前列腺癌去势抵抗的MDT精准治疗新策略

前列腺癌去势抵抗的MDT精准治疗新策略演讲人01前列腺癌去势抵抗的MDT精准治疗新策略02引言：去势抵抗前列腺癌的临床挑战与MDT的必然选择03精准诊断：CRPC分型的基石与MDT决策的前提04MDT团队构建与协作模式：从“单打独斗”到“协同作战”05CRPC精准治疗新策略：基于MDT的个体化治疗路径06全程管理与动态调整：从“治疗终点”到“长期生存”07总结与展望：MDT模式引领CRPC精准治疗未来08参考文献目录01前列腺癌去势抵抗的MDT精准治疗新策略02引言：去势抵抗前列腺癌的临床挑战与MDT的必然选择引言：去势抵抗前列腺癌的临床挑战与MDT的必然选择前列腺癌作为男性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率在全球男性恶性肿瘤中位居第二（仅次于肺癌），死亡率位列第五[1]。雄激素剥夺治疗（androgendeprivationtherapy,ADT）作为晚期前列腺癌的基石治疗，可有效控制大多数患者的肿瘤进展。然而，几乎所有转移性前列腺患者最终会发展为去势抵抗前列腺癌（castration-resistantprostatecancer,CRPC），这一阶段肿瘤生物学行为复杂，异质性显著，治疗反应与耐药机制呈现高度个体化特征[2]。CRPC的治疗困境源于多维度挑战：其一，肿瘤微环境动态演变，包括雄激素受体（androgenreceptor,AR）信号通路持续激活、DNA修复缺陷、神经内分泌转化、肿瘤免疫微环境重塑等机制共同驱动耐药；其二，临床检测手段有限，引言：去势抵抗前列腺癌的临床挑战与MDT的必然选择传统影像学（如骨扫描、CT）和血清PSA水平难以全面反映肿瘤负荷与分子亚型；其三，治疗选择需兼顾疗效与生活质量，老年患者常合并基础疾病，药物毒性管理复杂。面对这一复杂疾病，单一学科（如泌尿外科、肿瘤内科或放疗科）的视角已无法满足临床需求，多学科团队（multidisciplinaryteam,MDT）模式通过整合病理、影像、分子诊断、临床医学及基础研究等多领域智慧，成为推动CRPC精准治疗的必然路径[3]。在十余年的临床实践中，我深刻体会到：CRPC的治疗绝非“一刀切”的方案选择，而是基于分子分型的“量体裁衣”。例如，对于BRCA突变的患者，PARP抑制剂可能带来显著生存获益；而对于AR-V7阳性的患者，AR抑制剂疗效有限，引言：去势抵抗前列腺癌的临床挑战与MDT的必然选择需及早切换至化疗或新型靶向药物。MDT模式的核心价值，正在于通过多维度评估与动态决策，将“精准医疗”从理念转化为临床实践。本文将从精准诊断、MDT协作机制、治疗策略创新及全程管理四个维度，系统阐述CRPC的MDT精准治疗新策略，以期为临床实践提供参考。03精准诊断：CRPC分型的基石与MDT决策的前提精准诊断：CRPC分型的基石与MDT决策的前提精准治疗的前提是精准诊断。CRPC的异质性决定了治疗方案必须基于分子分型、影像特征及临床表现的个体化评估。MDT模式下的精准诊断体系，整合了传统病理、分子生物学、影像学及液体活检等多维度技术，为治疗决策提供全面依据。分子分型：从组织活检到液体活检的革新AR信号通路相关分子标志物AR通路激活是CRPC进展的核心机制，约80%的CRPC患者存在AR基因扩增、突变或剪接变异（如AR-V7）。AR-V7作为截短型AR亚型，缺乏配体结合域，可组成性激活下游靶基因，导致恩杂鲁胺、阿比特龙等AR抑制剂耐药[4]。MDT团队通过组织活检或液体活检检测AR-V7，可指导治疗策略调整：AR-V7阳性患者建议优先选择化疗（如多西他赛）或新型AR降解剂（如厄布利塞），避免无效的AR抑制剂治疗。此外，AR基因点突变（如L702H、T878A）也可导致配体非依赖性激活，需通过二代测序（NGS）明确突变类型，选择针对性药物（如选择性AR拮抗剂）。分子分型：从组织活检到液体活检的革新DNA修复缺陷相关基因约20%-25%的CRPC患者存在同源重组修复（HRR）基因突变（如BRCA1/2、ATM、PALB2），这类患者对PARP抑制剂（如奥拉帕利、尼拉帕利）高度敏感[5]。MDT团队需通过NGS检测HRR基因状态，并评估肿瘤突变负荷（TMB）和微卫星不稳定性（MSI）。值得注意的是，HRR突变可能存在于肿瘤细胞循环DNA（ctDNA）中，而组织活检因取样偏差可能漏检，因此液体活检（如血液ctDNA检测）成为重要补充。例如，在PROfound试验中，ctDNA检测HRR突变的患者，其奥拉帕利治疗的客观缓解率（ORR）达33%，显著优于安慰剂组[6]。分子分型：从组织活检到液体活检的革新神经内分泌前列腺癌（NEPC）分型约10%-15%的CRPC患者会转化为NEPC，其特征为AR信号沉默、神经内分泌标志物表达（如嗜铬粒蛋白A、突触素）及快速进展[7]。MDT需通过免疫组化（IHC）检测神经内分泌标志物，并结合影像学特征（如多发性内脏转移、对AR抑制剂无反应）明确诊断。NEPC对化疗敏感，但预后较差，需考虑联合免疫治疗（如PD-1/PD-L1抑制剂）或靶向药物（如DLL3抑制剂）。影像学进展：从形态学到功能学的跨越传统影像学（如骨扫描、CT）难以早期发现CRPC的微小病灶及评估治疗反应。MDT模式下的精准影像体系，融合了多参数MRI（mpMRI）、PSMA-PET/CT及新型分子影像技术，实现肿瘤负荷与分子特征的可视化评估。影像学进展：从形态学到功能学的跨越PSMA-PET/CT：分子影像的“金标准”前列腺特异性膜抗原（PSMA）在前列腺癌细胞中高表达，是CRPC的理想靶点。PSMA-PET/CT可检测传统影像学阴性的病灶，对分期、疗效评估及复发监测的灵敏度高达92%-97%[8]。例如，在PSMA阳性患者中，若PSMA-PET/CT显示治疗后病灶SUVmax下降≥30%，则预示治疗反应良好；而SUVmax升高则提示早期进展。MDT团队通过PSMA-PET/CT结果，可动态调整治疗方案：对于寡转移灶患者，可考虑局部治疗（如手术、放疗）；而对于广泛转移患者，则需系统治疗联合PSMA靶向放射性核素（如177Lu-PSMA）。影像学进展：从形态学到功能学的跨越多参数MRI与功能成像mpMRI可清晰显示前列腺癌的原发灶及局部侵犯，而扩散加权成像（DWI）、动态对比增强（DCE）等功能序列可评估肿瘤生物学行为。例如，表观扩散系数（ADC值）降低提示肿瘤细胞密度增加，可能预示进展风险升高。此外，动态18F-FDGPET/CT可评估肿瘤代谢活性，对于NEPC或高侵袭性CRPC具有重要诊断价值。液体活检：动态监测的“实时窗口”组织活检具有创伤性且难以重复，而液体活检通过检测ctDNA、循环肿瘤细胞（CTC）和外泌体等，可无创、动态监测肿瘤分子特征演变，成为MDT决策的重要补充。液体活检：动态监测的“实时窗口”ctDNA检测ctDNA携带肿瘤的基因组信息，可反映肿瘤异质性与耐药机制。例如，ctDNA中AR-V7阳性与AR抑制剂耐药显著相关，且早于影像学进展6-12周[9]。MDT团队通过定期检测ctDNA（如每3个月），可早期识别耐药克隆，及时调整治疗方案。此外，ctDNA的突变丰度变化也可评估治疗反应：若突变丰度持续下降，提示治疗有效；若突变丰度升高，则需警惕进展。液体活检：动态监测的“实时窗口”循环肿瘤细胞（CTC）计数与分型CTC计数是CRPC预后评估的重要指标，基线CTC≥5个/5mL提示预后不良[10]。MDT团队通过CTC计数（如CellSearch系统）可动态监测肿瘤负荷变化，而CTC的分子分型（如AR表达、上皮间质转化标志物）则可指导治疗选择。例如，AR高表达的CTC可能对AR抑制剂敏感，而间质型CTC则提示转移潜能增强。04MDT团队构建与协作模式：从“单打独斗”到“协同作战”MDT团队构建与协作模式：从“单打独斗”到“协同作战”MDT模式的成功依赖于团队的科学构建与高效协作。CRPC的MDT团队需涵盖多学科专家，通过标准化的协作流程，实现“诊断-治疗-随访”的全流程管理。MDT团队的构成与核心职责核心学科专家-泌尿外科/肿瘤内科：负责患者整体治疗方案制定，包括系统治疗（如化疗、靶向治疗）、局部治疗（如前列腺癌根治术、转移灶切除术）的时机选择，以及治疗毒性的全程管理。-病理科：通过组织病理学诊断、IHC及分子检测（如NGS、FISH），明确肿瘤分型、分子标志物状态，为精准治疗提供依据。-影像科：解读PSMA-PET/CT、mpMRI等影像学结果，评估肿瘤负荷、转移范围及治疗反应。-放疗科：针对寡转移灶（如骨转移、淋巴结转移）制定放疗方案（如立体定向放疗SBRT），缓解疼痛、控制局部进展。-分子诊断科：负责液体活检（ctDNA、CTC）检测，解读分子数据，动态监测耐药机制。32145MDT团队的构成与核心职责支持学科专家-肿瘤护理团队：提供症状管理（如骨痛、乏力）、心理支持及用药指导，提高患者生活质量。01-营养科：根据患者营养状况制定个体化饮食方案，改善治疗耐受性。02-疼痛科/介入科：针对骨转移引起的病理性骨折，开展微创手术（如椎体成形术）或神经阻滞治疗，缓解疼痛。03MDT协作流程与决策机制病例筛选与资料准备MDT秘书提前收集患者资料，包括病理报告、影像学资料、实验室检查（PSA、睾酮、碱性磷酸酶等）、分子检测结果及既往治疗史，形成标准化病例摘要，供团队成员预阅。MDT协作流程与决策机制多学科讨论与决策每周固定时间召开MDT会议，由各学科专家汇报病例，围绕“分子分型-治疗目标-方案选择-毒性管理”四个核心问题展开讨论。例如，对于一名BRCA突变且PSMA阳性的CRPC患者，MDT团队需权衡：是否选择PARP抑制剂联合PSMA靶向治疗？是否需联合局部放疗控制骨转移灶？如何管理PARP抑制剂的血液学毒性？通过充分讨论，形成个体化治疗方案，并形成书面意见。MDT协作流程与决策机制方案执行与反馈方案由主管医师（通常为肿瘤内科或泌尿外科医师）执行，MDT团队定期随访患者（如每3个月评估疗效），并根据治疗反应、分子检测结果及影像学变化动态调整方案。例如，若患者PSA进展而PSMA-PET/CT显示病灶稳定，需考虑“PSA闪烁”现象，避免过早更换治疗方案；若影像学显示新发转移灶，则需评估是否增加局部治疗或调整系统治疗方案。信息化支撑与数据共享MDT的高效运行依赖信息化平台的支持。通过电子病历系统（EMR）、影像归档和通信系统（PACS）及分子数据库，实现患者数据的实时共享与追溯。例如，建立CRPC分子档案库，将患者的NGS结果、ctDNA动态变化与治疗疗效关联，形成“分子-临床”数据闭环，为后续患者提供决策参考。此外，人工智能（AI）辅助决策系统（如基于深度学习的影像分析、预测模型）可提高MDT讨论效率，例如AI通过分析PSMA-PET/CT图像，自动生成肿瘤负荷报告，减少人工判读误差。05CRPC精准治疗新策略：基于MDT的个体化治疗路径CRPC精准治疗新策略：基于MDT的个体化治疗路径随着分子生物学与药物研发的进展，CRPC的治疗已进入“分型而治”的新时代。MDT团队根据分子分型、影像特征及患者状态，选择最优治疗策略，涵盖AR通路靶向治疗、PARP抑制剂、免疫治疗、新型靶向药物及局部治疗等。AR通路依赖型CRPC：从“抑制”到“降解”的策略升级约80%的CRPC患者存在AR通路依赖，其治疗策略以阻断AR信号为核心，包括新型AR抑制剂、AR降解剂及新型配体调节剂。AR通路依赖型CRPC：从“抑制”到“降解”的策略升级新型AR抑制剂的应用与耐药管理恩杂鲁胺（enzalutamide）和阿比特龙（abiraterone）是AR抑制剂的一线选择，但部分患者会因AR突变或扩增产生耐药。MDT团队需通过液体活检检测耐药机制：若AR-V7阳性，则换用化疗（多西他赛）或AR降解剂（如厄布利塞）；若AR点突变（如F876L），则选择选择性AR拮抗剂（如达洛鲁胺）。例如，在EMBER-3试验中，厄布利塞治疗AR突变CRPC患者的ORR达29%，显著优于传统AR抑制剂[11]。AR通路依赖型CRPC：从“抑制”到“降解”的策略升级AR降解剂与新型配体调节剂AR降解剂（如PROTAC分子）通过泛素-蛋白酶体途径降解AR蛋白，克服AR抑制剂耐药。例如，ARV-110在AR突变CRPC患者中显示出初步疗效，ORR达40%[12]。此外，新型配体调节剂（如瑞维鲁胺）可阻断AR核转位，减少AR-V7产生，其联合ADT治疗CRPC的III期临床试验显示，中位无进展生存期（PFS）达16.6个月，优于恩杂鲁胺[13]。DNA修复缺陷型CRPC：PARP抑制剂的精准应用HRR基因突变（如BRCA1/2）是CRPC的重要治疗靶点，PARP抑制剂通过“合成致死”机制选择性杀伤HRR缺陷细胞。DNA修复缺陷型CRPC：PARP抑制剂的精准应用一线治疗选择PROfound试验表明，奥拉帕利治疗HRR突变CRPC患者的PFS达7.3个月，显著优于对照组（3.0个月），且BRCA突变患者的获益更显著（PFS9.1个月）[6]。MDT团队需在治疗前检测HRR基因状态，对于BRCA突变患者，奥拉帕利可作为一线选择；而对于ATM突变患者，需评估突变类型（功能缺失突变vs.错义突变），功能缺失突变患者可能从PARP抑制剂中获益。DNA修复缺陷型CRPC：PARP抑制剂的精准应用耐药机制与联合策略PARP抑制剂耐药机制包括BRCA基因回复突变、53BP1丢失等。MDT团队可通过ctDNA监测耐药突变，并联合治疗：例如，PARP抑制剂联合AKT抑制剂（如卡博替尼）可克服BRCA回复突变耐药；联合免疫治疗（如PD-1抑制剂）可增强抗肿瘤免疫反应。例如，MEDIOLA试验显示，奥拉帕利联合度伐利尤单抗治疗BRCA突变CRPC患者的ORR达33%[14]。（三）神经内分泌前列腺癌（NEPC）：从化疗到靶向与免疫的探索NEPC具有高度侵袭性，传统化疗（如顺铂+依托泊苷）是基础治疗，但预后较差。MDT团队需探索联合治疗策略，提高疗效。DNA修复缺陷型CRPC：PARP抑制剂的精准应用化疗联合靶向治疗DLL3是NEPC的特异性标志物，靶向DLL3的抗体偶联药物（ADC）如tarlatamab显示出初步疗效。I期试验中，tarlatamab治疗NEPC患者的ORR达40%[15]。MDT团队可考虑化疗联合DLL3抑制剂，或联合AKT抑制剂（如capivasertib），抑制PI3K/AKT通路激活。DNA修复缺陷型CRPC：PARP抑制剂的精准应用免疫治疗的应用NEPC的肿瘤突变负荷（TMB）较高，可能对PD-1/PD-L1抑制剂敏感。KEY-045试验显示，纳武利尤单抗治疗NEPC患者的ORR达12%，且PD-L1高表达患者获益更显著[16]。MDT团队需评估PD-L1表达及TMB状态，选择适合的患者联合免疫治疗。PSMA靶向治疗：放射性核素与ADC药物的双管齐下PSMA在CRPC中高表达，是理想的靶点。PSMA靶向治疗包括放射性核素治疗（如177Lu-PSMA）和ADC药物（如enfortumabvedotin）。PSMA靶向治疗：放射性核素与ADC药物的双管齐下177Lu-PSMA放射性核素治疗177Lu-PSMA通过β射线杀伤PSMA阳性肿瘤细胞，对于广泛转移CRPC患者，可延长生存期。PSMA-RC试验显示，177Lu-PSMA治疗CRPC患者的总生存期（OS）达15.3个月，显著优于最佳支持治疗[17]。MDT团队需通过PSMA-PET/CT评估患者PSMA表达水平（SUVmax≥20），并评估肾功能（GFR≥30mL/min）及骨髓储备功能，确保治疗安全。PSMA靶向治疗：放射性核素与ADC药物的双管齐下PSMA-ADC药物enfortumabvedotin是PSMA靶向的ADC药物，通过微管抑制剂MMAE杀伤肿瘤细胞。EV-301试验显示，enfortumabvedotin治疗化疗后进展的CRPC患者，OS达12.7个月，ORR达35%[18]。MDT团队可将其用于PSMA阳性且对177Lu-PSMA耐药的患者，联合免疫治疗（如帕博利珠单抗）进一步提高疗效。寡转移CRPC：局部治疗与系统治疗的协同寡转移CRPC（转移灶≤3个）的治疗目标是控制局部病灶，延缓系统进展。MDT团队需结合病灶位置、负荷及分子特征，制定局部治疗（手术、放疗）联合系统治疗的策略。寡转移CRPC：局部治疗与系统治疗的协同转移灶切除术对于孤立淋巴结转移或孤立骨转移，手术切除可达到根治效果。例如，STAMPEDE试验显示，淋巴结转移灶切除术联合ADT可延长CRPC患者的无进展生存期[19]。MDT团队需评估手术风险，对于高龄、合并基础疾病的患者，优先选择放疗。寡转移CRPC：局部治疗与系统治疗的协同立体定向放疗（SBRT）SBRT可精准照射转移灶（如脊柱、骨盆），局部控制率高达90%以上。MDT团队可通过PSMA-PET/CT明确转移灶边界，制定个体化放疗计划，同时保护周围正常组织。例如，对于脊柱转移灶，SBRT可缓解疼痛，预防病理性骨折。06全程管理与动态调整：从“治疗终点”到“长期生存”全程管理与动态调整：从“治疗终点”到“长期生存”CRPC的治疗是一个动态过程，MDT团队需通过全程管理，实现“疗效最大化、毒性最小化”的目标，包括治疗反应评估、耐药后策略转换及支持治疗。治疗反应评估：多维度指标的综合判断CRPC的治疗反应评估需结合血清学、影像学及分子学指标，避免单一指标的局限性。治疗反应评估：多维度指标的综合判断血清学指标PSA是CRPC最重要的血清标志物，PSA下降≥50%提示治疗有效，但约30%的患者可出现“PSA闪烁”（PSA短暂升高后下降），需结合影像学评估。此外，碱性磷酸酶（ALP）与乳酸脱氢酶（LDH）可反映骨转移负荷，若ALP持续升高，提示骨转移进展风险增加。治疗反应评估：多维度指标的综合判断影像学评估RECIST1.1标准适用于实体瘤疗效评估，但CRPC常伴骨转移，需结合PCWG3标准（包括PSA、影像学及临床症状变化）。PSMA-PET/CT可更敏感地评估治疗反应，如病灶SUVmax下降≥30%提示治疗有效，而新发PSMA阳性病灶则提示进展。治疗反应评估：多维度指标的综合判断分子学评估液体活检可通过ctDNA动态监测分子耐药，例如，若ctDNA中AR-V7阳性，即使PSA稳定，也需警惕AR抑制剂耐药，及早调整方案。耐药后策略转换：从“被动应对”到“主动预测”CRPC耐药是不可避免的，MDT团队需通过分子检测预测耐药风险，提前制定转换策略。耐药后策略转换：从“被动应对”到“主动预测”AR抑制剂耐药后的策略-AR-V7阳性：换用化疗（多西他赛、卡铂）或AR降解剂（厄布利塞）；-AR突变：换用选择性AR拮抗剂（达洛鲁胺）或联合AKT抑制剂；-神经内分泌转化：换用化疗（顺铂+依托泊苷）或DLL3抑制剂。耐药后策略转换：从“被动应对”到“主动预测”PARP抑制剂耐药后的策略-BRCA回复突变：联合AKT抑制剂或PARP抑制剂升级（如尼拉帕利联合替莫唑胺）；-53BP1丢失：联合ATR抑制剂（如贝伐单抗）或免疫治疗。支持治疗：从“症状管理”到“生活质量提升”CRPC患者常面临骨痛、病理性骨折、贫血等并发症，MDT团队需通过多学科协作，改善患者生活质量。支持治疗：从“症状管理”到“生活质量提升”骨健康管理对于骨转移患者，双膦酸盐（如唑来膦酸）或地诺单抗可降低骨相关事件（SRE）风险。MDT团队需监测肾功能（唑来膦酸需调整剂量）及颌骨坏死风险，同时补充钙剂与维生素D。支持治疗：从“症状管理”到“生活质量提升”疼痛管理遵循WHO三阶梯止痛原则，对于中度疼痛，可选用弱阿片类药物（如曲马多）；对于重度疼痛，选用强阿片类药物（如吗啡）。同时，介入治疗（如椎体成形术、神经阻滞）可缓解局部顽固性疼痛。支持治疗：从“症状管理”到“生活质量提升”心理支持与营养干预CRPC患者常存在焦虑、抑郁等心理问题，MDT团队需联合心理科进行干预，必要时给予抗抑郁药物（如舍曲林）。营养科需根据患者营养状况制定个体化饮食方案，补充优质蛋白、维生素及微量元素，改善治疗耐受性。07总结与展望：MDT模式引领CRPC精准治疗未来总结与展望：MDT模式引领CRPC精准治疗未来前列腺癌去势抵抗的治疗已进入“精准医疗”时代，MDT模式通过整合多学科资源、构建精准诊断体系、制定个体化治疗策略及全程管理模式，显著改善了CRPC患者的生存预后与生活质量。本文系统阐述了CRPC的MDT精准治疗新策略：以分子分型为基础，通过液体活检与影像学技术实现精准诊断；以MDT团队为载体，通过多学科协作制定个体化治疗方案；以全程管理为核心，动态评估治疗反应与耐药风险，及时调整治疗策略。从AR通路靶向治疗到PARP抑制剂，从PSMA靶向治疗到免疫治疗，新型药物与技术的涌现为CRPC治疗提供了更多选择，而MDT模式是这些技术转化为临床效益的关键桥梁。总结与展望：MDT模式引领CRPC精准治疗未来展望未来，CRPC的MDT精准治疗将向以下方向发展：其一，人工智能辅助决策系统的应用，通过整合临床、分子及影像数据，建立预测模型，提高MDT决策效率；其二，新型生物标志物的发现，如外泌体miRNA、循环肿瘤RNA等，进一步细化分子分型；其三，联合治疗策略的优化，如PARP抑制剂联合免疫治疗、AR降解剂联合PSMA靶向治疗，克服耐药机制。作为临床医生，我深感MDT模式的责任与使命。CRPC的治疗不仅是“延长生存”，更是“提升生命质量”。通过多学科的协同作战，我们正逐步将CRPC从“不治之症”转变为“慢性可控疾病”，为患者带来新的希望。未来，我们将继续探索、创新，推动CRPC精准治疗不断突破，让每一位患者都能获得最适合的治疗方案。08参考文献参考文献[1]SungH,FerlayJ,SiegelRL,etal.GlobalCancerStatistics2020:GLOBOCANEstimatesofIncidenceandMortalityWorldwidefor36Cancersin185Countries[J].CACancerJClin,2021,71(3):209-249.[2]deBonoJS,LogothetisCJ,MolinaA,etal.Abirateroneandincreasedsurvivalinmetastaticprostatecancer[J].NEnglJMed,2011,364(21):1995-2005.参考文献[3]NetworkNCCN.ClinicalPracticeGuidelinesinOncology:ProstateCancer[J].2023.[4]AntonarakisES,LuC,WangH,etal.AR-V7andresistancetoenzalutamideandabirateroneinprostatecancer[J].NEnglJMed,2014,371(11):1028-1038.[5]deBonoJ,MateoJ,FizaziK,etal.Olaparibformetastaticcastration-resistantprostatecancer[J].NEnglJMed,2020,382(12):2091-2102.参考文献[6]HussainM,MahammediH,NgS,etal.Talazoparibinpatientswithmetastaticcastration-resistantprostatecancerharbouringaBRCA1/2mutation(PROfound):arandomised,double-blind,phase3trial[J].LancetOncol,2021,22(1):71-83.[7]BeltranH,PrandiD,MosqueraJM,etal.Divergentclonalevolutionofcastration-resistantneuroendocrineprostatecance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