离子通道概论及钙通道阻滞药

第21章离子通道概论及钙通道阻滞药离子通道药理学Patch-clamp技术新药开发Na+,Ca2+,K+,Cl-等电流分子生物学技术离子通道离子通道的结构与功能药物作用机制基因克隆及蛋白表达通道蛋白功能测定Patch-clamp(膜片钳)技术探头计算机模数转换膜片钳放大器单细胞离子通道的特性选择性：大小电荷2.门控性:电压配体静息态激活态失活态离子通道的三种状态三、离子通道的分类钠通道钙通道钾通道氯通道电压门控通道配体门控通道AChGABA（一）钠通道电压门控离子通道神经钠通道骨骼肌钠通道心肌钠通道（二）钙通道

电压门控钙通道：

L、T、N、P、Q、R2.受体调控性钙通道：配体-IP3、Ca2+

咖啡因等（三）钾通道

电压依赖性钾通道2.钙依赖性钾通道3.内向整流钾通道

（四）氯离子通道电压敏感性氯通道囊性纤维跨膜电导调节体GABA受体氯通道四、离子通道的生理功能兴奋性、不应性和传导性肌肉的收缩与舒张腺体分泌信号传导维持细胞形态和功能完整性第二节作用于离子通道的药物一、作用于钠通道的药物神经细胞（局部麻醉药和抗癫痫药）心肌细胞（抗心律失常药）二、作用于钾通道的药物1.钾通道阻滞药（1）抗心律失常药：延长心肌细胞动作电位时程，延长有效不应期。（2）降糖药-磺酰脲类∵∵∵∵GlucoseGlucoseG-6-PMetabolismSignalsATP/ADPKATPChannelK+++Ca2+Ca2+∵∵∵Secretorygranules-抑制ATP敏感钾通道，促进胰岛素分泌。GLUT-22.钾通道开放剂（1）ATP敏感钾通道开放剂-促进K+外流，细胞膜超极化，细胞内[Ca2+]↓-平滑肌舒张，降压，保护心肌-用于高血压、心绞痛和心肌梗死、心衰等治疗（米诺地尔、尼可地尔、二氮嗪等）M-R

AchK+---+++Ach敏感钾通道Ach与M受体结合-激活Ach敏感钾通道-K+外流-动作电位复极加快、细胞膜超极化-自律性下降。腺苷：作用于腺苷受体，激活Ach敏感钾通道。

（2）Ach敏感钾通道开放剂第三节钙通道阻滞药

（calciumchannelblockers）

钙拮抗药（calciumantagonists）是一类选择性阻滞钙通道，抑制细胞外Ca2+内流，降低细胞内Ca2+浓度的药物。细胞内[ca2+]:100nM细胞外[ca2+]:1mM细胞内Ca2+浓度的调节钙离子的生理意义1.神经细胞的兴奋性，使递质释放增多。2.

血管平滑肌收缩。3.

支气管，胃肠道及泌尿道，子宫平滑肌收缩。4.腺体分泌增加。5.心肌慢反应细胞自律性增高，心肌细胞收缩性增加。6.与细胞运动有关。多形核白细胞运动，释放溶酶体酶。7.使血小板凝集，血液凝固。1、受体调控性钙通道

（Receptoroperatedcalciumchannel，ROC）

2、电压依赖性钙通道

（Voltagedependentcalciumchannel，VDC）

根据电导值及动力学特性的不同又分为：L-、T-、N-、P-、Q-、R-等心脏主要为L-型钙通道的分类

钙通道阻滞药分类（1）选择性钙通道阻滞药：

Ⅰ类维拉帕米，

Ⅱ类硝苯地平，

Ⅲ类地尔硫卓。（2）非选择性钙通道阻滞药：

Ⅳ类氟桂利嗪类,

Ⅴ类普尼拉明类，

Ⅵ类其他。二、钙通道阻滞药的作用方式维拉帕米：在细胞膜内侧与开放状态L-型钙通道结合而阻滞钙通道。通道开放的次数越多，阻滞作用越强。具有频率依赖性或使用依赖性。硝苯地平：在细胞膜外侧阻滞L-型钙通道。抑制失活状态的通道，使用依赖性较弱。

钙通道阻滞剂结合部位

Nif

失活态（关）

去极化(复活)

(失活）

Ca2+激活态（开）Ver

静息态（关）维拉帕米主要作用于心肌钙通道硝苯地平主要作用于血管平滑肌钙通道MyofibrilPlasma

membraneTransversetubuleTerminalcisternaofSRTubulesofSRTriadTSR钙通道阻滞药不会明显影响骨骼肌收缩原因：骨骼肌收缩所需的钙离子主要来自于肌浆网的释放【药理作用与机制】(一)对心脏的作用1.负性肌力作用：Ca2+内流↓

“兴奋-收缩脱耦联”

心肌收缩力↓,血管扩张

耗氧量↓。扩血管→交感↑→收缩力↑抵消（硝苯地平）维拉帕米＞地尔硫卓＞硝苯地平2.负性频率和负性传导作用：

Ca2+内流↓

4相自发除极速率↓

窦房结自律↓

0相除极↓

房室结传导速度↓维拉帕米，地尔硫卓＞硝苯地平3.对缺血心肌的保护作用：阻止Ca2+内流，防止钙超载，保护线粒体功能，减少ATP消耗，抑制自由基产生和脂质过氧化，保护细胞膜。

4.逆转心室重构抑制促生长作用，防止或逆转左心室肥厚（二）对平滑肌的作用：1.松弛血管平滑肌：

特点：扩小Ａ＞Ｖ→外周阻力↓→后负荷↓;

对痉挛性收缩血管作用更强；对冠脉较敏感，脑血管亦敏感；硝苯地平＞维拉帕米＞地尔硫卓2.松弛其他平滑肌:

支气管、胃肠道、输尿管、子宫平滑肌。舒张血管平滑肌(1)扩张外周动脉：↓BP，硝苯地平

(2)扩张冠脉：↑冠脉流量和侧支循环，硝苯地平

(3)扩张脑血管：尼莫地平（Nimodipine）、氟桂利嗪(4)

扩张外周血管：治疗雷诺病等。(5)扩张肾小动脉：增加肾血流量，抑制肾小管对Na＋的再吸收—利尿，肾脏保护三种钙通道阻滞药心血管效应比较表0--5指作用强度由弱到强的程度(三)抗动脉粥样硬化作用

①↓钙超载所致动脉壁损伤；↓脂质过氧化，保护内皮细胞；

②↓平滑肌增殖和基质蛋白合成，↑血管壁顺应性

③硝苯地平使胞内cAMP↑→溶酶体酶和胆固醇水解活性↑→↑脂蛋白代谢→细胞内胆固醇↓(四)改善组织血流的作用1.↑红细胞的变形能力，↓血液粘滞度2.抑制血小板聚集

抑制血小板激活过程血小板Ca2+内流↓

↓血小板聚集与活性产物合成释放；促进膜磷脂合成，稳定血小板膜（五）对肾功能的影响

二氢吡啶类药物，在降低血压的同时，能明显增加高血压病人肾血流，对肾小球滤过率影响小。有排钠利尿作用。三、临床应用1.心绞痛对各型均有不同程度疗效。

①变异型:休息时发作,冠脉痉挛,硝苯地平最佳②稳定型:劳累时发作，血液供不应求。维拉帕米、地尔硫卓→↓频率、肌力→心率、收缩力↓→耗氧量↓,舒张血管→冠脉流量↑③不稳定型:较严重，昼夜发作，维拉帕米、地尔硫卓较好，硝苯地平（单用使心肌缺血↑）宜与β受体阻断剂合用．2.高血压

二氢吡啶类如硝苯地平扩张外周血管作用较强，控制严重高血压，肺循环阻力也下降。特别适合于并发心性哮喘的高血压危象患者。维拉帕米和地尔硫卓可用于轻度及中度高血压。高血压兼有冠心病的患者，硝苯地平为宜；伴有脑血管病的用尼莫地平；伴有快速型心律失常者选用维拉帕米最好。３.心律失常

维拉帕米、地尔硫卓对阵发性室上性心动过速及后除极、触发活动所致心律失常有良好作用。硝苯地平可致反射性心率↑，故不用。４.脑血管疾病

尼莫地平、氟桂嗪等显著舒张脑血管，↑脑血流量。可治疗短暂性脑缺血、脑栓塞及脑血管痉挛。５.其它外周血管痉挛性疾病、动脉粥样硬化、支气管哮喘、偏头痛等。【不良反应】

1.过度