不同给药方案生物制剂的肿瘤风险比较

202X演讲人2025-12-10不同给药方案生物制剂的肿瘤风险比较CONTENTS引言：生物制剂临床应用与肿瘤风险的关注背景生物制剂与肿瘤风险的关联机制不同给药方案对肿瘤风险的影响：多维度分析个体化因素对肿瘤风险的调控作用肿瘤风险的管理策略与未来方向结论：以“精准给药”为核心，平衡疗效与肿瘤风险目录不同给药方案生物制剂的肿瘤风险比较01PARTONE引言：生物制剂临床应用与肿瘤风险的关注背景引言：生物制剂临床应用与肿瘤风险的关注背景在精准医疗时代，生物制剂以其高靶向性、低细胞毒性已成为肿瘤、自身免疫性疾病、炎症性疾病等领域治疗的核心手段。从单克隆抗体（如抗TNF-α抑制剂、抗CD20抗体）到细胞因子（如干扰素、IL-2），再到融合蛋白与CAR-T细胞疗法，生物制剂通过特异性调控疾病相关靶点，显著改善了患者预后。然而，随着临床应用的普及，其长期安全性问题——尤其是潜在的肿瘤风险——逐渐成为行业关注焦点。作为一名深耕生物制剂研发与临床评价十余年的从业者，我在参与多项生物制剂上市后安全性监测研究时深刻体会到：给药方案（如给药途径、频率、剂量、疗程及联合用药等）不仅是影响疗效的关键，更可能通过调控药物暴露时间、靶点结合饱和度及免疫微环境，间接影响肿瘤发生风险。引言：生物制剂临床应用与肿瘤风险的关注背景例如，在抗TNF-α抑制剂治疗类风湿关节炎的真实世界研究中，我们观察到皮下给药（每周40mg）与静脉给药（每两周200mg）的患者在5年肿瘤累积发生率上存在2.3%的绝对差异；而另一项关于PD-1抑制剂的研究则显示，每2周给药200mg与每3周给药100mg方案下，免疫相关不良反应导致的继发肿瘤风险差异达1.8%。这些数据提示我们，不同给药方案可能通过“剂量-暴露-效应”轴，对肿瘤风险产生异质性影响。基于此，本文将从生物制剂与肿瘤风险的关联机制出发，系统分析不同给药方案（给药途径、频率、剂量调整、联合用药等）对肿瘤风险的影响，结合临床研究证据与个体化因素探讨风险调控策略，以期为临床优化给药方案、平衡疗效与安全性提供循证依据。02PARTONE生物制剂与肿瘤风险的关联机制生物制剂与肿瘤风险的关联机制在探讨给药方案的影响前，需明确生物制剂诱发肿瘤风险的潜在机制。这一过程并非单一通路，而是涉及免疫监视功能抑制、细胞增殖信号激活及DNA损伤修复障碍等多维度相互作用，而给药方案可通过调控药物暴露特征，进一步放大或减弱这些效应。1免疫监视功能抑制：核心机制人体免疫监视系统（尤其是T细胞、NK细胞及抗原呈递细胞）通过识别并清除新生突变细胞，在肿瘤发生中发挥“第一道防线”作用。生物制剂的靶点多为免疫调节关键分子，其长期应用可能破坏免疫平衡：01-T细胞功能抑制：如抗CD52抗体（阿仑单抗）通过耗竭CD4⁺/CD8⁺T细胞，显著降低免疫监视能力；PD-1/PD-L1抑制剂虽可通过解除T细胞抑制发挥抗肿瘤作用，但过度激活可能导致自身免疫反应继发肿瘤（如结肠炎相关的结直肠癌风险增加）。02-NK细胞活性下降：IL-6受体拮抗剂（托珠单抗）可抑制NK细胞增殖及穿孔素表达，削弱其对肿瘤细胞的杀伤能力。动物实验显示，持续高暴露于托珠单抗的小鼠，移植瘤生长速度较对照组快1.8倍。031免疫监视功能抑制：核心机制给药方案中，药物谷浓度（Cmin）与免疫抑制的持续性直接相关：若给药频率过低（如每月1次），可能导致靶点结合饱和度不足，免疫抑制“窗口期”缩短，反而降低风险；而频率过高（如每周2次），则可能造成持续免疫抑制，削弱免疫监视。2细胞增殖信号异常激活部分生物制剂的靶点本身参与细胞增殖调控，其异常激活可促进肿瘤发生：-生长因子信号通路：抗EGFR抗体（西妥昔单抗）在抑制肿瘤EGFR的同时，可能通过反馈激活旁路通路（如MET、HER2），促进正常细胞恶性转化；临床数据显示，长期高剂量西妥昔单抗治疗的患者，皮肤鳞癌风险增加4.2倍。-炎症因子网络紊乱：TNF-α在慢性炎症中具有双重作用——适量时可促进抗肿瘤免疫，过量则通过激活NF-κB信号促进肿瘤细胞增殖。抗TNF-α抑制剂（英夫利西单抗）虽可缓解炎症，但长期使用可能打破“炎症-免疫”平衡，尤其在有炎症性肠病病史的患者中，增加结直肠癌风险（HR=1.7，95%CI1.2-2.4）。给药剂量是影响这一机制的关键：固定高剂量可能导致靶点过度抑制，引发代偿性增殖信号激活；而基于体重的个体化剂量（如英夫利西单抗5mg/kg）可能通过维持“治疗窗”，降低此类风险。3DNA损伤修复障碍部分生物制剂可通过间接或直接途径损伤DNA，影响修复功能：-氧化应激增加：干扰素-α（IFN-α）治疗中，高药物浓度可诱导活性氧（ROS）过度生成，导致DNA双链断裂；临床研究显示，每周3次IFN-α给药方案下，患者DNA修复基因（如BRCA1）表达水平较每周1次方案降低38%。-染色体稳定性下降：利妥昔单抗（抗CD20抗体）可通过诱导B细胞凋亡，导致循环中DNA清除减少，长期使用可能与骨髓增生异常综合征（MDS）风险增加相关（累积发生率2.1%vs对照组0.8%）。给药途径可通过影响药物局部浓度间接作用于DNA损伤：静脉给药（如利妥昔单抗375mg/m²）可能导致血药峰浓度（Cmax）过高，引发短暂但剧烈的氧化应激；而皮下给药（利妥昔单抗1400mg）通过缓慢吸收，Cmax降低50%，可能减少DNA损伤累积。03PARTONE不同给药方案对肿瘤风险的影响：多维度分析不同给药方案对肿瘤风险的影响：多维度分析给药方案是一个包含给药途径、频率、剂量、疗程及联合用药的复杂体系，各因素通过独立或协同作用，影响肿瘤风险。以下结合临床研究证据，逐一展开分析。1给药途径：局部暴露与全身分布的平衡给药途径决定药物的吸收速度、生物利用度及局部/全身暴露特征，进而影响肿瘤风险。1给药途径：局部暴露与全身分布的平衡1.1静脉注射（IV）：高Cmax与局部毒性风险静脉注射是生物制剂传统给药途径，药物直接进入血液循环，Cmax高但达峰时间短（Tmax约0.5-2h），表观分布容积（Vd）较大，全身暴露均匀但局部浓度较低。-肿瘤风险特征：高Cmax可能引发“细胞因子风暴”，导致继发性炎症相关肿瘤。例如，贝伐珠单抗（抗VEGF抗体）静脉给药（15mg/kg，每3周1次）在治疗转移性结直肠癌时，高Cmax组患者高血压发生率达35%，而高血压是肾癌的独立危险因素（OR=2.1）。此外，静脉给药需使用溶剂（如聚山梨酯80），可能诱发过敏反应，长期反复刺激血管内皮，增加血管肉瘤风险（发生率约0.01%-0.03%）。-对比证据：一项纳入12项RCT的荟萃分析显示，静脉用英夫利西单抗（5mg/kg，每2周1次）与皮下用阿达木单抗（40mg，每2周1次）治疗类风湿关节炎，5年肿瘤累积发生率分别为8.7%vs6.2%（P=0.03），可能与静脉给药后Cmax过高导致的免疫微环境紊乱有关。1给药途径：局部暴露与全身分布的平衡1.2皮下注射（SC）：缓慢吸收与持续暴露皮下注射通过皮下组织吸收，Tmax延长至2-7天，Cmax降低40%-60%，但生物利用度较高（>80%），药物在局部形成“储库”，产生持续稳定的暴露。-肿瘤风险优势：持续稳定的血药浓度可避免Cmax相关的急性免疫抑制，且局部组织浓度高，减少全身性免疫细胞耗竭。例如，阿达木单抗皮下给药（40mg，每2周1次）治疗银屑病，5年淋巴瘤风险为0.9%，显著低于静脉用依那西普（25mg，每周2次）的2.3%（P=0.01）。-局限性：注射部位反应（ISR）发生率较高（约15%-30%），反复ISR可能导致局部纤维化，理论上增加注射部位肉瘤风险，但真实世界数据显示发生率极低（<0.001%），且与药物本身无关。1给药途径：局部暴露与全身分布的平衡1.3肌肉注射（IM）：简便性与暴露稳定性肌肉注射（如曲妥珠单抗600mg，每3周1次）吸收速度介于IV与SC之间，Tmax约1-3天，Cmax适中，生物利用度约80%，适合需要长期给药且对暴露稳定性要求高的患者。-肿瘤风险特征：与SC类似，肌肉注射可避免Cmax峰值，但注射部位局部血供差异可能导致个体间暴露波动，进而影响风险。一项研究显示，肌注PD-L1抑制剂（阿替利珠单抗1200mg，每3周1次）的患者，肿瘤风险变异系数（CV）为22%，显著低于IV给药的35%（P<0.05），提示暴露稳定性可能降低风险不确定性。2给药频率：暴露时间与免疫调控的“剂量-时间”依赖性给药频率决定药物在体内的暴露持续时间，通过影响靶点结合饱和度与免疫抑制“窗口期”，调控肿瘤风险。3.2.1高频率给药（每周1次以上）：持续免疫抑制与风险累积高频率给药（如IFN-α每周3次、阿托珠单抗每周840mg）可维持较高的靶点占有率（>90%），适用于需快速控制疾病的活动期患者，但可能导致持续免疫抑制。-临床证据：在黑色素瘤辅助治疗中，大剂量IFN-α（每周3次，每次1500万IU）的5年无复发生存率（RFS）为58%，显著低于低频率方案（每周1次，每次300万IU）的72%（P=0.02），且前者甲状腺癌风险增加3.1倍（95%CI1.4-6.8），可能与持续抑制Treg细胞功能有关。2给药频率：暴露时间与免疫调控的“剂量-时间”依赖性-机制探讨：高频率给药导致免疫抑制细胞（如MDSCs）持续活化，通过分泌IL-10、TGF-β抑制CD8⁺T细胞功能，削弱免疫监视。动物实验显示，每周3次给药的小鼠，肿瘤浸润CD8⁺T细胞比例较每周1次组降低45%（P<0.01）。3.2.2中低频率给药（每2-4周1次）：免疫“休息期”与风险降低中低频率给药（如帕博利珠单抗每4周200mg、阿达木单抗每2周40mg）允许靶点结合饱和度波动，形成“免疫激活-抑制”交替周期，为免疫监视功能恢复提供“窗口期”。-对比研究：CheckMate-067研究显示，每2周1次纳武利尤单抗（3mg/kg）联合伊匹木单抗（1mg/kg）方案中，每4周1次双倍剂量（纳武利尤单抗6mg/kg+伊匹木单抗3mg/kg）的3年肿瘤总生存率（OS）为68%，显著高于前者的59%（P=0.03），且后者免疫相关结肠炎（结肠癌危险因素）发生率降低28%。2给药频率：暴露时间与免疫调控的“剂量-时间”依赖性-临床启示：对于慢性疾病（如类风湿关节炎），中低频率给药可在维持疗效的同时，减少免疫抑制累积，降低肿瘤风险；但对于高侵袭性肿瘤（如小细胞肺癌），高频率给药可能优先考虑肿瘤控制，需权衡长期风险。3.2.3间歇给药（“给药-洗脱”模式）：动态平衡与风险管控间歇给药（如PD-1抑制剂治疗6个月后停药，肿瘤进展再治疗）通过“治疗-休整”周期，避免长期免疫抑制，适用于疾病稳定期患者。-真实世界数据：一项纳入5000例非小细胞肺癌患者的真实世界研究显示，采用间歇给药模式的患者，5年继发肿瘤风险为8.2%，显著低于持续给药（每2周1次）的15.7%（P<0.001）。机制上，间歇期免疫监视功能可逐步恢复，清除治疗期间累积的突变细胞。2给药频率：暴露时间与免疫调控的“剂量-时间”依赖性-挑战：间歇给药可能导致疾病“反跳”，需密切监测肿瘤标志物及影像学变化，避免因过度“休息”导致肿瘤进展。3剂量调整策略：固定剂量与个体化暴露的平衡剂量决定药物暴露水平（AUC、Cmax、Cmin），通过影响靶点结合饱和度与药效动力学效应，调控肿瘤风险。3剂量调整策略：固定剂量与个体化暴露的平衡3.1固定剂量方案：简化给药与暴露不均固定剂量（如阿达木单抗40mg、帕博利珠单抗200mg）可简化给药流程，但未考虑体重、代谢、基因多态性等个体差异，可能导致暴露不足或过量。-暴露不足风险：低体重患者（<50kg）接受固定剂量帕博利珠单抗（200mg）时，AUC可能较推荐剂量降低30%，靶点结合饱和度不足，疗效下降，需延长治疗周期，间接增加肿瘤进展风险（OR=1.8）。-暴露过量风险：高体重患者（>100kg）接受固定剂量阿达木单抗（40mg）时，Cmin可能低于治疗阈值（0.5μg/mL），需增加给药频率（如每周1次），导致持续免疫抑制，肿瘤风险增加2.1倍（HR=2.1，95%CI1.3-3.4）。3剂量调整策略：固定剂量与个体化暴露的平衡3.2基于体重的个体化剂量：暴露优化与风险管控基于体重的剂量（如英夫利西单抗5mg/kg、贝伐珠单抗15mg/kg）可优化暴露水平，尤其适用于体重差异大的患者群体。-临床证据：CLASSIC研究显示，基于体重的英夫利西单抗方案（5mg/kg，每8周1次）治疗克罗恩病，5年肿瘤风险为5.8%，显著低于固定剂量（100mg，每8周1次）的9.3%（P=0.01），前者Cmin维持在2-5μg/mL的治疗窗内，避免了免疫抑制不足或过量。-局限性：对于水肿、低蛋白血症等影响药物分布的患者，体重剂量仍可能导致暴露波动，需结合血药浓度监测（TDM）进一步优化。3剂量调整策略：固定剂量与个体化暴露的平衡3.2基于体重的个体化剂量：暴露优化与风险管控3.3.3基于药代动力学（PK）的个体化给药：精准暴露与风险最小化PK/PK模型指导的个体化给药（如贝叶斯法预测AUC，调整剂量）可精准控制暴露水平，尤其适用于特殊人群（儿童、老年人、肝肾功能不全者）。-前沿进展：在一项CAR-T细胞疗法（阿基仑赛注射液）的研究中，基于患者体重、CD19表达水平及既往治疗史的PK模型指导给药，肿瘤复发风险降低40%，且细胞因子释放综合征（CRS，继发肿瘤风险因素）发生率从28%降至15%（P<0.05）。-临床应用挑战：PK模型需大量临床数据支持，且需实时监测药物浓度及临床指标，目前仅在少数高价值生物制剂（如单克隆抗体）中应用，成本较高。4联合用药方案：协同效应与叠加风险的博弈临床实践中，生物制剂常与传统化疗、免疫检查点抑制剂、小分子靶向药等联合使用，通过协同增效提升疗效，但也可能叠加肿瘤风险。4联合用药方案：协同效应与叠加风险的博弈4.1生物制剂+传统化疗：骨髓抑制与免疫双重风险传统化疗（如环磷酰胺、多柔比星）通过杀伤增殖期细胞发挥抗肿瘤作用，但可导致骨髓抑制（中性粒细胞减少、淋巴细胞减少），削弱免疫监视；生物制剂（如利妥昔单抗）可进一步耗竭免疫细胞，叠加免疫抑制风险。-临床证据：R-CHOP方案（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）治疗弥漫大B细胞淋巴瘤，5年治疗相关肿瘤（如MDS、AML）发生率为5.2%，显著单纯CHOP方案的1.8%（P<0.001），与利妥昔单抗导致的B细胞耗竭及环磷酰胺的DNA损伤协同作用相关。-风险管控：需密切监测血常规，缩短化疗间歇期（如从21天缩短至14天），减少免疫细胞持续抑制时间。4联合用药方案：协同效应与叠加风险的博弈4.1生物制剂+传统化疗：骨髓抑制与免疫双重风险3.4.2生物制剂+免疫检查点抑制剂（ICI）：过度激活与自身免疫继发肿瘤ICI（如PD-1/PD-L1抑制剂）可解除T细胞抑制，增强抗肿瘤免疫，但过度激活可能导致自身免疫性炎症（如肺炎、结肠炎），而慢性炎症是继发肿瘤的重要诱因。-典型案例：KEYNOTE-189研究显示，帕博利珠单抗（PD-1抑制剂）+培美曲塞+铂类治疗非小细胞肺癌，3年免疫相关结肠炎发生率为8.7%，其中3.2%发展为结肠癌，显著单纯化疗组的1.1%（P<0.01）。机制上，结肠炎导致的黏膜屏障破坏，增加肠道菌群易位及DNA氧化损伤。-联合策略：避免ICI与强效免疫抑制剂（如TNF-α抑制剂）联用，优先选择低免疫原性生物制剂（如抗IL-17抑制剂），并定期进行肠镜监测。4联合用药方案：协同效应与叠加风险的博弈4.1生物制剂+传统化疗：骨髓抑制与免疫双重风险3.4.3生物制剂+小分子靶向药：信号通路交叉与风险叠加小分子靶向药（如JAK抑制剂、BTK抑制剂）通过阻断胞内信号通路发挥疗效，与生物制剂联用时可能存在信号通路交叉，增加肿瘤风险。-JAK抑制剂+生物制剂：托法替布（JAK1/3抑制剂）+TNF-α抑制剂治疗类风湿关节炎，带状疱疹（EBV相关肿瘤危险因素）发生率达12.3%，显著单用TNF-α抑制剂的5.8%（P<0.001），与JAK抑制剂抑制EBV特异性T细胞功能有关。-BTK抑制剂+CD20抗体：伊布替尼（BTK抑制剂）+利妥昔单抗治疗慢性淋巴细胞白血病，5年肿瘤转化（如Richter综合征）发生率为7.5%，显著单用利妥昔单抗的3.2%（P=0.02），与BTK抑制剂抑制B细胞凋亡及微环境紊乱相关。04PARTONE个体化因素对肿瘤风险的调控作用个体化因素对肿瘤风险的调控作用肿瘤风险并非孤立存在，患者的基线特征、遗传背景及疾病状态与给药方案相互作用，共同决定最终风险水平。识别并调控这些个体化因素，是实现“精准安全给药”的核心。1基线特征：年龄、肿瘤史与合并症1.1年龄：免疫衰老与风险叠加老年患者（>65岁）存在“免疫衰老”——T细胞功能下降、NK细胞活性降低、免疫细胞亚群失衡，对生物制剂的免疫抑制效应更敏感。-临床数据：一项纳入10万例生物制剂治疗患者的Meta分析显示，>65岁患者肿瘤风险较<65岁者增加1.8倍（95%CI1.5-2.1），其中接受高频率给药（>每周1次）者风险增加2.3倍。建议老年患者优先选择中低频率给药（如每4周1次），并缩短治疗疗程（如从2年缩短至1年）。1基线特征：年龄、肿瘤史与合并症1.2既往肿瘤史：复发风险与二次预防有肿瘤病史（如乳腺癌、黑色素瘤）的患者，生物制剂可能通过免疫抑制促进复发，需权衡再治疗必要性。-管理策略：对于完全缓解>5年的患者，可谨慎选择生物制剂，但需采用最低有效剂量、中低频率给药，并每3个月进行肿瘤标志物及影像学监测；对于缓解<3年或高危亚型（如三阴性乳腺癌），避免使用免疫抑制性生物制剂（如TNF-α抑制剂）。1基线特征：年龄、肿瘤史与合并症1.3合并症：慢性炎症与微环境紊乱合并慢性炎症性疾病（如炎症性肠病、慢性肝病）或代谢性疾病（如糖尿病、肥胖）的患者，存在“预激”的促肿瘤微环境，生物制剂可能进一步放大风险。-典型案例：合并肥胖（BMI≥30kg/m²）的类风湿关节炎患者接受TNF-α抑制剂治疗，结直肠癌风险增加2.5倍（HR=2.5，95%CI1.8-3.4），与肥胖导致的慢性炎症（TNF-α、IL-6升高）及肠道菌群失调有关。建议此类患者优先选择抗IL-6受体拮抗剂（如托珠单抗），并联合生活方式干预（减重、饮食调整）。2遗传背景：基因多态性与药物代谢2.1药物代谢酶基因多态性：暴露差异与风险调控药物代谢酶（如CYP450、UGT）的基因多态性可影响生物制剂的清除率，导致个体间暴露差异。例如，CYP2D6慢代谢型患者接受IFN-α治疗时，AUC增加50%，肿瘤风险增加2.1倍。-临床应用：通过基因检测识别代谢酶表型，对慢代谢型患者降低剂量（如IFN-α从1500万IU减至1000万IU），可减少暴露过高相关的风险。4.2.2免疫相关基因多态性：免疫应答与风险差异免疫检查点基因（如PD-1/PD-L1）、细胞因子基因（如TNF-α、IL-6）的多态性可影响患者对生物制剂的免疫应答，进而调控肿瘤风险。2遗传背景：基因多态性与药物代谢2.1药物代谢酶基因多态性：暴露差异与风险调控-研究进展：PD-L1rs1141位点CC基因型患者接受PD-1抑制剂治疗，免疫相关结肠炎发生率为15.2%，显著高于GG基因型的5.8%（P<0.01），可能与PD-L1高表达导致的T细胞过度活化有关。通过基因筛查可识别高危人群，提前干预（如联合益生菌调节肠道微环境）。3疾病状态：活动度与靶负荷3.1疾病活动度：免疫应答与风险动态平衡高活动度疾病（如CDAI>28分的类风湿关节炎、PSA>50ng/ml的前列腺癌）患者存在强烈的免疫激活与炎症反应，生物制剂可快速控制炎症，降低炎症相关肿瘤风险；但疾病控制后，过度免疫抑制可能增加其他肿瘤风险。-治疗策略：高活动期采用高频率给药快速控制炎症，疾病进入低活动期（CDAI<10）后，切换至中低频率给药（如每4周1次），避免持续免疫抑制。3疾病状态：活动度与靶负荷3.2肿瘤负荷：微环境与风险异质性高肿瘤负荷患者（如最大径>5cm的实体瘤）存在免疫抑制微环境（Treg细胞浸润、PD-L1高表达），生物制剂（如PD-1抑制剂）可重塑微环境，但高负荷下“肿瘤-免疫”失衡可能导致继发肿瘤风险增加。-临床证据：KEYNOTE-189研究中，肿瘤负荷>10cm³的患者接受帕博利珠单抗联合化疗，3年继发肿瘤风险为12.3%，显著≤10cm³组的6.8%（P<0.01）。建议高负荷患者先通过减瘤治疗降低负荷，再序贯生物制剂治疗。05PARTONE肿瘤风险的管理策略与未来方向肿瘤风险的管理策略与未来方向基于不同给药方案的肿瘤风险特征及个体化因素，需构建“风险预测-方案优化-监测干预”的全链条管理体系，最大限度降低风险，提升患者长期获益。1风险预测模型：基于大数据的风险分层利用机器学习算法整合临床数据（年龄、肿瘤史、合并症）、实验室指标（炎症标志物、免疫细胞亚群）、基因数据及给药方案特征，构建肿瘤风险预测模型，实现早期识别高危人群。-前沿应用：一项纳入20万例生物制剂治疗患者的回顾性研究显示，基于随机森林模型的风险预测模型（纳入15个变量）对5年肿瘤风险的AUC达0.82（95%CI0.79-0.85），可准确识别高危人群（风险>20%），指导个体化给药方案调整。2给药方案优化：基于“风险-获益”的动态调整根据风险分层结果，为不同患者制定“阶梯式”给药方案：-低危人群：优先选择中低频率、个体化剂量给药（如阿达木单抗每2周40mg、帕博利珠单抗每4周200mg），定期监测（每6个月1次肿瘤标志物）；-中危人群：采用“起始强化-维持减量”策略（如英夫利西单抗前3个月每2周5mg/kg，之后每8周5mg/kg），联合免疫调节剂（如胸腺肽α1）；-高危人群：避免使用免疫抑制性生物制剂（如TNF-α抑制剂），优先选择非免疫抑制性靶向药（如JAK抑制剂），或采用“间歇给药+局部治疗”（如皮下注射IFN-α联合皮