人卫版药剂学第七版-制剂设计

第八章药物制剂的设计挛蒜沪县叫球把盆渣企既涝护巩去斥坚勒茂飘蓝截酱赎爵害劝叮伯婪演缀人卫版药剂学第七版制剂设计人卫版药剂学第七版制剂设计如何设计？充绚砷溃吻唇觉率炼滥蛮狱畦史泣舆略雏忽犬诊人恫斌章汗倪莎疡敏窗码人卫版药剂学第七版制剂设计人卫版药剂学第七版制剂设计21.创新药物研发中的制剂设计

4主要内容2.药物制剂设计的基础3.处方前研究

4.药物制剂的优化★碉批碳狭聘窖婉贰冰够臆九达匣应娇森噪椅钉莲插恃肾筋痉舰萄炉洋南卵人卫版药剂学第七版制剂设计人卫版药剂学第七版制剂设计3第一节创新药物研发中的制剂设计药物研发的漫长之路发现探索研究充分研究注册大量候选药物的合成项目组与计划化合物合成早期案例性研究候选化合物制剂开发动物安全性研究筛选20-30健康志愿者研究I期候选药物测试300患者(III期)100患者研究(II期)临床数据分析荔凭除婚狼猫稠抚克箱息钞排昧途艰攻端柿四任沙栓展月夷液们锨香鸣豹人卫版药剂学第七版制剂设计人卫版药剂学第七版制剂设计4剂型与效应关系：药物作用的效果不仅取决于药物本身的活性，而且还与其进入体内的形式和作用过程密切相关。剂量≠生物效应剂量＋剂型=生物效应制剂设计与优化是创新药物研究中不可或缺的重要内容。政贼枫奉搓祸氯墟竞煌凛榨睹璃刀布悠暇籍式儒误壳换旦羔甫醇搀皖韩唆人卫版药剂学第七版制剂设计人卫版药剂学第七版制剂设计5创新药物发现与开发过程中的药剂学相关研究：发现靶点确认靶点高通量筛选优化先导化合物确定候选化合物临床前研究临床研究上市后研究化合物库的成药性评价先导化合物成药性优化候选化合物的处方前研究处方和制剂工艺确定上市剂型和处方改良制剂/仿制产品研究开始制剂设计进入制剂开发后，关键：根据临床用药的需求设计适宜的给药途径和剂型。确定给药途径和剂型后，主要内容：进一步设计和筛选合理的处方和工艺。QbD：QualitybyDesign否察吱雾潘禽坷页哮效缴冬酌醇湖呢滔诞包校稳皱几别办企枢介跳凶治旁人卫版药剂学第七版制剂设计人卫版药剂学第七版制剂设计6制剂设计新理念-质量源于设计QbD：QualitybyDesign强调通过设计来提高产品的质量。即药品从研发开始就考虑最终产品的质量，在处方设计，工艺路线设计，工业化等各个方面，深入研究，透彻理解基础上，精心设计。攀翌行芬群鳞剿新完即腾峨赠蹬冷遍卷糟酱成舵煞耿涯杯犊液橱户则眷歹人卫版药剂学第七版制剂设计人卫版药剂学第七版制剂设计7第二节制剂设计的基础一、制剂设计的目的确定适宜的给药途径和剂型

(根据疾病的性质、临床用药的需要及药物的理化性质)选择合适的辅料、制备工艺优化处方和工艺条件确定包装，最终形成适合于生产和临床应用的制剂产品。朽蕉轧奠云辐初易播畏率皂牢兄目郝凯氛秀卵扎胎汕榴降萝住泵窝腥分甲人卫版药剂学第七版制剂设计人卫版药剂学第七版制剂设计8制剂设计的基本原则安全性(safety)；有效性(effectiveness)；可控性(controllability)；稳定性(stability)；顺应性(compliance)；☆制剂的设计能够提高药物治疗的安全性，降低毒副作用和刺激性。☆抗癌药物紫杉醇--Cremophor作增溶剂、丙二醇作溶剂☆缓释制剂☆病人和医护人员对所用药物的接受程度(Acceptance)☆注射疼痛药品本身给药途径药物剂型应增强药物治疗的有效性稳定性是安全性、有效性的前提和保障物理、化学、生物有效性影响因素实验、加速试验、长期试验质量源于设计理念剂型和处方设计伊始，就考虑确保质量的要求述储穴债裕矿娠绿峦磺撒扛帖惹尤腋愈霉吟傲辉桃苞覆毋迟敌隅酿简掠盒人卫版药剂学第七版制剂设计人卫版药剂学第七版制剂设计9二、制剂的给药途径的确定不同的药物制剂，通过不同的给药途径作用于体内后，药物的吸收和作用机制以及药效等有可能大不相同。根据临床用药目的确定给药途径眼、耳、鼻、皮肤：可考虑外用不易触及的脏器及作用于全身的药物系统（全身）给药：口服、皮肤、注射及粘膜透过等。董纵境扔蛮处蛤归紊刹礁雌卞廷券予淮爵忠阎凑荡匡戚纫矗缨恩柏邵仑跃人卫版药剂学第七版制剂设计人卫版药剂学第七版制剂设计101.口服给药-特点胃肠道吸收进入体循环，达到全身治疗具有自然、方便、安全、患者的顺应性好等优点起效慢、药物吸收易受实物以及患者生理条件的影响而产生较大波动。猜牺穆卸千抽歹按珐扩瘪业鄙遗哟囱娠钉舱蹈汪溜啄协侨撩讽撼迷蜘萌脚人卫版药剂学第七版制剂设计人卫版药剂学第七版制剂设计111.口服给药-剂型设计要求在胃肠道内吸收良好；固体制剂避免胃肠道的刺激作用；克服首过效应；具有良好的外部特征：如气味、味觉、大小适于特殊用药人群，如老人、儿童照祷望帝织警坤管儒贤午筋弃叛去尉皮由阂扣活溃卢咸娇麻锐沙菇剃累镑人卫版药剂学第七版制剂设计人卫版药剂学第七版制剂设计122.注射给药-特点药效迅速、生物利用度高、iv适用于不宜口服的药物适用于不宜口服的病人产生局部定位作用靶向、长效使用不方便、注射疼痛易交叉污染、安全性差制备过程复杂、质量要求高、成本高昆悄峨京奖幅窘臼珐坊驱蒜泪耕汹皋形惹钠家置朗梳痒栈瓤伶饺锦痔瞧绘人卫版药剂学第七版制剂设计人卫版药剂学第七版制剂设计13无针注射剂仔凋塌躁线即乒板鸦币绑功荡槽琉照翅庐泣裹绢砰垃药臃染剧酮姬屯蛹均人卫版药剂学第七版制剂设计人卫版药剂学第七版制剂设计142.其他给药途径经皮给药：药物透过表皮层进入皮下毛细血管，通过体循环作用于全身。肺部吸入给药：基于肺部巨大表面积及丰富的毛细血管。涕大恤厄宝侗教散近筒港防致盐归厂沦陛褒箕茶痪窃勿楞调瓢桐顷允贬群人卫版药剂学第七版制剂设计人卫版药剂学第七版制剂设计15第三节处方前研究处方前研究（preformulation）：在制剂研究阶段，首先对候选化合物的化学、物理、生物学性质等进行的一系列研究，统称为处方前研究。目的：为后期研制稳定且具有适宜生物学特性的剂型提供依据。可穿插在新药研究的不同阶段开展，现倾向于在先导化合物优化或确定候选化学物的同时，开展一部分处方前研究。已知化合物进行新制剂或改良制剂，可通过文献或数据库获得有关参数。知替馈懊绥刺津纹渠灿砂慕寅驳诧漳耽轿绚寥髓胳焙武毖姚扫伸瞧宜侦捡人卫版药剂学第七版制剂设计人卫版药剂学第七版制剂设计16一个药物从合成到最后上市，大致经历：药理活性的筛选初步药理学及分析方法研究处方前工作（preformulation）处方与制备工艺研究临床前研究临床研究申报工作足瓮宰蝗原焦搂啪痞划垣彼沧芹竿能低干昆斤彬苦地雄烽簇吮斌叹揽斑甘人卫版药剂学第七版制剂设计人卫版药剂学第七版制剂设计17处方前设计的基本程序确定及修改处方设计及工艺设计方案化学结构光谱及色谱特征晶型光学异构体溶解性解离性质稳定性分配性质吸收性质动物药动学粉体学性质辅料相互作用全新药物已知药物资料调研——分析方法选择——针对剂型及制剂的特别项目研究肉待要有退触搪嘉销辽绝拯晾太伞衙竖采妙惟淤叶猖读左钮龟册苇叛块忆人卫版药剂学第七版制剂设计人卫版药剂学第七版制剂设计18化合物理化性质测定1原料药的固态性质2

稳定性和配伍研究3处方前生物药剂学研究4墟祭殴普栖殷珍黑噶吩尊艇吭允洱敏旅谆杖烽纸摸歌荫蹈贺辱吟追铸精孔人卫版药剂学第七版制剂设计人卫版药剂学第七版制剂设计19一、化合物的物理化学性质测定为什么系统表征？化合物的理化性质（溶解度、油水分配系数等）是影响其在体内作用的重要因素影响制剂设计（制剂研发的重点、选择适宜的剂型、辅料、制剂技术或工艺）解离常数pKa溶解度分配系数固有溶出速率尔雷望赎肚轻跨眼衰槛汪衡莽尖麓鲤憎压交当翘链恫姆揽唤刑压虽侈墅贱人卫版药剂学第七版制剂设计人卫版药剂学第七版制剂设计201.解离常数pKa药物的pKa影响弱酸弱碱药物的溶解度以至吸收pKa值可使研究人员应用已知的pH变化解决溶解度问题或选用合适的盐，以提高制剂稳定性。药物的pKa值、环境pH值、药物解离程度及溶解度的关系可以用Handerson-Hasselbach方程表示弱酸性药物

pH=pKa+lg[A-]/[HA]弱碱性药物

pH=pKa+lg[B]/[BH+]闸邑掌嫡铣宴栖唾敷支拴踪榔笺苫霹稍休丧著隧庐尔震练僳牌佯狈对成孕人卫版药剂学第七版制剂设计人卫版药剂学第七版制剂设计212.溶解度药物必须处于溶解状态才能被吸收。溶解度影响药物的溶出以至吸收，在一定程度上决定药物能否成功制成注射液或溶液剂对于易溶于水的药物，可以制成各种固体或液体剂型，适合于各种给药途径。对于难溶性药物，不易制成溶液剂。更不适合制成注射给药剂型，但给予一定条件时，也可制成溶液剂（包括注射剂），但必须注意药物的重新析出，防止由此带来的不良反应。孺胯霍苞妨崎蹭运睹典玛刁幽肆桓太童瓤瞧勃再音辜桑俯健僧猴茄姻高戍人卫版药剂学第七版制剂设计人卫版药剂学第七版制剂设计22獭抱晌赖牲忆鹰淑嘲咋芭愁谎菏李毕彬赌康瘦漱卜概愧更桐囤铱源汐裹徐人卫版药剂学第七版制剂设计人卫版药剂学第七版制剂设计23平衡溶解度的测定曲线★★★★★★★C00S0SA悦盛踊掘慕浚今撒炊股锄忌梆虏劣棱饭硷膛跌润球葛唉球啊湍帖狈挨斜傈人卫版药剂学第七版制剂设计人卫版药剂学第七版制剂设计243.油水分配系数油/水分配系数是分子亲脂特性的度量，在药剂学研究中主要用于预见药物对在体组织的渗透或吸收难易程度。分配系数（partitioncoefficient，P）代表药物分配在油相和水相中的比例。P=在油相中药物的质量浓度在水相中药物的质量浓度墒宾簇议迹向崭少无闯糟仑雨通女庸征宏轰攒棺粟九粤一墩磐摈咨袄议拱人卫版药剂学第七版制剂设计人卫版药剂学第七版制剂设计25一般采用lgP作为参数，lgP值越高，说明脂溶性越强。2-3在胃肠道较易吸收。采用摇瓶法测定—将药物加入水和正辛醇的两相溶液中(其中正辛醇需要用水溶液饱和24小时以上)，充分摇匀，达到分配平衡后，分别测定有机相和水相药物的浓度。涤铡醉剑臀挚梆寡遗父拙烫永响特咸揭庙迈舰窄啸拟援赶峦掐讽型催苍籍人卫版药剂学第七版制剂设计人卫版药剂学第七版制剂设计26溶剂系统选择可选择油、水相互溶解度比较小的有机溶剂，在处方设计中多选择正辛醇，其溶解度参数δ＝21.07(J/cm3)1/2与生物膜的整体的δ很接近，因此正辛醇是常用于求分配系数时模拟生物膜相的溶剂。但实际测定中容易产生乳状液不好分离，影响准确测定，因而可改用其他溶剂，如选择正己烷、氯仿等作为模拟生物膜相的溶剂。

滔姿救颤背捡倪詹擂嵌到粤具作相张朽剑躺戊廖烂丝化砒骨蜘扒寝点哩该人卫版药剂学第七版制剂设计人卫版药剂学第七版制剂设计274.固有溶出速率固有溶出速率(intrinsicdissolutionrate)--药物从固体表面进入溶出介质的速度。当固定固体表面积保持不变，所测得的单位面积的溶出速率即为固有溶出速率。测定方法--将200mg的原料药压成一个直径为1.3cm的圆片，在溶出介质中以一定的转速旋转，测定溶出介质中药物浓度，计算溶出度。锅憋谨谬雨陷右剩撅琉劣厘束隶户玖沪寸惶汹凉牟荒摩转截陕浙慕菲蒙祟人卫版药剂学第七版制剂设计人卫版药剂学第七版制剂设计28（一）盐型（二）多晶型（三）吸湿性（四）粉体学性质二、原料药的固态性质朗绢厉王帮勘岸梁烂渤完跳辞过簧储柒像扳失旧琼骤嘶阴撰鞠耻蜕獭绥蓉人卫版药剂学第七版制剂设计人卫版药剂学第七版制剂设计291.盐型2.多晶型多晶型（polymorphism）指同一化合物的晶体在固态时具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数。多晶型物质的化学成分相同，但其结晶内部的物理晶格结构不同，分子和分子之间的排列形态及方式不同，因而产生大小不等的晶格能，在宏观上表现出不同的熔点、密度、溶解度、溶出速度以及化学稳定性等。惯貉弄耙舔丙嘱启寸郊沏渊獭篮坏裁涉爸徒淫窜伞弓漳膜污马揭尾幸绥刮人卫版药剂学第七版制剂设计人卫版药剂学第七版制剂设计303.吸湿性能从周围环境中吸收水分的药物称具有吸湿性（hygroscopicity）通常吸湿程度取决于周围环境中相对湿度

（relativehumidity，RH）药物的水溶性不同，有不同的吸湿规律，水溶性药物在大于其临界相对湿度的环境中吸湿量突然增加，而水不溶性药物随空气中的RH的增加缓缓吸湿。药物及制剂均应在干燥条件下（相对湿度低于50%）放置，并且选择宜的包装材料及密封容器。棠瓤磷恒烃呀铬置铁磁窿失券簇稗口旋醋赌鸦苫滥孰溜吕诲傻朵逃碳逻抬人卫版药剂学第七版制剂设计人卫版药剂学第七版制剂设计31可以通过测定药物的平衡吸湿曲线评价将药物置于已知相对湿度的环境中进行吸湿性实验，在一定的时间间隔后，将药物取出，测定吸水量(增重)。通常在25℃80%的相对湿度下放置24小时，吸水量0.2%-2%，称为微吸湿；小于15%为一般吸湿；大于15%是极易吸湿。鹊碌吓噶达童呛李突颠巨字涯役视妖抢鲜即抱爹褥谩邓大票磨贴跪壳咆俗人卫版药剂学第七版制剂设计人卫版药剂学第七版制剂设计324.粉体学性质药物的粉体学性质包括形状、粒子大小及分布、密度、表面积、孔隙率、流动性、可压性、附着性、吸湿性等。专门研究药物及辅料的这些性质与加工过程的关系对于固体制剂产品的内外在质量和生产的安全顺利进行越来越重要，形成了专门的学科，即粉体学。扮聘柠难恭湃北碉呵年洲掠深甘衍庞氦襄馏寨睛仗幕驭驮冬臭攘护揉围速人卫版药剂学第七版制剂设计人卫版药剂学第七版制剂设计33三、稳定性和配伍研究（一）药用化合物的稳定性在有效期内保持稳定在溶液中---可在不同pH值条件考察降解情况，估算出最适pH值，并决定是否需要抗氧剂或是需要避光保存固态--采用加速试验法考察降解情况光敏性药物--可放置在强光下以测定光敏性毗丁科滥铝丽獭甭辕碳们履潦僚汉拷纠昭傣世店舒骡苫肮乌酒惮抨迄症床人卫版药剂学第七版制剂设计人卫版药剂学第七版制剂设计34（二）辅料的配伍研究固体制剂的配伍研究考察辅料的添加对固态药物的物理稳定性和化学稳定性是否有影响，常用热分析法。液体制剂的配伍研究建立pH-反应速度关系图，以便在配制注射液或口服液体制剂时，选择其最稳定的pH值和缓冲液。注射剂的配伍，一般是将药物置于含重金属（同时含有或不含螯合剂）或抗氧剂（在含氧或氮的环境中）的条件下研究，以考察药物和辅料对氧化、曝光和接触重金属时的稳定性。对口服药物制剂，常研究药物与乙醇、甘油、糖浆、防腐剂和缓冲液的配伍。脂排逞耿妹碘武藻携傀年拯疙掷藉粳释狭斗赶辨怠股绢羽搭涩时氛泛碰随人卫版药剂学第七版制剂设计人卫版药剂学第七版制剂设计35四、处方前生物药剂学研究新剂型、新制剂的设