T细胞识别，激活人类主要组织相容性复合体Ⅱ型限制性T细胞，杀伤白血病细胞，并可启动T细胞介导的淋巴细胞毒性效应，显示良好提高自身免疫、杀伤肿瘤细胞的能力。二、作为化疗药物的靶向剂降低化疗药物不良反应传统的抗肿瘤药物由于缺乏对癌细胞的选择性，往往在化疗同时产生不良反应。如果化疗药物能够聚积到肿瘤组织，其不良反应将大大降低。由于肿瘤血管及其周围组织与正常组织血管的异质性，肿瘤血管会表达一些特殊的标记物，如细胞黏连素、整合素等。针对这些标记物通过体内噬菌体展示技术筛选出的多肽RGD、多肽整合素等早已被证实有靶向于肿瘤血管的作用。三、直接杀伤肿瘤细胞多肽通过多种机制作用于肿瘤细胞：①激活细胞经典的凋亡途径；②接作用于肿瘤细胞膜,引起细胞膜电位的变化，增加其渗透性，诱导细胞死亡；③具有跨膜穿透序列，进入肿瘤细胞发挥其细胞毒性，杀伤肿瘤细胞。某些癌基因和抑癌基因表达异常引起细胞增殖与凋亡异常，导致肿瘤发生。诱导细胞凋亡是许多抗肿瘤药物机制之一。刘岭等[1]研究蜂毒素抑瘤作用的量效关系时，发现在高浓度时，蜂毒素多形成四聚体状态，比单体更有效地与细胞膜结合，形成离子通道，改变膜的通透性，造成细胞膜破裂，从而显示出显著的体外杀伤肿瘤作用。四、抑制肿瘤新生血管生成无论原发性肿瘤或继发性肿瘤在生长扩散的过程中都依赖血管生成，肿瘤生长超过l~2mm3时，就必须有新血管生成来提供足够的血液供应，新生血管的形成是一个非常复杂的生物学过程，与恶性肿瘤侵袭、转移及术后的复发密切相关。血管生成是肿瘤浸润生长和转移的必要条件，抑制肿瘤血管形成，切断其生长和转移的命脉，将成为治疗肿瘤的重要途径。新血管的生成是多种生长因子和细胞外基质共同参与的，如血管内皮生长因子、血管内皮生长因子受体、血小板衍化生长因子、纤维连接蛋白和整合素α5β1。血管生成的重要机制是：1)FN通过其特异的受体α5β1介导信号传导途径来调节内皮细胞生长、分化及迁移等功能；2)血管新生因子VEGF、PDGF的正常表达及它们与其受体的结合，防止新生血管的形成是为了减少肿瘤大小和转移。HM-3是由18个氨基酸组成的多肽，在体内和体外的药效学研究指出，其可以抑制血管内皮细胞的迁移和血管生成，体内抗肿瘤疗效明显。五、抗肿瘤的免疫调节作用细胞在癌变的过程中出现具有免疫原性的一些大分子物质，即肿瘤特异性抗原，由于这些抗原长期刺激机体免疫系统，从而出现免疫耐受，使肿瘤细胞逃脱了免疫监视。防御素是内源性防御肽，有助于调节机体的固有免疫和适应性免疫。人类防御素可以增强免疫系统对肿瘤抗原的识别，促进体内促炎性反应细胞因子的分泌和活化，引发机体的免疫应答，增强机体对肿瘤细胞的免疫监视作用。由于免疫系统知识的快速发展，目前用免疫途径消除肿瘤细胞成为抗肿瘤探索的主要途径。在研究人端粒酶反转录酶(humantelomerasereversetranscriptase，hTERT)的多重抗原肽在体内引发强烈的抗肿瘤免疫应答中发现，其是对癌症的新型免疫疗法。多重抗原肽在细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxieTlymphocyte，CTL)的表位hTERT和辅助性T细胞表位hTERT结合后，可以改善hTERT多重抗原肽的免疫原性，增强hTERT多重抗原肽的抗肿瘤免疫应答。六、抑制肿瘤的转移肿瘤转移一直是肿瘤治疗的障碍，是导致肿瘤患者死亡的主要原因，某些多肽可以通过抑制肿瘤细胞的转移来抑制肿瘤的发展。多肽TMTPl是一种新的抑制肿瘤转移的多肽，是利用细菌肽展示系统筛选的肿瘤归巢肽，是含5个氨基酸的多肽，直接命名为TMTPl。TMTP1多肽能够和多种转移癌细胞结合，包括前列腺癌、乳腺癌、肺癌和胃癌细胞。七、氧化与辐射损伤过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶是构成生物体内抗氧化酶，它们减少或防止活性氧的产生，使细胞分裂发生抑制，导致肿瘤生长的抑制。八、肿瘤疫苗最近几年在多肽疫苗领域的研究为抗肿瘤免疫提供了新的见解和策略，使肿瘤疫苗不仅在制备技术方面更成熟，而且在临床上也取得了成功。肿瘤发展的早期阶段或经过临床治疗肿瘤缩小后是肿瘤疫苗接种的最佳时期，接种后在肿瘤细胞周围产生一种炎症氛围，有激活的(CD4+、CD8+)T细胞、树突状细胞、共激活的自然杀伤细胞、自然杀伤T细胞等，通过各种机制(如肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体和穿孔素)诱导肿瘤死亡。肿瘤多肽疫苗的这这种免疫疗法是一种最理想的抗肿瘤治疗方法。多肽由于其分子量小，活性高，成为制备肿瘤疫苗的理想物质。抗肿瘤小分子多肽存在半衰期短、稳定性差、在体内易降解等特点，对天然肽进行改造，如增加D型氨基酸、修饰或研发成伪肽类药物，是未来肽类药物研究的一个方向。不同功能的多种抗肿瘤活性肽的联合应用也是今后研究热点。另外研究肽的输送方式以提高抗癌肽的利用