胰腺神经内分泌肿瘤新辅助治疗的现状2026

胰腺神经内分泌肿瘤新辅助治疗的现状2026胰腺神经内分泌肿瘤（pancreaticneuroendocrineneoplasm，pNEN）是一类起源于胰腺神经内分泌细胞的恶性肿瘤，占胰腺肿瘤的1%~2%［12］。pNEN的肿瘤生物学行为具有高度异质性，从惰性到高度侵袭性不等，给临床诊治带来巨大挑战。手术切除是pNEN治疗的关键，但由于多数无功能pNEN早期并无特异性症状，超过60%的pNEN在确诊时已处于局部进展期或合并肝脏转移［3］。随着新辅助治疗在胰腺癌中的广泛应用，其在降低肿瘤分期、提高R0切除率、减少复发、改善长期预后方面的作用受到越来越多的关注。但新辅助治疗能否在pNEN中发挥类似作用亦受到关注，各类相关指南及专家共识尚无统一推荐意见。本文结合国内外发布的最新指南及文献，围绕pNEN新辅助治疗中的热点问题进行讨论，旨在为pNEN的规范治疗提供参考。一、哪些人群会从新辅助治疗中获益目前，各类指南及专家共识对于pNEN新辅助治疗的指征尚无统一意见。NCCN指南［4］建议，对于伴有不良生物学行为的可切除G3级胰腺神经内分泌瘤（pancreaticneuroendocrinetumor，pNET）［Ki67指数≥55%、生长速度较快、生长抑素受体（somatostatinreceptors，SSTR）PET/CT显像阴性等］，可首选入组临床试验，也可行手术治疗或新辅助治疗。对于局部进展期及合并远处转移的pNETG3，如不伴有不良肿瘤生物学行为且评估可同期切除原发灶及转移灶，仍建议先行手术治疗；如评估不可切除或伴有不良肿瘤生物学行为，则不建议行手术治疗。北美神经内分泌肿瘤学会（NorthAmericanNeuroendocrineTumorSociety，NANETS）共识［2，

5］指出，新辅助治疗对可切除或临界可切除pNET的潜在疗效尚不明确，即使可切除的G3级pNET也应首选手术治疗；但新辅助治疗及转化治疗可作为部分局部进展期和转移期pNET患者在减瘤手术前行降期治疗的选择之一。与之相似，欧洲神经内分泌肿瘤学会（EuropeanNeuroendocrineTumorSociety，ENETS）指南［6］推荐对局部晚期或寡转移且SSTRPET/CT显像阳性的无功能G1~2级pNET行术前肽受体放射性核素治疗（peptidereceptorradionuclidetherapy，PRRT）。欧洲肿瘤内科学会（EuropeanSocietyforMedicalOncology，ESMO）指南［7］亦建议体积较大的临界可切除pNET，不应直接行手术治疗，应考虑新辅助治疗。对于胰腺神经内分泌癌（pancreaticneuroendocrinecarcinoma，pNEC）是否需行新辅助治疗，各项指南及共识中存在较多分歧。ENETS指南［8］及中国抗癌协会（ChinaAntiCancerAssociation，CACA）指南［9］均建议对可行根治性切除的pNEC首选手术治疗。与之相反，ESMO指南［7］建议pNEC应首先考虑新辅助治疗而非直接行手术治疗。NANETS共识［5］专家组对于手术在pNEC治疗中的作用缺乏共识，但倾向于在系统性治疗和（或）放化疗后行手术治疗，尤其对于新辅助治疗反应极佳或早期的pNEC患者。NCCN指南［6］则建议对于可切除pNEC，先行手术治疗后再行辅助化疗及新辅助治疗后再行手术治疗均可；如为局部进展期或转移期pNEC，建议行化疗伴或不伴放疗。因pNEN的发病率偏低，很难开展前瞻性随机对照试验研究，目前关于pNEN能否从新辅助治疗中获益，仍缺乏高级别的循证医学证据。总体来讲，对于所有可切除的pNEN，仍首选手术治疗。对于交界性或局部晚期患者，部分新辅助治疗及转化治疗手段（如CapTem化疗及PRRT等）的缩瘤效果较好，可降低手术风险，提升R0切除率，减少术后复发，可尝试应用。合并肝转移的晚期pNEN，积极转化治疗后，部分患者仍有根治性手术切除机会，即使行单纯原发灶切除或减瘤手术（减瘤>90%或>70%），患者仍有生存获益。与胰腺导管腺癌相比，大部分pNEN的生物学行为较为惰性，患者预后相对较好，治疗时间窗较宽，积极新辅助治疗或转化治疗可使部分患者获得手术机会，改善患者预后。二、选择何种方案pNEN的异质性极强，选择新辅助治疗方案时需综合考虑肿瘤的病理学分级、分子特征、功能状态及患者整体情况。近年来，随着化疗、靶向治疗、PRRT、生长抑素类似物（somatostatinanalogs，SSA）及免疫治疗等领域的快速发展，pNEN新辅助治疗的选择日益丰富，可根据患者具体情况个体化选择。（一）化疗化疗的缩瘤效果明确，是pNEN新辅助治疗的重要组成部分，常用于高增殖活性pNET或低分化pNEC患者。其中卡培他滨+替莫唑胺（CAPTEM方案）是目前应用最广泛的化疗方案，尤其适用于高分化的G3级pNET患者，也可以用于pNEC的新辅助治疗［4］。Chenwi等［10］报告了6例接受CAPTEM方案新辅助化疗的临界可切除pNET，其中2例部分缓解（partialresponse，PR），4例疾病稳定（stabledisease，SD），疾病控制率（diseasecontrolrate，DCR）为6/6，6例患者均接受手术治疗，4例获得R0切除。Squires等［11］报告了30例接受CAPTEM方案转化治疗的局部晚期或转移期pNET患者资料，13例达到PR，16例SD，仅1例疾病进展（progressivedisease，PD），26例患者随后接受手术切除。值得注意的是，MGMT启动子甲基化状态与替莫唑胺的疗效密切相关［12］，甲基化患者对CAPTEM方案反应更佳。一项多中心、随机、二期试验（ECOGACRINE2211）评估了MGMT状态在替莫唑胺治疗晚期pNET患者中的价值，MGMT启动子甲基化患者的缓解率高达85%，无启动子甲基化患者的缓解率仅为38%［13］。另一项随机、二期临床试验（MGMTNET）得到类似结果，MGMT缺陷的晚期pNET患者接受烷化剂类化疗药（首选CAPTEM方案）治疗后的客观反应率（objectiveresponserate，ORR）及无进展生存（progressionfreesurvival，PFS）时间均高于MGMT正常患者，但对奥沙利铂的疗效无影响［14］。因此，在选择使用替莫唑胺作为新辅助治疗或转化治疗方案时，应考虑检测MGMT启动子甲基化状态。氟尿嘧啶、阿霉素和链脲佐菌素（FAS方案）也是可选化疗方案之一，但国内应用较少。Prakash等［15］对29例pNET行FAS方案新辅助化疗，PD、SD和PR发生率分别为3%、90%和7%。考虑到多数情况下，氟尿嘧啶和链脲佐菌素不会导致原发肿瘤实质性缩小，从而可能限制了其作为新辅助方案的潜力。一项Meta分析比较了不同新辅助化疗方案在pNEN中的效果，结果提示，CAPTEM方案和FAS方案ORR的差异无统计学意义［16］。此外，铂类化疗药多用于治疗pNEC。ESMO指南［7］明确指出，顺铂或卡铂联合依托泊苷是pNEC的一线治疗方案。NANETS共识［5］则建议pNEC可使用4~6个疗程的顺铂或卡铂联合依托泊苷，可伴或不伴放疗。NCCN指南［4］针对pNEC给出的新辅助化疗方案则包括卡铂联合依托泊苷、顺铂联合依托泊苷、FOLFIRI、FOLFOX、CAPTEM，其中卡铂联合依托泊苷、顺铂联合依托泊苷、FOLFOX也可用于生物学行为不良的G3级pNET的新辅助化疗。目前关于pNEN新辅助化疗的研究较少，未来仍需开展多中心、前瞻性研究提供高级别循证医学证据。（二）靶向治疗靶向治疗通过作用于特定的分子通路抑制肿瘤生长，已成为pNEN新辅助治疗及转化治疗的重要选择。常用靶向药包括mTOR抑制剂及抗血管生成药物。其中依维莫司是一种口服mTOR抑制剂，RADIANT3研究［17］证实，其可延长局部晚期及转移期pNET患者的PFS时间及总体生存时间。抗血管生成药物则包括舒尼替尼、索凡替尼等，前者是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，一项三期临床试验结果显示，舒尼替尼可延长晚期pNET患者的PFS时间（11.4个月比5.5个月），ORR为9.3%［18］。Murase等［19］报告了106例接受舒尼替尼治疗的局部晚期或转移期pNET患者资料，其中31例随后接受手术治疗，手术组和非手术组的5年生存率分别为88.9%和14.1%，体现了舒尼替尼转化治疗联合手术治疗局部晚期或转移期pNET的价值。近年来，索凡替尼作为一种新型抗血管生成药物，在三期临床研究（SANETp）中延长了局部晚期及转移期G1~2级pNET患者的PFS时间（10.9个月比3.7个月）［20］。令人惊喜的是，索凡替尼组的ORR高达19%，近十倍于安慰剂组的2%。此外，最新的三期临床试验结果显示，多靶点靶向药卡博替尼联合PRRT或SSA治疗后进展的晚期pNET的PFS时间可达13.8个月，ORR达19%［21］。仑伐替尼治疗晚期G1~2级pNET的ORR甚至可达44.2%［22］。新型靶向药物在晚期pNET中较高的ORR为新辅助治疗及转化治疗提供了更多选择和数据支持。（三）肽受体放射性核素治疗（peptidereceptorradionuclidetherapy，PRRT）PRRT是一种基于SSTR的精准内照射治疗，尤其适用于SSTR阳性的pNET患者。ENETS指南［6］中明确推荐可对局部晚期或寡转移且SSTR阳性的无功能G1~2级pNET行术前PRRT。Partelli等［23］比较了23例PRRT后手术治疗和23例直接手术治疗的pNET患者资料，结果提示，前者的R0切除率更高，阳性淋巴结较少。一项纳入了57例接受PRRT的不可切除胃肠胰神经内分泌肿瘤的研究结果表明，使用177LuDOTATATE的PRRT可使84%的患者达到完全缓解或PR，其中18.8%（6/32）的pNET转化为可切除［24］。另一项多中心、单臂、二期临床试验（NEOLUPANET研究）［25］结果提示，31例（28例G1~2级，3例分级不明）接受177LuDOTATATE新辅助治疗的可切除及临界可切除的pNET患者中，18例达到PR，29例随后接受手术，包括24例R0切除及4例R1切除，且177LuDOTATATE新辅助治疗后患者的生活质量无明显降低。有多中心回顾性研究（NETTERR）［26］结果提示，177LuDOTATATE治疗进展期pNET的中位PFS时间为24.8个月，ORR为40.3%。2024年的NETTER2研究［27］则提示，在SSTR阳性的晚期胃肠胰G2~3级NET中，177LuDOTATATE联合奥曲肽将PFS时间延长了14个月，且177LuDOTATATE组ORR可达43%，优于对照组的9.3%，提示其有望成为该人群的一线治疗方案。一项纳入9项研究的Meta分析［16］比较不同新辅助治疗方案在pNEN中的价值，其中新辅助PRRT的ORR约为49.1%，高于新辅助化疗的37.0%。考虑到多项高质量临床研究已证实PRRT在SSTR阳性pNET中的ORR较高，其在新辅助治疗中的潜力极大。随着国内越来越多中心开展PRRT相关临床试验，其有望在未来被广泛用于我国pNEN患者的治疗。（四）SSASSA是功能性pNEN的基础治疗药物，通过抑制激素分泌改善症状，通过结合SSTR发挥抗肿瘤细胞增殖和促凋亡作用。基于PROMID［28］和CLARINET［29］两个三期临床研究，NCCN［4］、ENET［6］、ESMO［7］、NANETS［30］、CACA

［9］及中华医学会外科学分会胰腺外科学组［31］制订的指南均推荐将SSA用于SSTR阳性、生长缓慢且Ki67≤10%的晚期pNET的一线治疗。NANETS共识［5］认为，Ki67相对较低的、SSTR阳性的晚期G3级pNET同样可选用SSA作为一线治疗方案。但CACA指南［9］中同样指出，由于SSA的客观缓解率较低，故较少用于新辅助治疗。一项二期临床试验评估了兰瑞肽与替莫唑胺联合治疗晚期pNET的效果，结果显示，联合治疗的DCR为73.5%，中位PFS时间为14.3个月［32］。COOPERATE2研究比较了帕瑞肽联合依维莫司与单独使用依维莫司治疗晚期pNET患者的效果，尽管两组的PFS相似，但联合用药组的PR高于单独使用依维莫司组（20.3%比6.2%），充分体现了联合用药的价值［33］。尽管SSA单药在新辅助治疗及转化治疗中的应用仍缺乏高级别循证医学证据支持，但其与其他药物（化疗药物、靶向药物）的联合应用为pNEN的新辅助治疗及转化治疗提供了新的思路。（五）其他近年来，联合治疗成为新辅助治疗的重要发展方向之一，其可通过多机制协同作用提高疗效。PRRT与靶向药物联合、化疗与靶向药物联合等方案为新辅助治疗提供新的选择。免疫治疗在pNEN中的应用效果仍处于探索阶段，但其潜力不容忽视。ENETS指南［8］及NANETS共识［5］中指出，多数pNEC患者无法从免疫治疗中获益，不应常规使用，但存在DNA错配修复缺陷或高肿瘤突变负荷的pNEC患者，可考虑使用。NCCN指南［6］中提出，免疫治疗可作为存在DNA错配修复缺陷、微卫星高度不稳定或高肿瘤突变负荷的晚期G3级pNET患者的治疗选择。多项研究结果表明，单药免疫治疗在晚期pNEN中的疗效有限，双药联合的效果优于单药［3435］。CTLA4单抗联合PD1单抗治疗晚期pNET的ORR最高可达43%［36］，为免疫治疗用于pNEN的新辅助治疗及转化治疗提供了依据。三、如何评估疗效与手术决策新辅助治疗后通常使用影像学方法评估疗效。评估手段可分为功能影像和形态学影像，前者主要包括18FFDGPET/CT、68GaDOTATATEPET/CT等，目前已被广泛用于pNEN的诊断、鉴别诊断、确定分期、预后及疗效评估等方面。18FFDGPET/CT与68GaDOTATATEPET/CT在pNEN的诊治中有较好的互补作用［37］。Ingenerf等［38］报告了22例接受CAPTEM治疗的晚期pNEN患者资料，所有患者在治疗前后接受68GaDOTATATEPET/CT检查，基线的肿瘤标准摄取值及肿瘤与脾脏标准摄取值的比值可用于预测CAPTEM方案的疗效及预后，高摄取者疗效更佳。初始治疗前的68GaDOTATATEPET/CT检查结果甚至可改变47%NEN的治疗决策［39］。CT及MRI检查作为传统的形态学成像手段，可结合RECIST1.1标准评估肿瘤退缩情况及可切除性，也可预测治疗效果。多项研究结果表明，治疗前的CT影像学特征可用于预测舒尼替尼治疗pNEN的效果［4041］。而随着大数据及组学时代的来临，影像组学也被用于pNEN的精准诊治，有望在评估新辅助治疗及转化治疗效果中发挥更大作用。除影像学检查之外，血清学标志物也可用于判断疗效。与CA199等肿瘤标志物被广泛用于评估胰腺癌新辅助治疗效果不同，pNEN中缺乏特异度和灵敏度高的肿瘤标志物。RADIANT3研究评估了7种生物学标志物（CgA、NSE、PIGF、sVEGFR1、sVEGFR2、VEGFA、bFGF）的预后预测价值，其中仅NSE和PIGF的基线水平与预后独立相关［17］。近年来，外周血液样本的多基因神经内分泌肿瘤液体活检（neuroendocrinetumorliquidbiopsytest，NETest）已被用于pNEN的筛查、诊断、预后评估和随访监测，与传统肿瘤标志物检测相比，其具有较多优势。NETest包含51个基因，其预测复发的准确率超过94%，可精准评估疗效，与影像学评估一致性为91%［42］。尽管NETest尚未在临床实践中广泛应用，但有望成为评估pNEN新辅助治疗效果的重要方法之一。综上所述，目前主要以影像学方法评估pNEN的新辅助治疗效果，评估时需兼顾肿瘤大小及肿瘤活性。人工智能、影像组学、NETest等新兴技术已展现出巨大潜力，但其在临床实践中的应用仍任重道远。目前关于新辅助治疗后pNEN的手术时机仍缺乏共识，即使是在新辅助治疗开展较为成熟的胰腺癌中亦是如此。关于新辅助治疗的疗程和时长，目前仍无定论。由于pNEN的新辅助治疗及转化治疗主要用于临界可切除、局部晚期和转移期患者，因此，评估治疗后的可切除性是选择手术时机的关键。我们认为，对于临界可切除和局部晚期患者，应每2~3个疗程后进行评估，若新辅助治疗或转化治疗后评估肿瘤退缩且有机会行根治性切除，则应暂停治疗并积极手术。如肿瘤在治疗后SD或PD，则可考虑更改新辅助治疗或转化治疗方案。对于转移期pNET患者，如转化治疗效果较好，或可适当延长疗程，如手术评估可切