【《药物性肝损伤流行病学研究国内外文献综述》2400字】

药物性肝损伤流行病学研究国内外文献综述肝脏是最大的血液过滤和解毒的脏器，是人体进行代谢的重要的器官，肝脏内包含了多达10×10^9个免疫细胞，包括经典T细胞、库普弗细胞、自然杀伤细胞等，因此还是重要的免疫器官[28]。大多数药物需要在肝脏内进行代谢反应,进而被人体清除[29]，因此药物容易对肝脏产生损害。药物性肝损伤(Drud-inducedliverinjury，DILI)是暴露于任何人造或天然的化合物后发生的一系列反应。DILI在人群中的真实发生率很难明确，因为有许多患者未出现临床症状而没有就诊。据了解，全球上市的药物中有1100多种可以对肝脏产生不同程度的损害，大多数DILI事件被报道是由单类药物引起的。在我国进行的DILI流行病学调查报道，引起肝损伤的药物包括中草药及膳食补充剂（HerbalMedicineandDietarySupplements，HDS）、抗感染药物（包括抗结核药物）、抗肿瘤药物、非甾体抗炎药、中枢神经系统药物、心血管系统药物、激素类、某些生物制剂等。HDS和抗结核药物分别占第一位和第二位，冰岛的一项前瞻性研究显示HDS占导致肝损伤药物的16%，与我国类似[31]，在我国抗肿瘤药物占第3位[30]，具体见下图1-4。中医和HDS在世界范围内得到越来越多的应用，尤其是在我国。许多中国人相比西药更喜欢使用中药，因为他们错误地认为这些药物很少或没有副作用。有趣的是，数据显示，中药或HDS导致的DILI多发生在女性中，而抗结核药物导致的DILI更常出现在男性患者中[32]。我国关于DILI的研究比西方开展较晚，近些年来开始受到各方人群的重视。在2015年药物性肝病学组根据我国实际情况，并结合国内外相关研究，制定出第一版《DILI诊治指南》，并最终于2017年以英文出版。该指南提高了我国临床医师对DILI的认识，解答了诊疗过程中的一些疑问，为科研及临床工作提供专业性的参考。随着研究的进展，2019年中华医学会组织制定了《药物性肝损伤基层诊疗指南》以及《抗结核药物性肝损伤诊治指南》，进一步完善了我国关于药物性肝损伤的诊治方案。图1-4引起DILI的药物及构成比为了更好地对DILI进行研究，国内外创建了许多相关数据库。目前肝损伤的数据库包括LiverTox、LTKB、OpenTGGATEs、LTMap和Hepatox[33]。2012年，美国推出了LiverTox数据库，里面包括多项内容，医生可以在LiverTox可以对医生进行诊断药物性肝损伤及查找病因等提供帮助。虽然该数据库作用强大，受到人们的广泛关注，但是仍有改进的空间。2014年上海仁济医院推出我国第一个关于DILI的数据库，即HepaTox网站()，图1-5。普通大众及医务工作者可以在该网站进行查阅药物相关信息、最新的科研成果、项目的研究进展以及基本的药物性肝损伤相关知识等。研究人员依托“HepaTox”在2015年进行了关于DILI的大型回顾性临床研究，调查分析了我国人群DILI的流行情况，紧接着1年后开展了前瞻性临床研究。目前HepaTox中样本量是全球最多的。研究人员依托这个数据库，充分利用其样本数据，紧跟国家研究前沿，做出更多关于我国人群的药物性肝损伤的研究成果，这对促进我国对DILI的临床研究具有重要的作用。

图1-5我国药物性肝损伤专业网据估计，西方发达国家药物性肝损伤的发病率为1/105~20/105[34]。2013年Bjornsson等人在冰岛进行了一项基于人群的研究，在2010年至2011年之间发现了96例DILI病例，且粗略数据每10万居民中有19.1例（95％CI，1.54-23.3）[31]。另一项来自2002年法国的一项基于人群的研究，报告的年发病率为每10万居民有13.9例[35]。美国的一项调查显示每100,000名成年人中有2.7例发生DILI[36]。英国进行了一项病例对照研究，从1994年1月1日至1999年12月31日在数据库中登记的总共1636792人年龄在5-75岁的受试者得到了随访。结果发现每10万人年的总发病率为2.4（95％可信区间：2.0，2.8）[37]。我国在几年前进行了一项多中心大型回顾性研究，将2012年到2014年在308家医疗中心确诊为药物性肝损伤的病例共25927例纳入研究，结果显示13.00%的病例发生慢性DILI，只有1.08%的患者出现严重损害导致肝功能衰竭。估计一般情况下人群中DILI的年发病率为23.80/105，与西方国家相比明显较高[32]。我国报道的药物性肝损伤的发病率基本源于住院或门诊系统，可能有一定比例的轻度或中度肝损伤的DILI患者未被识别为DILI或被门诊治疗，因此，中国大陆的DILI实际发生率很可能高于我们目前估计的每100,000人口中的23.80。药物性肝损伤的临床症状及病理表现均不特异，缺乏相关专一的诊断指标，主要依靠排除法来进行确诊，因此给临床工作带来许多困难。目前关于药物性肝损伤的早期生物学标志的相关研究越来越多，其中用于诊断DILI的毒物基因组学方法引起了人们越来越多的兴趣。这些方法包括转录组学，代谢组学和蛋白质组学（分别测量循环信使RNA或miRNA，代谢物和细胞蛋白）的研究[38,39]。有些研究指出，毒理基因组学的变化先于血清氨基转移酶水平升高。因此，人们希望这些变化可以作为早期DILI的生物标志物[40]。药物最常出现的副作用之一为肝脏毒性，较轻者可无明显乏力、纳差等临床表现，仅仅表现为生化指标的异常，严重患者可出现肝衰竭，有时因治疗不及时而死亡[30]。近些年人们对DILI的认识不断加强，新的治疗药物不断研发，出现DILI的患者每年都在增加，已经成为一个受到国家广泛关注的重点医疗卫生问题。参考文献GiordanoSH.Breastcancerinmenreply[J].NEnglJMed,2018,379:1385-1386.BrayF,FerlayJ,SoerjomataramI,etal.Globalcancerstatistics2018:GLOBOCANestimatesofincidenceandmortalityworldwidefor36cancersin185countries[J].CACancerJClin,2018,68(6):394-424.TorreLA,BrayF,SiegelRL,etal.Globalcancerstatistics,2012[J].CACancerJClin,2015,65(2):87-108.WorldHealthOrganization.GlobalCancerObservatory(GCO):CancerToday[EB/OL].[2021-04-01].http://gco.iarc.fr/today/home.SiegelRL,MillerKD,FuchsHE,etal.Cancerstatistics,2021[J].CACancerJClin,2021,71(1):7-33.MoreyBN,GeeGC,EhrensteinOV,etal.HigherbreastcancerriskamongimmigrantasianamericanwomenthanamongUS-bornasianamericanwomen.[J].PrevChronicDis,2019,16(16):E20.左文述.女性乳腺癌危险因素的研究现状[J]．中华肿瘤防治杂志,2001，8(0z1):27-39．吉芃，邵志敏．中国乳腺癌临床流行病学特点[C]．中国临床肿瘤学会，2016．FeiXF,WuJP,KongZ,etal.Urban-ruraldisparityofbreastcancerandsocioeconomicriskfactorsinChina[J].PloSOne,2015,10(2).杜沛玲，方佳英，贾潇岳等．1994～2013年中国女性乳腺癌流行病学特征[J].汕头大学医学院学报，2016，29(2)：124-126．Wen,Si,Ying,etal.EpidemiologicalandClinicopathologicalTrendsofBreastCancerinChinesePatientsDuring1993to2013:ARetrospectiveStudy[J].Medicine,2015,94(26).林锦娜，刘强．2019年NCCN乳腺癌临床实践指南更新解读：乳腺癌局部治疗新进展[J]．临床外科杂志，2020，28(01):28-31．江泽飞，李健斌．乳腺癌诊疗指南和临床实践历程[J]．中华外科杂志，20