免疫检查点新靶点：联合治疗策略

免疫检查点新靶点：联合治疗策略演讲人2025-12-11

CONTENTS免疫检查点新靶点：联合治疗策略免疫检查点新靶点的发现：从“已知”到“未知”的探索联合治疗策略的设计：机制协同与临床转化的平衡典型案例：新辅助治疗中的“序贯联合”临床转化中的挑战：从“实验室到病床”的距离目录01ONE免疫检查点新靶点：联合治疗策略

免疫检查点新靶点：联合治疗策略作为肿瘤免疫治疗领域的研究者，我始终认为，免疫检查点抑制剂（ImmuneCheckpointInhibitors,ICIs）的问世是肿瘤治疗的革命性突破。从CTLA-4到PD-1/PD-L1，再到如今层出不穷的新靶点，每一次靶点的发现都像是在与肿瘤免疫逃逸的“军备竞赛”中夺回一城。然而，临床实践反复证明，单一靶点抑制的响应率始终难以突破瓶颈——仅约20%-30%的患者能从现有ICI治疗中获益，而耐药、免疫相关不良事件（irAEs）等问题仍悬而未决。这一困境促使我们将目光转向“联合治疗策略”：通过靶向多个免疫检查点，或与其他治疗手段协同作用，打破肿瘤免疫抑制网络的重重壁垒。本文将结合最新研究进展与临床实践，系统阐述免疫检查点新靶点的发现机制、联合治疗的设计逻辑、临床转化挑战及未来方向。02ONE免疫检查点新靶点的发现：从“已知”到“未知”的探索

免疫检查点新靶点的发现：从“已知”到“未知”的探索免疫检查点的本质是免疫系统中调控T细胞活化与抑制的“分子开关”，其异常表达是肿瘤逃避免疫监视的核心机制之一。现有ICI的成功验证了这一通路的重要性，但肿瘤微环境（TME）的复杂性远超单一靶点的调控范围。因此，寻找具有独特生物学功能的新靶点，成为突破ICI疗效瓶颈的关键。

1新靶点的发现逻辑：从“免疫耗竭”到“异质性调控”传统免疫检查点（如PD-1）主要作用于T细胞受体（TCR）信号通路的下游，而新靶点的发现则更多聚焦于“免疫耗竭”（Tcellexhaustion）的调控网络。例如，LAG-3（淋巴细胞激活基因-3）和TIM-3（T细胞免疫球蛋白黏蛋白-3）与PD-1同属免疫球蛋白超家族（IgSF），且在耗竭T细胞（T_ex）中共表达，但它们通过distinct机制调控T细胞功能：LAG-3与MHCII类分子结合后，抑制T细胞增殖和细胞因子分泌；TIM-3则识别磷脂酰丝氨酸（PS）和galectin-9，诱导T细胞凋亡。这种“互补性抑制机制”提示，联合靶向PD-1与LAG-3/TIM-3可能产生协同效应。

1新靶点的发现逻辑：从“免疫耗竭”到“异质性调控”此外，肿瘤微环境中的异质性也催生了“非T细胞靶点”的发现。例如，VISTA（V-domainIgsuppressorofTcellactivation）主要表达于髓系细胞（如巨噬细胞、树突状细胞），通过抑制抗原呈递细胞（APC）的活化，间接抑制T细胞功能；而B7-H3（CD276）则在肿瘤细胞和基质细胞中高表达，通过结合未知受体促进肿瘤血管生成和转移。这些靶点的发现，将免疫治疗的调控范围从“T细胞为中心”扩展至“整个免疫微环境”。

2代表性新靶点及其生物学特性目前，进入临床前或早期临床研究的免疫检查点新靶点超过20个，以下按作用机制与表达模式分类阐述：

2代表性新靶点及其生物学特性2.1T细胞表面共抑制分子：耗竭T细胞的“双重刹车”-LAG-3：作为PD-1的“功能搭档”，LAG-3在黑色素瘤、肺癌等实体瘤的T_ex中高表达。临床前研究显示，LAG-3敲除可增强T细胞抗肿瘤活性，且与PD-1缺失不重叠。2021年，FDA批准的relatlimab（抗LAG-3抗体）联合nivolumab（抗PD-1抗体）用于治疗黑色素瘤，成为首个获批的“双免疫检查点抑制剂”，其III期RELATIVITY-047试验显示，中位无进展生存期（PFS）达10.1个月，显著优于nivolumab单药的4.6个月。-TIM-3：TIM-3不仅表达于T细胞，还存在于NK细胞、巨噬细胞等，通过识别PS（肿瘤细胞凋亡时暴露的“eat-me”信号）抑制免疫细胞功能。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，TIM-3与PD-1共表达的患者预后更差。临床前研究中，抗TIM-3抗体（如cobolimab）联合PD-1抑制剂可逆转T细胞耗竭，目前III期临床试验（如INSIGHT-2）正在评估其在NSCLC中的疗效。

2代表性新靶点及其生物学特性2.1T细胞表面共抑制分子：耗竭T细胞的“双重刹车”-TIGIT：T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域（TIGIT）是CD28家族的共抑制分子，通过与CD155（PVR）结合，竞争性抑制CD226（激活型受体）的信号传导。TIGIT在肿瘤浸润T细胞和NK细胞中高表达，尤其在PD-L1阴性患者中具有潜在价值。虽然III期SKYSCRAPER-01试验（TIGIT+PD-1vs化疗在NSCLC中）未达主要终点，但亚组分析显示，在PD-L1≥50%患者中联合治疗显示出PFS获益，提示其可能适用于特定人群。

2代表性新靶点及其生物学特性2.2髓系细胞相关靶点：重塑免疫微环境的“指挥官”-VISTA：作为“免疫检查点的暗物质”，VISTA主要在髓系来源抑制细胞（MDSCs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中表达，通过抑制IL-2等细胞因子分泌，抑制T细胞活化。在前列腺癌中，VISTA高表达与免疫抑制微环境相关。临床前研究显示，抗VISTA抗体（如JNJ-64407564）可增强CD8+T细胞浸润，目前I期试验正在探索其联合PD-1抑制剂的疗效。-CD47：作为“别吃我”信号的代表，CD47与SIRPα结合后，抑制巨噬细胞的吞噬作用。CD47在多种肿瘤中高表达，且与PD-L1表达无相关性。临床前研究中，抗CD47抗体（如magrolimab）联合PD-1抑制剂可同时阻断“别吃我”和“别激活我”信号，增强抗肿瘤免疫。I期试验显示，该联合方案在MDS和AML中疗效显著，但在实体瘤中因贫血等irAEs需优化剂量。

2代表性新靶点及其生物学特性2.3B家族共刺激/共抑制分子：免疫调控的“双刃剑”-B7-H3（CD276）：作为B7家族成员，B7-H3在肺癌、乳腺癌等多种肿瘤中高表达，但其受体尚未明确。研究表明，B7-H3可通过促进Tregs分化、抑制NK细胞功能参与免疫逃逸。临床前研究中，抗B7-H3抗体（如enoblituzumab）联合PD-1抑制剂可增强抗肿瘤活性，I期试验在头颈鳞癌中显示出初步疗效。-B7-H4（VSIR）：B7-H4主要表达于肿瘤细胞和TAMs，通过抑制T细胞增殖和细胞因子分泌促进免疫逃逸。在卵巢癌中，B7-H4高表达与不良预后相关。临床前研究显示，抗B7-H4抗体（如3D-228）可联合化疗增强抗肿瘤免疫，目前I期试验正在进行中。03ONE联合治疗策略的设计：机制协同与临床转化的平衡

联合治疗策略的设计：机制协同与临床转化的平衡新靶点的发现为联合治疗提供了丰富的“工具箱”，但如何实现“1+1>2”的协同效应，同时避免毒性叠加，是联合策略设计的核心挑战。联合治疗的逻辑需基于对肿瘤免疫逃逸网络的深度解析：通过“多靶点阻断”打破抑制信号、“时空序贯”优化治疗窗口、“跨通路协同”激活全身免疫。

1免疫检查点之间的联合：“协同抑制”的破解之道免疫检查点并非独立发挥作用，而是形成复杂的调控网络。例如，PD-1和LAG-3可通过不同机制抑制T细胞：PD-1抑制TCR信号下游的ZAP-70和PKCθ活化，而LAG-3则抑制mTOR信号通路，阻断糖代谢重编程——这是T细胞功能维持的关键。因此，联合阻断PD-1和LAG-3可同时恢复T细胞的“信号传导”和“代谢功能”，产生协同效应。典型案例：relatlimab+nivolumab在黑色素瘤中，约40%的TILs（肿瘤浸润淋巴细胞）同时表达PD-1和LAG-3。RELATIVITY-047试验纳入714例未接受过治疗的晚期黑色素瘤患者，随机接受relatlimab（4mg/kg）+nivolumab（480mg）或nivolumab单药（每4周一次）。

1免疫检查点之间的联合：“协同抑制”的破解之道结果显示，联合治疗组的中位PFS为10.1个月，单药组为4.6个月（HR=0.78，P=0.005），且联合治疗的客观缓解率（ORR）达43.1%，显著高于单药组的33.1%。安全性方面，联合治疗的3级及以上irAEs发生率为18.9%，与单药组（17.9%）无显著差异，提示“双免疫检查点联合”在增效的同时可耐受。设计要点：靶点功能的“互补性”与“非重叠性”并非所有免疫检查点联合都能产生协同效应。例如，PD-1和CTLA-4虽然均为共抑制分子，但CTLA-4主要在T细胞活化早期（淋巴结中）抑制CD28共刺激信号，而PD-1在外周组织中抑制效应T细胞功能。因此，PD-1/CTLA-4联合可覆盖“免疫启动”和“效应阶段”的全过程，但其irAEs发生率（约55%-60%）显著高于单药，提示需严格筛选患者和优化剂量。

1免疫检查点之间的联合：“协同抑制”的破解之道2.2免疫检查点与其他治疗手段的联合：“跨界协同”的效应放大肿瘤免疫逃逸不仅涉及免疫检查点，还包括肿瘤抗原呈递缺陷、免疫抑制性细胞浸润、代谢竞争等多重机制。因此，免疫检查点抑制剂需与化疗、放疗、靶向治疗、免疫调节剂等手段联合，实现“多维度打击”。2.2.1ICIs+化疗/放疗：免疫原性死亡与抗原呈递的“双重激活”化疗和放疗可通过“免疫原性细胞死亡”（ICD）释放肿瘤抗原，促进APC活化，为ICI治疗提供“抗原来源”。例如，紫杉醇可通过诱导ICD增加钙网蛋白（CRT）暴露，增强巨噬细胞对肿瘤抗原的吞噬；而放疗可上调肿瘤细胞PD-L1表达，同时促进TILs浸润，形成“放疗-免疫”的正反馈循环。临床证据：KEYNOTE-189（PD-1+化疗在NSCLC中）

1免疫检查点之间的联合：“协同抑制”的破解之道该试验纳入616例未经治疗的晚期非鳞NSCLC患者，随机接受pembrolizumab（PD-1抑制剂）+培美曲塞/顺铂或安慰剂+化疗。结果显示，联合治疗组的中位总生存期（OS）为22.0个月，化疗组为10.7个月（HR=0.48，P<0.001），且无论PD-L1表达水平如何，患者均可从联合治疗中获益。这一结果奠定了“PD-1抑制剂+含铂双药化疗”作为晚期NSCLC一线治疗的标准方案。2.2.2ICIs+靶向治疗：信号通路阻断与免疫浸润的“协同增效”靶向治疗通过抑制肿瘤细胞的驱动基因突变，可间接改善免疫微环境。例如，抗血管生成靶向药（如贝伐珠单抗）可减少肿瘤相关血管的异常生成，改善T细胞浸润；EGFR-TKI（如奥希替尼）在NSCLC中可通过下调TGF-β信号，减少Tregs浸润。然而，部分靶向药（如多靶点TKI索拉非尼）可能抑制T细胞活化，需谨慎联合。

1免疫检查点之间的联合：“协同抑制”的破解之道典型案例：IMspire150（PD-L1+靶向药在黑色素瘤中）该试验评估了atezolizumab（PD-L1抑制剂）+cobimetinib（MEK抑制剂）vscobimetinib+vemurafenib（BRAF抑制剂）在BRAFV600突变黑色素瘤中的疗效。结果显示，联合治疗组的PFS为15.1个月，对照组为10.6个月（HR=0.78，P=0.02），且ORR为63.3%，高于对照组（40.6%）。机制研究表明，MEK抑制剂可减少肿瘤源性TGF-β，抑制Tregs分化，而PD-L1抑制剂则可增强CD8+T细胞功能，二者协同改善免疫微环境。

1免疫检查点之间的联合：“协同抑制”的破解之道2.2.3ICIs+免疫调节剂：免疫微环境“冷热转换”的关键免疫调节剂（如STING激动剂、TLR激动剂、IDO抑制剂等）可激活固有免疫，促进APC成熟和T细胞活化，将“免疫冷肿瘤”（TILs稀少、PD-L1低表达）转化为“免疫热肿瘤”，提高ICI疗效。例如，STING激动剂可激活cGAS-STING通路，促进I型干扰素分泌，增强DCs的抗原呈递功能；IDO抑制剂则可阻断色氨酸代谢，减少Tregs分化。挑战与进展：IDO抑制剂的“折戟沉沙”与经验总结尽管IDO1抑制剂（如epacadostat）在临床前研究中显示出与PD-1抑制剂的协同效应，但III期ECHO-301试验（PD-1+IDO1vsPD-1+安慰剂在黑色素瘤中）未达到主要终点，导致多个IDO抑制剂项目终止。

1免疫检查点之间的联合：“协同抑制”的破解之道分析失败原因，可能包括：IDO1在肿瘤微环境中的表达异质性、联合治疗的时机选择（IDO抑制剂需在免疫启动阶段使用）、以及生物标志物的缺乏。这一案例提示，免疫调节剂的联合需基于更精准的机制研究和患者筛选。

3联合治疗的“时空序贯”：优化治疗窗口与毒性管理联合治疗的“同时给药”并非唯一选择，“序贯给药”可通过不同阶段的免疫调控实现疗效最大化。例如，对于“免疫冷肿瘤”，可先采用化疗/放疗将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，再序贯ICI治疗；而对于高肿瘤负荷患者，先采用ICI控制肿瘤生长，避免化疗引起的免疫细胞抑制，再联合靶向治疗巩固疗效。04ONE典型案例：新辅助治疗中的“序贯联合”

典型案例：新辅助治疗中的“序贯联合”在NSCLC中，新辅助免疫治疗（如PD-1抑制剂）可显著提高手术切除率和病理缓解率（MPR）。例如，CheckMate816试验显示，纳武利尤单抗+新辅助化疗的MPR率达24%，显著高于单纯化疗（2.2%）。对于达到MPR的患者，术后可序贯免疫维持治疗，通过“新辅助-辅助”全程管理降低复发风险。这种“序贯联合”策略既利用了新辅助治疗对局部肿瘤的控制，又通过辅助治疗清除微转移灶，实现“根治性”目标。05ONE临床转化中的挑战：从“实验室到病床”的距离

临床转化中的挑战：从“实验室到病床”的距离尽管联合治疗策略展现出广阔前景，但其临床转化仍面临多重挑战：耐药性的复杂性、生物标志物的缺乏、安全性的管理、以及个体化治疗的精准化。这些问题需要基础研究、临床研究和产业界的协同创新，才能逐步解决。

1耐药性机制：肿瘤免疫逃逸的“动态适应”壹耐药性是联合治疗面临的核心难题，可分为“原发性耐药”（治疗无响应）和“获得性耐药”（治疗响应后进展）。耐药机制涉及多个层面：肆-系统性免疫抑制：如骨髓源性抑制细胞（MDSCs）在外周血中的扩增、以及T细胞耗竭表型加深等。叁-免疫微环境重塑：如TAMs极化为M2型、MDSCs浸润增加、Tregs扩增、以及代谢微环境改变（如腺苷积累、色氨酸耗竭）等；贰-肿瘤细胞内在机制：如抗原呈递缺陷（MHCI类分子下调）、PD-L1上调、致癌信号通路激活（如PI3K/AKT突变）等；

1耐药性机制：肿瘤免疫逃逸的“动态适应”应对策略：动态监测与多组学整合液体活检（ctDNA、外周血免疫细胞分析）可实时监测肿瘤负荷和免疫微环境变化，为耐药预警提供依据。例如，ctDNA水平的升高可提示肿瘤进展，而外周血中TIGIT+T细胞的增加可能预示TIGIT联合PD-1治疗的耐药。此外，多组学技术（基因组学、转录组学、蛋白质组学）可解析耐药的分子机制，指导后续治疗调整（如更换联合靶点或联合其他治疗手段）。

2生物标志物：从“经验性用药”到“精准治疗”的桥梁0504020301生物标志物是联合治疗个体化的核心，但目前仍缺乏能预测疗效和毒性的“金标准”。现有标志物包括：-PD-L1表达：作为最经典的标志物，PD-L1可在一定程度上预测ICI疗效，但其异质性（肿瘤内、肿瘤间、时空异质性）限制了其应用价值；-肿瘤突变负荷（TMB）：高TMB可增加肿瘤新抗原负荷，提高ICI响应率，但在不同癌种中的阈值不统一（如NSCLC中TMB≥10mut/Mb为高负荷）；-微卫星不稳定性（MSI-H/dMMR）：作为泛癌种标志物，MSI-H/dMMR患者对ICI响应率可达40%-50%，但仅占所有肿瘤的5%左右；-免疫微环境特征：如TILs密度、巨噬细胞极化状态、T细胞受体库（TCR）多样性等，可通过单细胞测序和空间转录组技术解析，但尚未常规应用于临床。

2生物标志物：从“经验性用药”到“精准治疗”的桥梁未来方向：多标志物联合模型单一标志物难以全面反映肿瘤免疫状态，未来需建立多标志物联合模型（如PD-L1+TMB+TCR多样性），结合临床特征（如肿瘤负荷、转移部位），通过机器学习算法预测联合治疗的响应概率。例如，在黑色素瘤中，PD-L1阳性+TMB高+CD8+T细胞浸润的患者，从PD-1/LAG-3联合治疗中获益的可能性更高。

3安全性管理：irAEs的叠加与个体化耐受联合治疗的irAEs发生率显著高于单药治疗，且可能累及多个器官（如肺、肝、肠、内分泌腺等）。例如，PD-1/CTLA-4联合治疗的3-4级irAEs发生率可达55%-60%，而PD-1/LAG-3联合治疗的irAEs发生率约为20%-30%。irAEs的发生机制涉及免疫系统的过度激活，其严重程度与联合靶点的功能、患者的基础免疫状态相关。

3安全性管理：irAEs的叠加与个体化耐受管理策略：早期识别与分级管理-预防：治疗前评估患者的基础疾病（如自身免疫病、器官功能障碍），避免对高危患者（如慢性自身免疫活动期）进行强效联合治疗；01-监测：治疗期间定期进行生化指标（肝功能、肌酐）、炎症指标（CRP、IL-6）及影像学检查，早期发现irAEs；02-治疗：根据irAEs的严重程度（CTCAE分级）采用激素冲击（≥3级）、免疫抑制剂（如英夫利昔单抗）或替代治疗（如甲状腺激素补充），多数irAEs可逆，但需及时干预，避免永久性损伤。03

4个体化治疗：从“一刀切”到“量体裁衣”-患者特征：如年龄、基础疾病、既往治疗史、药物代谢基因型（如CYP450基因多态性）。04-免疫微环境：如TILs密度、免疫细胞亚群比例、免疫检查点表达谱；03-肿瘤特征：如组织学类型、驱动基因突变、分子分型（如肺癌中的EGFR突变、ALK融合）；02肿瘤的异质性决定了联合治疗需“量体裁衣”。个体化治疗需基于以下维度：01

4个体化治疗：从“一刀切”到“量体裁衣”案例：驱动基因阳性肺癌的联合治疗选择在EGFR突变NSCLC中，PD-1抑制剂单药疗效有限（ORR<20%），可能与EGFR信号通路抑制T细胞活化有关。因此，联合治疗需谨慎选择：例如，PD-1抑制剂+抗血管生成靶向药（如贝伐珠单抗）可改善T细胞浸润，而PD-1抑制剂+化疗则可增加抗原释放。此外，对于ALK融合阳性患者，PD-1抑制剂+ALK-TKI的联合需警惕间质性肺炎（irAEs）的风险，需优先选择低肺毒性的TKI（如阿来替尼）。4.未来展望：免疫联合治疗的“星辰大海”免疫检查点新靶点与联合治疗策略的发展，正在重塑肿瘤治疗的格局。未来，随着基础研究的深入和技术手段的进步，联合治疗将朝着“更精准、更高效、更安全”的方向发展。

1新靶点的发现：从“已知通路”到“未知领域”3241目前，已知的免疫检查点仅占免疫调控网络的一小部分，未来需通过以下方式发现新靶点：-跨物种比较：通过比较人类和小鼠的免疫调控网络，发现保守的免疫检查点，加速临床转化。-功能基因组学：通过CRISPR-Cas9基因编辑技术，系统性筛选调控T细胞功能的基因，发现新的免疫检查点；-空间多组学：利用空间转录组、蛋白质组技术，解析肿瘤微环境中细胞间的相互作用，发现新的“细胞-细胞”调控通路；

2新型药物的开发：从“抗体”到“多功能分子”壹传统抗体药物（如IgG1亚型）具有较长的半衰期，但也可能因激活ADCC/CDC效应导致免疫细胞耗竭。未来，新型药物形式包括：肆-细胞治疗：如CAR-T细胞联合ICI，通过基因编辑敲除CAR-T细胞的PD-1表达，增强其抗肿瘤活性。叁-抗体-药物偶联物（ADC）：如靶向TIGIT的ADC，将