【《乳腺癌的临床研究国内外文献综述》7000字】

乳腺癌的临床研究国内外文献综述乳腺癌流行病学近年来乳腺恶性肿瘤已成为全球大多数国家女性发病率第一的癌症，仅有少数国家的女性最常见的癌症是宫颈恶性肿瘤或肝癌。全球有104个国家乳腺癌占女性恶性肿瘤死因的第一位。乳腺癌绝大多数发生在女性，男性较罕见，只占1%左右[1]。研究显示，2000年至2018年全球女性乳腺癌的发病人数急剧上升，从105万上升至209万，但是死亡人数有所降低。2000年全世界各个国家的女性乳腺癌死亡人数为370000人，2012年增至约520000人，2018年减少至310000人，见图1-1[2,3]。GLOBOCAN2018年的调查研究报告指出全球共有209万女性诊断为乳腺恶性肿瘤，世标发病率为46.3/105；死亡人数约63万，世标死亡率为13.0/10万。其中我国女性乳腺癌发病率为36.1/10万，死亡率为8.8/10万[2]。图1-2显示出去年全球各类癌症的发生人数以及死亡人数比例，可见乳腺癌的发生率占所有癌症首位，死亡率占第5位，但这是不区分性别的。去年全球共新增226.14万乳腺癌确诊患者，有68.5万人因乳腺癌死亡。其中亚洲新发病例为102.62万，死亡人数为34.6万，而在2018年发病人数为91.1万，死亡人数为31万，均较之前增加，见图1-3。亚洲的乳腺癌发病及死亡人数均较其他洲高，并且发病率一直呈上升趋势[4]。图1-12000-2018年全球女性常见恶性肿瘤的发病率和死亡率构成比变化[2]

图1-22020年全球主要癌症的新发人数和死亡人数[4]图1-32020年各大洲乳腺癌的发病率及死亡率[4]由于地域、人种、经济发展情况的差异，不同的国家之间女性乳腺癌的发病率、死亡率及年龄分布等特点均有所不同。美国癌症协会在每年都会进行恶性肿瘤相关发病率及死亡率的分析及预估，甚至精确到具体人数。依据美国癌症协会的分析，2021年美国将新诊断1,898,160例癌症患者和608,570例癌症患者死亡，预计将发生28.16万女性乳腺癌新发病例，约发生死亡病例4.36万[5]，均较去年增加。20世纪开始，基本上每年癌症死亡率都在上升，但从1991之后的20余年，乳腺癌死亡率又逐年下降，近几年其下降速度开始变慢。不同种族女性的乳腺癌患病率和死亡率有明显的差别。美国癌症协会研究报告显示，女性患者中，白人出现乳腺恶性肿瘤的频率较黑人高，但是黑人的死亡率却比白人高[6]。虽然我国女性患乳腺癌的概率及出现死亡的概率与全球其他国家相比较低，但由于我国人口数量较多，患乳腺癌的总人数在全球居于首位[2,7]。与中国相比，虽然美国女性的乳腺癌发病率和死亡率均远高于中国，但近几年其死亡率略有降低，而中国的乳腺癌死亡率却有升高倾向。中国地大物博，有多种民族聚居，不同地方社会、经济、文化、环境、生活方式等方面均存在差异，因此不同地域乳腺癌的发病率和死亡率均有所差别。我国乳腺癌发病率在不同的经济水平地区、不同的地域、不同年龄之间均存在差异[8]。研究调查显示长时间在城市生活的女性发生乳腺癌的概率比在农村生活的女性高2.3倍，但是近年来城市女性患病人数增加速度较农村平稳[9]，这可能来源于就诊率的差异。发病率在地域上也有区别，东部最高，西部地区最低[10]。相对于经济更为发达的城市，在中国西部一些欠发达的城市和农村，女性乳腺癌的发病率相对较低，同样死亡率也低得多。数据调查发现，我国女性在45-55岁和70-74岁患乳腺癌的人数最高，呈明显的“双峰”现象[11]，平均发病年龄在45-55岁左右。而大多数西方国家女性乳腺癌的平均发病年龄较高，我国乳腺癌患者相比更加年轻化。月经、怀孕等生理情况均会影响乳腺癌的发病率。乳腺癌的高发病率和高死亡率对我国女性的身体健康和生活质量造成了很大影响，对社会经济及健康的压力也日益增加，已成为我国甚至全球重点关注的医疗健康卫生问题。乳腺癌的临床特征较早期的乳腺癌临床表现常不明显，可能只出现乳房隐痛或者钝痛的情况，易被患者忽视，有时患者也可自行触及到乳房肿块而就诊。随着疾病的进展，乳房可出现“酒窝征”、“橘皮样”表现、乳头变形及乳头溢液等，周围的淋巴结如腋窝淋巴结可肿大。晚期乳腺癌可转移至肺、骨、肝等器官，出现各脏器功能异常甚至衰竭的临床症状。乳腺癌根据不同的分类标准可分为许多不同的临床亚型，是一种异质性的疾病，其发病机制目前尚不清楚。根据生物学行为乳腺癌可分为浸润性非特殊乳腺癌（如浸润性导管癌、浸润性小叶癌等）、浸润性特殊癌（如乳头状癌、腺样囊性癌、粘液腺癌等）和非浸润性乳腺癌（如乳腺导管内原位癌、乳头湿疹样乳癌等）。浸润性非特殊癌是最常见的类型，一般细胞分化程度较低，预后较差，其预后除与受体状态有关，还与患者年龄、肿块体积、淋巴结转移状态有关。浸润性特殊癌一般情况下癌细胞分化程度比较高，因此预后较好。在所有行病理检查的乳腺癌患者中，浸润性导管癌最多见，其次是浸润性小叶癌。根据分子分型可将乳腺癌分为三种，第一种是激素受体阳性乳腺癌，其在所有病例中占60％-70％左右，包括包括雌激素受体（EstrogenReceptor，ER）阳性和（或）孕激素受体（ProgesteroneReceptor，PR）阳性。该种类型发展较为缓慢，主要治疗方法有手术联合化疗及内分泌治疗，效果较好。第二种为人表皮生长因子受体(HumanEpidermalgrowthFactorReceptor-2，HER-2)阳性乳腺癌，在浸润性导管癌的患者中有15％～20％表现为HER-2阳性。该受体阳性可加速肿瘤细胞的生长和肿块的增大，预示着患者病情更易恶化，生存时间大大缩短，预后不佳。第三种为上述受体均不高表达的三阴性乳腺癌，占比最少，约为15％，与其他类型的乳腺癌相比，较易复发，死亡快，治疗较为棘手，预后差。乳腺癌的治疗2006年，《NCCN乳腺癌临床指南》被引进我国，即美国综合癌症网发布的指南。由于人种、地域等的区别，我国和西方国家的乳腺癌患者在病理及分子分型、发病年龄等方面不尽相同，但是NCCN指南每年都在不断更新，去除不合理的建议，加入最新的临床研究成果，对我国乳腺癌的诊治有着重要的指导意义，是重要参考指南之一[12]。在2016年，我国乳腺癌专家委员成立后结合中国乳腺癌的临床特点及临床实践中遇到的药物的价格、医疗保险等国情，众多专家共同努力，出版了我国第一版《乳腺癌诊疗指南》，随后每年都进行更新[13]。经过多次的修改，中国乳腺癌相关诊疗措施逐渐变得更加系统化、规范化，造福广大患者群体。近年来，在研究人员的不懈努力下，乳腺恶性肿瘤的诊疗程度不断提高，患者总生存期（Overallsurvival，OS）较前明显增加[14]。治疗乳腺癌的方法有很多，可以根据患者的身体耐受状况、组织病理及基因等检查结果以及经济状况等选用局部治疗和（或）全身治疗。这些方法包括全身药物治疗、手术切除、以及局部放射治疗，其中药物种类有化疗药物、内分泌治疗药物及近几年逐渐被认可的靶向药物等。科学技术的发展，使得更多新型的靶向药物不断被研究出来，临床应用靶向药物也越来越多，更多的肿瘤患者能够获益。1）手术治疗乳腺癌首选的治疗方案无论是过去还是现在都是行外科手术治疗，对于早期乳腺癌来说更是如此。乳腺癌的手术切除模式历经多次改革。19世纪90年代Halsted提出了一种治疗乳腺癌的手术方案，即乳腺癌根治术，该方法在很长时间内都是治疗乳腺恶性肿瘤的标准手术操作方法。随后在20世纪40年代末，Patey教授报道了将胸大肌保留而将胸小肌进行切除的手术方式。20世纪60年代，Auchincloss教授讲述了一种新的手术方法，他认为切除范围不包括胸大肌和胸小肌。以上报道的两种方法统称为乳腺癌改良根治术。经过临床多次实践，人们意识到手术范围扩大并不能改善术后患者的生存率，因此至20世纪70年代，大多数国家的外科医生认为改良根治术根据优势，乳腺癌根治术被人们摒弃，成为过去式。从一开始的根治术到后面被人们广泛认可的改良根治术，外科手术医生以及保留乳房的乳腺癌切除术，肿瘤科医生越来越注重患者手术后的生活品质。不仅是生存质量，患者对外形的重建也愈加关注，因此乳腺肿瘤整形手术也愈发受到人们推崇，我国近年来逐渐有更多患者选择乳房重建术。2）化疗1949年前这对乳腺癌的治疗只能进行手术切除病灶，直到美国的BernardFisher提出了新的治疗乳腺癌的及管理患者的模式。1958年，美国启动了世界上第一个乳腺癌化疗药物——烷化剂的研究。之后历经多次的研究，乳腺癌的诊治指南不断更新，已经总结出规范的诊疗方案，化学药物治疗现已成为必不可少的乳腺癌治疗手段，是除手术外治疗肿瘤最常用的方法。化疗对乳腺恶性肿瘤这种实体瘤效果显著，因此其在乳腺癌整体治疗周期中是必不可少的。对于晚期患者，可以先采用新辅助化疗。术前化疗能够减轻瘤负荷，让手术更易进行，还可以发现哪种药物效果更好，为后续的治疗提供参考。临床上一般根据疾病分期和分子分型选择不同的治疗方法。还可根据患者的具体情况将多种不同的治疗方式结合起来，如化疗联合靶向或内分泌等药物治疗、化疗同时或化疗后放疗等，使患者最大程度的获益。乳腺癌的化疗方案组合历经了许多探索从不同化疗药与单药化疗药（氮芥）到单药化疗与多种化疗药组合，药物组合方案历经了三代不同种类型的多种化疗药物组合：1.第一代为烷化剂组合，有美国流行的PF方案（烷化剂和5-氟尿嘧啶）和欧洲流行的CMF方案（C为环磷酰胺，M为甲氨蝶呤，F为氟尿嘧啶）。1980年科学家发现卡铂对于三阴性乳腺癌有效果。2.第二代为蒽环类药物组合，1984年国外启动了一项研究来比较AC化疗方案（A为阿霉素类药物）和CMF方案的效果，经过多年观察发现4个疗程的AC方案和6个疗程的CMF方案疗效及副作用差别不大，但AC方案更方便，节约更多医疗资源。3.第三代为紫杉醇类药物组合，现临床应用最为广泛。目前指南推荐的联合化疗方案有：1.以蒽环类药物为主，如AC方案；2.紫杉醇类和蒽环类药物同时使用，如T（P）C方案；3.蒽环类序贯紫杉类药物，如AC-T（P）；4.蒽环类药物不包括在内的治疗方案，如多西紫杉醇+环磷酰胺，对于有可能复发及对蒽环类药物反应较大的患者，该方案可以优选选用。对于ER和（或）PR阳性的病人来说，除手术及化疗外，还可以口服内分泌药物，能够有效减少肿瘤再次发生或者远处器官转移的概率，使患者的总生存时间显著增加。对于HER-2阳性的患者，可以应用针对该抗体的药物即曲妥珠单抗。可以在化疗期间就开始应用，或者在化疗结束后再使用[15]。相较于淋巴瘤、皮肤癌等对免疫药物反应较好的肿瘤来说，乳腺恶性肿瘤的免疫治疗的治疗效果不佳。多项关于免疫治疗药物的临床试验未能得到人们需要的结果，更多相关药物的研发以及临床试验在不断进行中，希望在未来能够研发出治疗乳腺癌效果更好的药物，减轻患者的病痛[14]。化疗药物不仅对恶性细胞造成损伤，也会无差别攻击我们人体正常工作的细胞，引起各种毒副作用，这是化疗药物不良反应产生的基础。肝脏损伤是其中最常见的早期毒性不良反应之一[16]。随着各种研究技术的迅速发展，新型抗癌药物层见叠出，同时各种联合药物方案也在不断更新，化疗药物性肝损害也受到人们的广泛关注。而且由于新的抗癌药物不断出现，患者的存活时间不断增加，使得发生肝脏损伤的概率也在不断上升。这不仅影响化疗的进程，导致治疗时间延长，甚至影响患者的生存率。药物性肝损伤已成为影响化疗的重要原因。3）放疗放疗是局部治疗的方法之一，是乳腺癌的治疗中非常重要的一部分。临床上有许多种放疗方式，常见的有对乳腺癌行根治术后进行补充放疗，行保乳术后需进行放疗以及术后的放化疗等。自1970s以来，保乳术后会对患者常规进行局部放射治疗。近些年来人们对于放疗的认识逐渐加强，因此越来越多的肿瘤患者能够接受放疗，放疗治疗效果也得到大多数人的认可。临床研究证实行保留乳房手术后的这类患者在常规进行放疗后能够明显降低局部的复发率，延长患者的存活时间，这对肿瘤患者来说获益良多，同时也使得更多患者选择放疗。此外，当肿瘤转移至肝脏、胸壁、骨和脑等部位时，放疗同样适用[8,17]。4）内分泌治疗激素对乳腺癌的发生发展影响较大，部分患者出现ER+和（或）PR+，对于她们可以进行内分泌治疗。1973年，内分泌药物出现以后，ER及PR阳性的患者肿瘤再次发生的概率显著降低，预后明显改善。关于内分泌治疗，最开始为手术切除卵巢的治疗方式，但是目前基本都应用药物进行治疗。可供选择的内分泌药物的类型繁多，根据其药理机制可以分为他莫昔芬等雌激素受体调节剂，依西美坦等芳香化酶抑制剂（AromataseInhibitor，AI），甲羟孕酮等孕激素类药物，戈舍瑞林等促黄体生成素释放激素类似物。其中最常用的是ER调节剂及AI，戈舍瑞林等药物也占据了重要地位。内分泌治疗药物能够很快起效，且价格较低，大多数患者都能够负担得起。但是，随着内分泌治疗的普及，一些易被人们忽视的不良反应逐渐暴露出来，主要发生在消化道、子宫内膜、骨组织代谢以及肝肾功能等多种方面。研究显示服用他莫昔芬的患者可以造成子宫内膜增厚，在肝脏损伤方面以脂肪性肝病为主要表现，且随着发病年龄的增长，脂肪肝发病率也随之增加[18]。脂肪肝是内分泌治疗药物引起的最常见的肝脏疾病。5）靶向治疗近些年来分子生物学相关领域在飞速发展，靶向药物治疗受到越来越多的人们的推崇。靶向药物由于特异性高，可以精准作用于肿瘤细胞，对正常的人体组织产生的影响较小，因此产生的副作用相对较低[19]。常见的靶向药物有以针对HER2为靶点的药物和针对血管内皮生长因子的药物。以HER-2为作用靶点的药物有两大种，包括抗体类大分子药物和小分子药物。我们较常用的曲妥珠单抗是大分子药物，小分子药物称为酪氨酸激酶抑制剂（TKI），常见药物有拉帕替尼等。以血管内皮生长因子为靶点的药物有贝伐单抗、索拉菲尼等。靶向药物由于其高特异性被大多数人们认为毒性相较化疗药物低，但是靶向药物可能出现错误阻断情况，对正常的信号通路造成破坏，还可能出现脱靶效应，这些因素使一些患者可能发生不能耐受的情况，最终对患者的治疗造成影响。随着人们对分子靶向药物研究的深入以及相关药物的大量使用，药物存在的不良反应也日益凸显。这些不良反应常见有心脏毒性、皮损、呕吐、腹泻、口腔炎症、血小板降低、贫血、神经毒性、高血糖、肝脏毒性、输液反应等，涉及多个系统[20]。对于肝脏毒性以TKI如拉帕替尼治疗患者多发，其可引起血清谷丙转氨酶（Alanineaminotransferase，ALT）和谷草转氨酶（Aspartateaminotransferase，AST）超过正常范围，联合卡培他滨时也可出现总胆红素（Totalbilirubin，TBiL）的升高[21]。Blackwell等人发现，TKI联合化疗药物相对于单独使用TKI出现DILI的概率较高[22]。心功能异常和输液反应是曲妥珠单抗最常见的副作用，但它的肝脏毒性罕见。但也有多个关于曲妥珠单抗致肝损伤的报道[23-25]，发现曲妥珠单抗治疗早期即可出现DILI，以3~4级肝损伤为主，程度较重，肝功能异常持续时间较长，不易恢复到正常水平。药物剂量越多，肝脏毒性可能越大。虽然从很早就出现了手术治疗乳腺癌的方法，且其治疗方式经多多位专家的改良，挽救了大量患者的生命。但近几年的发展却停滞不前，治疗效果没有明显改善。反观药物治疗发展迅猛，成为人们关注的重点。近些年来由于人们对疾病的认识和重视程度增加，以及对于乳腺癌的诊断技术的发展和术后辅助治疗方案的完善，乳腺恶性肿瘤的5年生存率明显提高。各种药物治疗效果已经毋庸置疑，但是其导致的肝毒性等副作用也逐渐被更多人熟知，这不仅影响化疗进程，导致治疗时间延长，甚至可能导致肿瘤的原位复发甚至远处转移，缩短患者的生存时间［26］。因此我们在应用的过程中应关注其毒性作用，及时进行预防，避免产生更大危害，影响肿瘤患者的生存率。但是目前仍缺乏相关临床证据来证实预防保肝可以降低乳腺癌患者化疗性药物性肝损伤的发生率。当肝脏损伤发生时，应及时停用化疗药物［27］。预防性应用保肝药物对目前肿瘤药物性肝损伤的防治还有诸多问题亟待研究。参考文献GiordanoSH.Breastcancerinmenreply[J].NEnglJMed,2018,379:1385-1386.BrayF,FerlayJ,SoerjomataramI,etal.Globalcancerstatistics2018:GLOBOCANestimatesofincidenceandmortalityworldwidefor36cancersin185countries[J].CACancerJClin,2018,68(6):394-424.TorreLA,BrayF,SiegelRL,etal.Globalcancerstatistics,2012[J].CACancerJClin,2015,65(2):87-108.WorldHealthOrganization.GlobalCancerObservatory(GCO):CancerToday[EB/OL].[2021-04-01].http://gco.iarc.fr/today/home.SiegelRL,MillerKD,FuchsHE,etal.Cancerstatistics,2021[J].CACancerJClin,2021,71(1):7-33.MoreyBN,GeeGC,EhrensteinOV,etal.HigherbreastcancerriskamongimmigrantasianamericanwomenthanamongUS-bornasianamericanwomen.[J].PrevChronicDis,2019,16(16):E20.左文述.女性乳腺癌危险因素的研究现状[J]．中华肿瘤防治杂志,2001，8(0z1):27-39．吉芃，邵志敏．中国乳腺癌临床流行病学特点[C]．中国临床肿瘤学会，2016．FeiXF,WuJP,KongZ,etal.Urban-ruraldisparityofbreastcancerandsocioeconomicriskfactorsinChina[J].PloSOne,2015,10(2).杜沛玲，方佳英，贾潇岳等．1994～2013年中国女性乳腺癌流行病学特征[J].汕头大学医学院学报，2016，29(2)：124-126．Wen,Si,Ying,etal.EpidemiologicalandClinicopathologicalTrendsofBreastCancerinChinesePatientsDuring1993to2013:ARetrospectiveStudy[J].Medicine,2015,94(26).林锦娜，刘强．2019年NCCN乳腺癌临床实践指南更新解读：乳腺癌局部治疗新进展[J]．临床外科杂志，2020，28(01):28-31．江泽飞，李健斌．乳腺癌诊疗指南和临床实践历程[J]．中华外科杂志，2020(02)：85-90．黎立喜,翟婧彤,马飞．2019年乳腺癌治疗新进展[J]．肿瘤综合治疗电子杂志，2020(1):63-69．中国抗癌协会乳腺癌专业委员会．中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2019年版)[J]．中国癌症杂志，2019，238(08):56-127．曾乌查，林学德，张志锋等．双环醇片防治肿瘤化疗药物性肝损害的研究[J]．中国当代医药，2011，18(017)：5-6．张玉超，李化忠，申虎等.乳腺癌放射治疗的研究进展[J]．中外健康文摘，2011，08(026)：87-88．谢迪迪，姜大庆