第一章绪论概论微生物药物

第一章绪论概论微生物药物文档ppt（2）来源于微生物初及代谢产物的药物氨基酸、核苷酸等辅酶、酶的辅基、维生素等有机酸、醇类等化学药物和生化药物（3）来源于微生物次级代谢产物的药物抗生素：是指由微生物或动植物产生，在较低浓度下可以抑制或杀死他种微生物或肿瘤细胞的次级代谢产物及其衍生物。

生物药物素（Biopharmaceutin）酶抑制剂和诱导剂、免疫调节剂和细胞功能调节剂、受体拮抗剂和激动剂等。微生物药物微生物药物学：微生物药物的生物合成途径代谢调控原理作用机制产生菌的菌种选育寻找新药的基本方法和途径医用微生物药物具备的条件生物活性大有较大的差异毒力其他特性2.微生物药物的发展(一)抗生素的发现和发展 微生物之间的拮抗现象(antagonism)指两种或两种以上的微生物共同生长在一起，一种微生物产生的次生代谢物（如抗生素），抑制甚至杀死其它微生物的现象。在培养皿上表现为抑菌圈现象。1874年，W.Robert发现某种真菌能抑制细菌的生长，这是世界上最早报道的拮抗现象。其后，很多微生物学家相继发现这种现象。1899年，R.Emmerich和O.Low报道，局部应用假单胞菌的培养滤液治愈了皮肤感染症，这是世界上首次利用拮抗现象治疗感染症的实例。(二)拮抗现象的发现与利用1、青霉素青霉素(penicillin)是人类发现的第一个实用抗生素(antibiotics)。它的发现被誉为人类寿命的第二次革命。早期叫盘尼西林(油剂)，现制成可溶性钠、钾盐粉剂。(三)40年代-60年代：抗生素时代发现1928，英国学者A.Fleming在研究葡萄球菌的变异时，偶然发现一个培养皿污染了霉菌，这种霉菌后来鉴定为点青霉(Penicilliumnotatum)。在点青霉菌落周围，出现了无葡萄球菌生长的透明圈。后来，利用点青霉培养滤液进行抗感染试验，获得成功。（2）香菇多糖(lentinan)：从香菇(Lentinusedodes)中提取。1938年，牛津大学生理学家H.三、微生物药物的研究方法与一般流程已在临床上用来进行抗癌、抗病毒的辅助治疗，或用于慢性支气管炎及创伤性溃疡的治疗。（2）用基因重组方法构建新的微生物或动植物细胞，使其表达与疾病相关的酶或受体蛋白，用于建立新生物活性物质的筛选模型，或用来研究生物活性物质的作用机制。道诺霉素(daunomycin)1、在临床医学上的应用Waksman获诺贝尔医学生理学奖。1951年以来，先后发现了以下抗癌抗生素，目前多数仍在临床上应用。4、免疫激活剂的发现与应用由于当时结核病（如肺结核病）对人类的威胁很大，因而链霉素的发现与应用在社会上引起很大的反响。药用微生物主要包括细菌、放线菌和真菌，其中以放线菌为主，而早期研究的放线菌大多是链霉菌。5、老抗生素及其半合成衍生物不断发现新的生物学活性，开发新应用（1）抗生素活性母核的发现同样，原先作为一般抗生素研究的布雷青霉素(bredinin)和雷帕霉素(rapamycin)，现也已成为临床应用的优良免疫抑制剂。提纯1938年，牛津大学生理学家H.W.Florey开展了抗生素的系统研究；在E.B.Chain等化学家的协助下，于1940成功获得纯净的青霉素，用于对葡萄球菌和链球菌的治疗，产生了惊人的效果。工业化生产由于当时英国正处于二战前沿，青霉素的研究工作被迫转移到。在，研究取得很大进展。后来，又筛选了被称为产黄青霉(Penicilliumchrysogenum)的高产菌株，改良了培养方法，从此开展了大规模的工业化生产。应用与获奖1941，青霉素开始用于救治二战中的伤病员。1942，将青霉素大规模用于临床试验。1945，Fleming、Florey和Chain三人因发现青霉素同获诺贝尔医学生理学奖。FlemingFloreyChain2、链霉素1943年，S.A.Waksman由鸡咽喉中分离到一株灰色链霉菌(Streptomycesgriseus)，该菌能产生链霉素(streptomycin)，对G+菌和G-菌都有效，特别是对结核杆菌有特效。应用与获奖由于当时结核病（如肺结核病）对人类的威胁很大，因而链霉素的发现与应用在社会上引起很大的反响。此后几十年链霉素是治疗肺结核病的重要药物。因此，1952年，S.A.Waksman获诺贝尔医学生理学奖。3、其他抗生素1947-1960年间，抗生素研究进入全盛时期，已发现的和实用化的分别达1000多种和40余种，例如：氯霉素(chloramphenicol,chloromycetin)：对眼结膜炎、角膜炎、砂眼和肠伤寒有特效。金霉素(chlortetracycline)和土霉素(oxytetracycline)：对当时流行的斑疹伤寒以及由痢疾杆菌引起的赤痢有显著疗效。红霉素(erythromycin)和白霉素(leucomycin)：对青霉素耐药菌有效。卡那霉素(kanamycin)：对链霉素耐药菌有效。制霉菌素(nystatin)和两性霉素B(amphotericinB)：抗真菌抗生素。头孢霉素(cephamycin)

：抗菌谱广、能抑制很多其它抗生素的耐药菌。(四)半合成抗生素的时代1、天然抗生素时代的跌落进入1960’s以后，抗生素时代似乎从它的顶峰上跌落了下来，主要表现在：（1）大部分筛选工作都是重复过去已有的发现，寻找新抗生素变得越来越难。（2）已有的抗生素也由于日益增加的耐药性问题和不断显现的副作用问题而困扰着医药卫生界。2、半合成新抗生素的发展正当山穷水尽疑无路之时，化学家对已有抗生素的化学结构有了进一步的了解，开始进入半合成新抗生素的发展时期。（1）抗生素活性母核的发现在这一时期，化学家先后发现了青霉素和头孢霉素的活性母核（活性基团）。（2）半合成抗生素的人工合成化学家和制药工作者用化学方法对这些抗菌素的活性母核重新装配不同的侧链，获得了许许多多具有扩大抗生谱、增强抗菌活力、改善药物代谢动力学、耐酸、耐酶、抑制耐药菌等新特性的各种半合成青霉素和半合成头孢霉素，从而使抗生素时代再现出柳暗花明又一村的新局面。（3）半合成抗生素的发展目前，半合成青霉素和半合成头孢霉素的品种在70个以上，产量和销售额占据了抗生素的半壁江山。(五)微生物药物应用范围的扩大1、抗肿瘤药物的筛选与应用过去，微生物药物主要限于抗感染抗生素的筛选与应用。从1950‘s起，利用动物转移实验肿瘤和癌细胞组织培养技术，人们开始了对微生物产生的抗肿瘤药物的探索，并取得较大进展。1951年以来，先后发现了以下抗癌抗生素，目前多数仍在临床上应用。嗜癌菌素(carzinophilin)放线菌素D(actinomycinD)肉瘤霉素(sarkomycin)丝裂霉素C(mitomycin)色霉素(chromomycin)道诺霉素(daunomycin)新制癌菌素(neocarzinostatin)博来霉素(bleomycin)阿霉素(adriamycin)等2、酶抑制剂的筛选与应用自1960’s以来，由于认识到人体内一些代谢酶的紊乱是引起各种非感染性疾病（如高胆固醇、高血压、高血脂、高血糖、肥胖症等）的重要原因，因此，微生物产生的酶抑制剂的筛选研究越来越受到人们的重视。1987年至今，成功地开发了以下酶抑制剂：（1）乌苯美司(ubenminex)：细胞表面氨肽酶抑制剂。因其具有免疫调节作用而用于某些癌症如非淋巴性白血病的辅助治疗。（2）洛伐他丁(lovastatin)、普伐他丁(pravastatin)和辛伐他丁(simvastatin)：肝脏

-羟基-

-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂。用于治疗高胆固醇血症。（3）阿卡糖(acarbose)、沃格里糖(voglibose)、米格列醇(miglitol)：唾液腺和胰腺

-葡萄糖苷酶抑制剂。用于治疗糖尿病。（4）奥里司他(orlistat)：胰脂酶抑制剂。用于减肥和控制高血脂、高血糖。3、免疫抑制剂的发现与应用环孢菌素A(cyclosporinA)、藤霉素(tacrolimus,FK-506)：原为抗真菌抗生素，但发现有免疫抑制作用。1980’s中期成功地应用于防治器官移植后的免疫排异反应，引起了医学界的广泛瞩目。4、免疫激活剂的发现与应用1970’s-1990’s，微生物产生的各种免疫激活剂也受到人们的青睐。已在临床上用来进行抗癌、抗病毒的辅助治疗，或用于慢性支气管炎及创伤性溃疡的治疗。如：（1）裂褶菌素(sizofilan)：由普通裂褶菌(Schizophyllumcommune)产生。普通裂褶菌5、老抗生素及其半合成衍生物不断发现新的生物学活性，开发新应用作用于能量代谢系统的抗生素1980’s中期成功地应用于防治器官移植后的免疫排异反应，引起了医学界的广泛瞩目。微生物药物的生物合成途径（2）半合成抗生素的人工合成1、在临床医学上的应用4应用定向生物合成和突变生物合成由于当时英国正处于二战前沿，青霉素的研究工作被迫转移到。1951年以来，先后发现了以下抗癌抗生素，目前多数仍在临床上应用。抑制或干扰蛋白质合成的抗生素抗生素：是指由微生物或动植物产生，在较低浓度下可以抑制或杀死他种微生物或肿瘤细胞的次级代谢产物及其衍生物。同样，原先作为一般抗生素研究的布雷青霉素(bredinin)和雷帕霉素(rapamycin)，现也已成为临床应用的优良免疫抑制剂。1951年以来，先后发现了以下抗癌抗生素，目前多数仍在临床上应用。（1）通过基因克隆方法构建基因工程菌，使其产生新的抗生素衍生物或杂合抗生素或有价值的抗生素中间体，或提高现有抗生素的产量，或在多组分代谢产物中选择性地产生所需要的有效成分。5、老抗生素及其半合成衍生物不断发现新的生物学活性，开发新应用（2）香菇多糖(lentinan)：从香菇(Lentinusedodes)中提取。(五)微生物药物应用范围的扩大1951年以来，先后发现了以下抗癌抗生素，目前多数仍在临床上应用。工农业产品防霉防腐用抗生素指两种或两种以上的微生物共同生长在一起，一种微生物产生的次生代谢物（如抗生素），抑制甚至杀死其它微生物的现象。由于当时结核病（如肺结核病）对人类的威胁很大，因而链霉素的发现与应用在社会上引起很大的反响。主要包括：重组DNA技术、原生质体技术、突变生物合成、组合生物合成、单克隆抗体、组织培养技术。已开发成为一个优良的用于器官移植的免疫抑制剂。例如，1960’s发现的小单孢菌属(Micromonospora)是一种稀有放线菌，可产生庆大霉素(jentamycin)。3扩大微生物来源4、免疫激活剂的发现与应用放线菌素D(actinomycinD)色霉素(chromomycin)进入1980’s，其它活性化合物的研究有了突飞猛进的发展。（2）香菇多糖(lentinan)：从香菇(Lentinusedodes)中提取。1、在临床医学上的应用（3）云芝多糖(krestin)：从云芝（彩绒革盖菌）(Coriolusversicolor)中提取。（4）某些病原细菌的灭活细胞或细胞成分或细胞提取物。二、微生物药物的分类（一）抗生素分类1、按产生来源分类真菌产生的抗生素放线菌产生的抗生素细菌产生的抗生素其他微生物产生的抗生素其他生物（动物、植物、海洋生物）产生的抗生素2、按用途分类抗感染抗生素抗肿瘤抗生素农用抗生素畜用抗生素食品保藏用抗生素工农业产品防霉防腐用抗生素实验试剂专用抗生素3、按作用性质分类繁殖期杀菌作用的抗生素：如青霉素、头孢菌素等。静止期杀菌作用的抗生素：如链霉素、多粘菌素等。速效杀菌作用的抗生素：如四环素、红霉素等。慢效杀菌作用的抗生素：如环丝氨酸等。4、按化学结构分类β-内酰胺类氨基糖苷类大环内酯类四环类多肽类氯霉素类核苷类聚醚类甾体类脂环类蒽环类蒽醌类安莎类其他类5、按作用机制分类抑制或干扰细胞壁合成的抗生素抑制或干扰蛋白质合成的抗生素抑制或干扰DNA、RNA合成的抗生素抑制或干扰细胞膜功能的抗生素作用于能量代谢系统的抗生素（二）生理活性物质的分类2.维生素类药物3.氨基酸类药物4.核苷酸类药物5酶与辅酶类药物6.酶抑制剂7.免疫调节剂8.激素类药物三、微生物药物的研究方法与一般流程1、微生物药物的产生菌2、有效菌株的筛选3、产生菌的保藏4、产生菌的选育5、发酵培养6、有效物质的分离纯化7、化学鉴别和结构测定8、药理与临床评价9、工业化研究10、基础研究四、微生物药物的研究进展1、非抗生素类生物活性化合物的数量持续增加1965年以前，主要的研究目标是抗生素，此后，才开始其它活性化合物的研究。进入1980’s，其它活性化合物的研究有了突飞猛进的发展。这些非抗生素类生物活性物质包括免疫调节剂、抗氧化剂、抗炎剂、激素拮抗或激活剂、神经突生长诱导剂、除草剂、驱虫剂以及各种酶抑制剂等。2、抗微生物活性化合物的作用靶标由细菌扩大到其它微生物

传统的抗细菌作用抗生素自1980’s中期以来很少有新的发现，加上抗生素的滥用造成细菌以外的病原菌频繁出现，使筛选作用靶标开始向其它微生物如真菌、病毒、原虫以及微生物以外的生物如寄生蠕虫、昆虫等转移。3、发现的药用微生物种类不断扩大药用微生物主要包括细菌、放线菌和真菌，其中以放线菌为主，而早期研究的放线菌大多是链霉菌。随着微生物学研究的发展，发现了一些过去不常见的放线菌，称之为稀有放线菌。例如，1960’s发现的小单孢菌属(Micromonospora)是一种稀有放线菌，可产生庆大霉素(jentamycin)。1990’s，又发现了一类稀有细菌—粘细菌(Myxobacteria)，可产生各种药理活性物质特别是环氧噻酮类(epothilones)抗癌活性物质。另外，对古细菌、动植物内生菌、人工难培养菌和极端环境条件下生存的微生物产抗生素和药理活性物质的研究，也逐渐受到人们的重视。制药工作者用红豆杉(紫杉)的内生真菌Taxomycesandreanae

，生产出抗癌药物紫杉醇。红豆杉(紫杉)4、重组DNA技术的应用使筛选模型更加多彩，药用微生物来源更加丰富（1）通过基因克隆方法构建基因工程菌，使其产生新的抗生素衍生物或杂合抗生素或有价值的抗生素中间体，或提高现有抗生素的产量，或在多组分代谢产物中选择性地产生所需要的有效成分。（2）用基因重组方法构建新的微生物或动植物细胞，使其表达与疾病相关的酶或受体蛋白，用于建立新生物活性物质的筛选模型