长链非编码RNA在胰腺癌化疗耐药中的研究进展2026

长链非编码RNA在胰腺癌化疗耐药中的研究进展2026胰腺癌是一种主要发生于胰腺导管上皮以及腺泡细胞的恶性肿瘤，以胰腺导管腺癌（pancreaticductaladenocarcinoma，PDAC）最为常见。胰腺癌预后较差，根据美国癌症协会2025年统计数据，胰腺癌发病率呈持续增长趋势。预计在2025年，美国将新增67440例胰腺癌病例，将导致51980人死亡。胰腺癌5年生存率极低，仅为13%

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。胰腺癌极低生存率部分归因于大多数病例发现较晚，只有约20%的患者确诊时处于早期阶段，可以进行手术切除，80%的患者在确诊后只适合化学药物或其他治疗

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。但胰腺癌药物治疗效果较差，这是因为胰腺癌经多次用药后容易出现对化疗、靶向和免疫治疗药物的耐药。目前针对胰腺癌化疗耐药相关机制的研究较多。近年来，大量研究表明，长链非编码RNA（longnon-codingRNA，LncRNA）在胰腺癌化疗耐药中具有重要作用。本文综述LncRNA在胰腺癌化疗耐药中的最新研究进展。一、LncRNA概述随着RNA测序技术的进步与转录组图谱的全面解析，研究者发现：尽管人类基因组存在普遍转录现象，但真正具备蛋白质编码功能的RNA仅占约2%

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。绝大多数基因表达产物属于非编码RNA范畴，其中长度超过200个核苷酸（nt）的RNA分子统称为LncRNA。这个庞大的LncRNA家族通常根据其转录位点与蛋白质编码基因的相对位置进行分类，可分为增强子LncRNA、启动子LncRNA、反义LncRNA、基因间LncRNA，以及环状LncRNA（表1）等

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。虽然LncRNA不编码蛋白质，但LncRNA某些生物学过程和mRNA相似。绝大多数LncRNA由RNA聚合酶Ⅱ（PolⅡ）转录生成，具有5'端帽状结构和3'端多聚腺苷酸尾修饰。经转录后修饰的LncRNA结构稳定，能更好发挥生物学功能。从生物学特性来看，相较于mRNA，LncRNA具有以下特征：虽然LncRNA表达水平通常显著低于mRNA

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，但是其表达呈现高度的细胞类型特异性

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。其次，mRNA在物种间表现出高度保守性，而LncRNA一级结构在物种间保守性较低

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。此外，LncRNA转录后的选择性剪接可能是其生物学功能多样化的重要原因。Zuckerman和Ulitsky

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在研究LncRNA亚细胞定位时发现，尽管LncRNA剪接效率较mRNA低，但深度测序提示LncRNA异构体数量远超mRNA，这提示LncRNA存在更广泛的可变剪接，使得LncRNA在多种生物学过程中发挥重要作用，包括细胞增殖、分化、细胞周期以及干细胞多能性维持等

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；其次，LncRNA还与多种形式的程序性细胞死亡密切相关，如凋亡、自噬和铁死亡等；另外，LncRNA在肿瘤的发生发展中也具有重要作用。几种LncRNA，如浆细胞瘤变易异位1（plasmacytomavarianttranslocation1，PVT1）、结肠癌相关转录物1和2（CCAT1和CCAT2）、前列腺癌相关转录物1（PCAT1）已被证实可以促进肿瘤细胞的增殖和侵袭

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。近年来，LncRNA在肿瘤化疗耐药中的作用已经成为研究的热点，因此明确LncRNA在胰腺癌化疗耐药中的作用和调控机制，对于防止或逆转胰腺癌的耐药具有重要意义。二、LncRNA介导胰腺癌化疗耐药的具体机制

（一）LncRNA通过靶向细胞死亡模式促进胰腺癌化疗耐药程序性细胞死亡主要包括细胞凋亡、自噬、铁死亡等多种形式，而胰腺癌化疗耐药的形成与这些细胞死亡途径异常调控密切相关。凋亡抑制和铁死亡抵抗使肿瘤细胞对化疗药物敏感性降低；自噬增强使肿瘤细胞通过清除药物损伤维持存活。近年研究表明，LncRNA可通过调控这些细胞死亡途径的关键节点，重塑胰腺癌细胞生存状态并诱导化疗耐药。LncRNAPVT1是一种致癌基因，在多种恶性肿瘤中异常表达。Zhou等

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研究发现LncRNAPVT1通过吸附miR-619-5p解除其对靶基因Pygo2和ATG14抑制作用，激活Wnt/β-catenin信号通路并增强自噬活性，从而诱导胰腺癌细胞对吉西他滨耐药。临床样本分析显示，PVT1高表达与胰腺癌患者不良预后相关，而靶向PVT1的siRNA纳米颗粒可显著逆转耐药，提示其作为治疗靶点的潜力。Liu等

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发现PVT1还可以通过靶向HIF-1α激活自噬相关蛋白VMP1，降低胰腺癌对吉西他滨敏感性。lncRNASNHG14在胰腺癌中高表达，Deng等

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发现SNHG14通过吸附miR-613，解除对下游靶基因AnnexinA2（ANXA2）的抑制作用，从而促进胰腺癌细胞的增殖、侵袭和转移，并抑制细胞凋亡。Zhang等

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研究发现SNHG14还能通过吸附miR-101，激活RAB5A/ATG4D依赖的自噬通路，增强胰腺癌细胞对吉西他滨耐药。LncRNAMACC1-AS1是一种基因间LncRNA，在胰腺癌吉西他滨耐药患者中高表达。Zhu等

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研究发现，MACC1-AS1直接结合STK33蛋白，抑制其泛素化降解，进而激活GPX4蛋白。GPX4激活可以抑制脂质过氧化和铁死亡进而增强胰腺癌对吉西他滨耐药。KRAS突变进一步驱动MACC1-AS1高表达，形成恶性循环，靶向MACC1-AS1/STK33轴可恢复细胞对吉西他滨敏感性。（二）LncRNA通过调控代谢重编程促进胰腺癌化疗耐药代谢重编程是肿瘤的一个重要特征，赋予癌细胞在营养匮乏的肿瘤微环境中生长和增殖的能力

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。多种肿瘤细胞的代谢重编程主要表现为“瓦伯格效应”（Warburgeffect），即无论氧气是否充足，肿瘤细胞也偏好通过糖酵解途径生成能量，而非通过线粒体的氧化磷酸化过程

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。这种代谢改变不仅支持细胞的快速增殖，还为细胞提供了大量合成生物大分子所需的中间产物。在胰腺癌中，代谢重编程与化疗耐药性密切相关，目前已发现多种LncRNA可通过调控代谢重编程促进胰腺癌化疗耐药。LncRNAHIF1A-AS1是HIF1α基因的天然反义RNA，Xu等

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研究发现HIF1A-AS1在吉西他滨耐药的胰腺癌细胞中高表达，HIF1A-AS1通过与AKT的PH结构域结合磷酸化YB1蛋白，p-YB1通过其冷休克结构域与HIF1αmRNA结合，增强其与核糖体的结合能力，从而提高HIF1α蛋白翻译效率。HIF1α蛋白作为转录因子可以结合到糖酵解相关基因的启动子区域，激活其转录，促进葡萄糖摄取、乳酸生成等糖酵解关键过程。另一方面，HIF1α蛋白还可以结合到HIF1A-AS1启动子区域的HRE3元件，直接上调HIF1A-AS1转录，形成正反馈环路，通过AKT/YB1/HIF1α轴持续增强HIF1α蛋白水平和糖酵解活性，形成自我强化的耐药驱动机制。DLEU2L作为一种抑癌性LncRNA，Xu等

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研究发现，DLEU2L在胰腺癌患者组织中低表达且与不良预后相关。低表达DLEU2L通过释放miR-210-3p，抑制BRCA蛋白表达，激活AKT/mTOR通路，同时上调糖酵解相关基因表达促进胰腺癌细胞增殖、迁移和侵袭，导致吉西他滨耐药。LncRNAGLS-AS是GLS基因的反义RNA，Deng等

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研究发现，GLS-AS通过与GLS前体mRNA结合形成双链RNA结构，进而通过ADAR1/Dicer依赖的RNA干扰机制，降低GLS表达。而在胰腺癌细胞中GLS-AS表达缺失导致GLS表达增加，促进谷氨酰胺代谢，并为肿瘤细胞提供能量来源，支持其在低氧和营养缺乏的肿瘤微环境中生长。由此可见，靶向糖酵解或其他代谢途径可能成为克服胰腺癌化疗耐药的潜在策略。（三）LncRNA通过调控肿瘤细胞干性促进胰腺癌化疗耐药肿瘤细胞干性指肿瘤细胞具有类似干细胞的自我更新、多向分化和耐药特性，这种特性由肿瘤干细胞（cancerstemcells，CSCs）驱动。CSCs的典型特征是对放化疗的敏感性降低。在胰腺癌中，CSCs被认为是癌细胞对吉西他滨等化疗药物耐药的关键因素，靶向CSCs或其干性调控网络可显著提高化疗敏感性。Lin等

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发现LncRNASH3BP5-AS1在吉西他滨耐药胰腺癌中显著高表达，且与胰腺癌患者TNM分期、肿瘤大小及不良预后显著相关。SH3BP5-AS1的表达受m6A去甲基化酶ALKBH5和m6A识别蛋白IGF2BP1调控。ALKBH5低表达导致SH3BP5-AS1的m6A修饰水平升高，IGF2BP1通过识别m6A位点上调SH3BP5-AS1。过表达的SH3BP5-AS1作为miR-139-5p的分子海绵上调CTBP1，上调CTBP1表达，通过激活Wnt/β-catenin信号通路促进干性相关标志物（OCT4、NANOG、SOX2）表达，增强胰腺癌细胞干性和化疗耐药性。Zhang等

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研究发现LncRNADDIT4-AS1高表达与胰腺癌患者不良预后相关。DDIT4-AS1被m6A去甲基化酶ALKBH5调控，通过HuR蛋白结合其m6A修饰位点而稳定表达。DDIT4-AS1通过招募UPF1蛋白，介导DDIT4mRNA降解，解除其对mTOR通路的抑制作用，促进CSCs标志物（CD133、OCT4、SOX2）表达，从而增强胰腺癌干细胞自我更新能力和吉西他滨耐药性。Liu等

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研究发现LncRNAGAS5在胰腺癌患者组织中低表达且与不良预后相关。低表达GAS5通过释放miR-221，抑制SOCS3蛋白表达，进而促进干性相关标志物（OCT4、SOX2）表达，增强胰腺癌细胞干性和吉西他滨耐药。随着对LncRNA在胰腺癌干细胞中作用机制的深入了解，LncRNA可能作为胰腺癌干细胞治疗的潜在靶点。（四）LncRNA通过调控肿瘤微环境（TME）促进胰腺癌化疗耐药TME是一个高度结构化的复杂微生态系统，主要由肿瘤相关成纤维细胞（cancer-associatedfibroblasts，CAFs）、肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associatedmacrophages，TAMs）、免疫细胞、内皮细胞、神经元以及其细胞外基质（extracellularmatrix，ECM）等组成。这些成分通过维持肿瘤细胞增殖、诱导血管生成、促进免疫逃逸等机制影响肿瘤的发生、进展及化疗耐药。CAFs是TME的重要基质成分，研究表明LncRNA在CAFs调控肿瘤发展与化疗耐药中发挥了关键作用。在LncRNA的作用下，正常的成纤维细胞直接或间接被激活为CAFs，其代谢特征发生变化，激活的CAFs可以影响胰腺癌细胞的基因表达和分泌特征，改变TME并促进肿瘤化疗耐药

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。Zhu等

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研究发现LINC00460通过直接结合RNA结合蛋白PDAP1，抑制血小板衍生生长因子A链（platelet-derivedgrowthfactorsubunitA，PDGFA）分泌，阻断CAFs中PDGFR信号通路激活。在LINC00460低表达的PDAC中，CAFs通过PDGFA/PDGFR信号轴增强增殖能力并重塑TME，最终导致吉西他滨耐药。通过PDGFR抑制剂靶向抑制该通路可有效逆转耐药表型。Zhang等

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研究发现从铂类耐药的PDAC患者中提取的CAFs亚群具有炎症性CAF（iCAF）表型，通过分泌IL-8，激活NF-κB信号通路，诱导LncRNAUPK1A-AS1表达。过表达的UPK1A-AS1能结合Ku70/Ku80蛋白，增强肿瘤细胞非同源末端连接（non-homologousend-joining，NHEJ）修复能力，减少铂类药物诱导的DNA损伤累积，进而促进PDAC中奥沙利铂的化疗耐药性。Hu等

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研究发现CAFs通过过表达环状RNAcicrFARP1一方面吸附miR-660-3p来增加白血病抑制因子（Leukemiainhibitoryfactor，LIF）的表达，另一方面通过直接与CAV1蛋白结合，阻断CAV1和E3泛素结合酶ZNRF1的相互作用，抑制CAV1蛋白的降解，增强细胞分泌LIF的能力。LIF通过旁分泌作用于胰腺癌细胞激活STAT3信