脂肪酸代谢在胰腺癌中的研究进展2026

脂肪酸代谢在胰腺癌中的研究进展2026胰腺癌恶性程度高，预后极差，手术仍然是治愈胰腺癌的唯一方式，但由于早期无明显症状，超过80%的胰腺癌患者确诊时已失去手术机会，导致其5年生存率仍低于9%。靶向治疗在多种类型的癌症治疗中发挥着重要作用，但在胰腺癌的治疗中尚未取得满意的效果。近年来，随着脂质组学技术的进步与发展，越来越多的证据表明脂肪酸代谢异常可以促进胰腺肿瘤的发生、发展、侵袭，并与化疗耐药相关。因此，更好地了解脂肪酸代谢网络可能为胰腺癌患者的早期诊断、预后评估和靶向治疗提供新的思路。本文就脂肪酸代谢在胰腺癌中的研究进展进行综述，为靶向脂肪酸代谢途径在胰腺癌治疗中的应用提供参考。脂肪酸代谢的机制脂肪酸是多种脂质的基本骨架，其代谢过程更是机体能量供应和物质合成的核心生理过程之一，主要包括脂肪酸的合成、摄取与氧化分解。细胞内脂肪酸合成途径关键酶包括ATP柠檬酸裂解酶（ATP⁃citratelyase,ACLY）、乙酰辅酶A羧化酶（acetyl⁃CoAcarboxylase,ACC）和脂肪酸合酶（fattyacidsynthase,FASN）。通过连续酶促反应，乙酰辅酶A转化为棕榈酸等软脂酸，再在内质网和线粒体内通过脂肪酸延长酶（elongaseofverylongchainfattyacids,ELOVLs）延长，也可以通过硬脂酰辅酶A去饱和酶（stearoyl⁃CoAdesaturase,SCD）转化为单不饱和脂肪酸（monounsaturatedfattyacids,MUFAs）。此外，细胞也可通过膜转运蛋白从外界直接摄取脂肪酸，这主要通过膜相关转运蛋白进行，包括脂肪酸转运蛋白⁃1（fattyacidtransportprotein1，FATP1）、脂肪酸移位酶CD36和肝脂肪酸结合蛋白（liverfattyacid⁃bindingprotein，L⁃FABP）。在分解代谢方面，脂肪酸在线粒体内经β⁃氧化过程逐步断裂生成乙酰辅酶A，进入三羧酸循环产生ATP，或在肝脏中进一步转变为酮体供外周组织利用。整个脂肪酸代谢过程受到精细调控，维持机体能量稳态和膜结构完整性，并为多种生物活性分子提供前体。脂肪酸异常代谢在胰腺癌中的多重作用1.脂肪酸合成：ACC是脂肪酸合成的限速酶，它能催化乙酰辅酶A羧化成丙二酰辅酶A。哺乳动物ACC有两种亚型：ACC1和ACC2。其中ACC1是一种主要在脂肪生成组织中表达的细胞质酶，对脂肪酸合成至关重要。有研究发现，胰腺癌患者血浆三酰甘油水平升高和瘤内ACC1表达升高与以依维莫司为基础的治疗获益较低相关。此外，有研究报道显示，一种抑制线粒体代谢的新型脂酸类似物——CPI⁃613，在胰腺癌细胞中通过活性氧（reativeoxygenspecies,ROS）相关的凋亡，与AMP活化蛋白激酶（AMP⁃activatedproteinkinase，AMPK）激活相结合，显示出很强的抗癌活性。同时AMPK⁃ACC信号通路的上调会改变脂肪酸代谢，并促进胰腺癌细胞的凋亡进程。与其他胰腺癌细胞系相比，PANC1细胞中的ACC1表达水平更低，这可能表明PANC1细胞对新合成脂肪酸的依赖性最小。FASN是脂肪酸合成过程中的另一个关键的脂质生成酶，它将1个乙酰辅酶A分子和7个丙二酰辅酶A分子凝聚成16碳棕榈酸酯，用于合成更复杂的脂肪酸。有研究表明，在胰腺癌和胰腺导管内乳头状黏液瘤患者的血清中，FASN水平显著高于健康对照组。此外，与亲本细胞相比，FASN在胰腺癌干细胞中的表达显著上调。FASN高表达的胰腺癌患者的总生存期比FASN低表达的患者短，同时其过表达也与吉西他滨治疗效果差有关。有报道称，体外过表达FASN可通过增加胰腺癌细胞中多聚ADP⁃核糖聚合酶⁃1（polyADP⁃ribosepolymerase⁃1,PARP⁃1）的表达，通过核因子κB（nuclearfactorkappa⁃B,NF⁃κB）和特异性蛋白1（specificprotein1,SP1）的DNA修复活性，从而引起对基因毒性治疗的抗性。肿瘤相关的FASN过表达在转录水平上优先受固醇调节元件结合转录因子1（sterolregulatoryelement⁃bindingprotein1,SREBF⁃1）调控，SREBF⁃1位于磷脂酰肌醇3⁃激酶（PI3K）/AKT和丝裂原活化蛋白激酶（MEK）/ERK等信号通路和因子的下游。在KRAS诱导的胰腺癌中，表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR）信号的激活可通过ERK依赖性通路促进胰腺癌细胞中FASN的表达。SREBP⁃1过表达的胰腺癌患者的总生存期较SREBP⁃1低表达的患者短，而SREBP1敲低会抑制胰腺癌细胞的生长能力。SCD是一种内质网状整体膜蛋白，它催化硬脂酸和棕榈酸在Δ9位置形成一个双键，分别生成单不饱和脂肪酸油酸和棕榈油酸。SCD有5个亚型（SCD1~5），人类含有SCD1和SCD5，其表达同样受SREBP⁃1调控。在异种移植小鼠模型中，抑制SCD1可以抑制肺癌、胃癌、结肠癌的发生。研究发现，在胰腺癌细胞和患者中SCD1的表达均增加。广泛研究表明，SCD1还可通过拮抗铁死亡来抑制胰腺癌细胞死亡。此外，有研究表明，SCD是早期胰腺肿瘤生长所必需的，抑制SCD可诱导未折叠蛋白反应，从而抑制胰腺肿瘤的生长。SCD5是灵长类独有的，在大脑和胰腺组织中高度表达。与SCD1比较，关于SCD5在胰腺癌中的生物功能的研究仍较少。因此，SCD家族与胰腺肿瘤恶性生物学行为间的关联值得深入探究。2.脂肪酸摄取：CD36是一种清道夫受体B类2型（scavengerreceptorB2,SR⁃B2），多表达于细胞表面，在胞外摄取脂肪酸中发挥重要作用。CD36在肿瘤细胞、基质细胞和免疫细胞中均有表达，但在不同的细胞类型和肿瘤分期中表达水平不同。目前普遍认为CD36参与肿瘤转移的启动和转移癌细胞的增殖。在胃癌中，CD36已被证明可以通过激活丝氨酸/苏氨酸激酶磷酸化和抑制糖原合成酶激酶3（glycogensynthasekinase3,GSK⁃3）/β⁃catenin的降解来促进肿瘤转移。在胰腺癌患者中，CD36的低表达与肿瘤体积大、生存率低相关，这可能是由于CD36的减少降低了癌细胞对细胞外基质的黏附，增加了细胞的流动性，从而加速了癌细胞转移。大量脂肪酸通过CD36可参与β⁃氧化，促进癌细胞增殖。此外，CD36还可以调节胰腺癌的化疗耐药。CD36的过表达与胰腺癌患者的吉西他滨耐药和不良预后相关。已有研究证明CD36表达降低可以减少胰腺癌细胞摄取脂肪酸和低密度脂蛋白。由此可见，CD36在不同胰腺癌患者中的表达存在差异，据此可以制定个性化的治疗方案和预后预测。3.脂肪酸分解：过去20年的研究证明了脂肪酸氧化（fattyacidoxidation,FAO）对癌症代谢的重要性，许多癌症都表现出高FAO活性。在ATP耗竭的条件下，癌细胞经常使用脂肪酸作为分解代谢底物，产生还原型辅酶Ⅰ(nicotinamideadeninedinucleotide,NADH)和（或）还原型辅酶Ⅱ(nicotinamideadeninedinucleotidephosphate,NADPH)以支持ATP的产生、氧化还原稳态和生物合成反应，从而确保细胞的生存和增殖。甚至一些癌细胞在营养丰富时更倾向于利用FAO来促进生长。有报道称FAO也参与了一些肿瘤的转移，主要通过促进淋巴内皮细胞增殖和淋巴新生。肿瘤干细胞（cancerstemcells,CSCs）耐药也与FAO的异常调控相关。同样，另一项研究表明，在G蛋白αs突变的胰腺癌细胞中，癌细胞通过FAO获得乙酰辅酶A，并被蛋白激酶A⁃盐诱导激酶轴激活，导致胰腺肿瘤的发生。在分子水平上，已经观察到在耐药胰腺CSCs中，肉碱脂酰转移酶Ⅰ（carnitineacyltransferaseⅠ,CPTⅠ）A和B水平较高，并且FAO会导致耐药细胞的氧化磷酸化。与正常表达的PANC1胰腺癌细胞比较，敲低CPT1C表达的PANC1细胞在构建异种移植模型时，其肿瘤发生及生长受到抑制。另一方面，目前普遍认为脂质过氧化特别是多不饱和脂肪酸（polyunsaturatedfattyacid,PUFAs）对细胞和组织有害。脂质过氧化物是通过非酶促和酶促脂质过氧化形成的。非酶促脂质过氧化（也称为脂质自氧化）是自由基驱动的链式反应，其中ROS启动PUFAs的氧化。酶促脂质过氧化是由脂氧化酶（lipoxygenase,LOX）家族介导的，它催化游离和酯化的PUFAs脱氧，生成各种脂质氢过氧化物。近年来，人们对脂质过氧化的研究越来越多，尤其是其与铁死亡的联系。铁死亡最初被描述为以铁依赖性脂质过氧化为特征的、特异性发生在RAS家族基因突变的癌细胞中的一种细胞死亡类型。这种细胞死亡方式在胰腺癌的发生发展中起着至关重要的作用。有证据表明，铁死亡抑制小鼠胰腺肿瘤的发生，ROS诱导的胰腺癌细胞释放KRAS

G12D可能与自噬依赖性铁死亡癌细胞的死亡有关。抑制用于维持胰腺癌中氧化还原平衡的胞质天冬氨酸氨基转氨酶可促进铁死亡，并抑制多种胰腺癌细胞系、原发性癌症模型和异种移植肿瘤的生长。此外，诱导铁死亡会抑制胰腺癌细胞的形成和发育，这在耐药亚型中更明显。激活铁死亡增强了吉西他滨的细胞毒性作用，减轻了胰腺癌细胞对吉西他滨的耐药性。基于铁死亡调节因子的预测模型可以准确预测胰腺癌患者的生存时间，对铁死亡敏感性高的患者其免疫活性也更高，这意味着免疫治疗联合铁死亡诱导剂是一种可行的治疗胰腺癌的方法。已有临床前动物研究和临床回顾性分析表明，铁死亡损伤促进了KRAS诱导的胰腺肿瘤的发生，这意味着铁死亡的诱导或抑制可能取决于特定的肿瘤亚型。靶向脂肪酸代谢的药物上述大量证据表明脂肪酸代谢与胰腺癌的发生和进展密切相关，这意味着相关代谢过程可能是治疗胰腺癌患者的潜在靶点。目前已有证据表明，靶向脂肪酸合成可有效治疗胰腺癌。例如，盐酸小檗碱通过激活AMPK抑制ACC活性，从而抑制细胞内脂肪酸合成，减少细胞外囊泡的生物生成，最终抑制癌细胞的增殖能力。同时，在多种细胞系和患者来源的胰腺癌异种移植模型中，BAYACC002通过抑制ACC阻断肿瘤生长，并将低分化的组织学表型转化为上皮表型。由于FASN是一种多酶蛋白复合物，靶向FASN可以通过几种不同的抑制剂来实现：新型紫杉醇纳米制剂不仅可以降低FASN的表达，还可以提高吉西他滨的疗效；细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）抑制剂palbociclib可通过上调AMPKα和miR⁃33a水平负向调节FASN，增加肿瘤PANC1和PaCa⁃2细胞的凋亡；Epigallocatechin⁃3gallate（EGCG）、奥利司他可通过阻断不同的FASN结构域，来抑制肿瘤的生长和增殖。靶向FAO信号通路同样是一种有前景的胰腺癌治疗策略。研究发现，依托莫西（CPT1抑制剂）抑制FAO可以有效抑制低pH诱导的胰腺癌的侵袭性。由于脂质过氧化与铁死亡的联系，靶向铁死亡可能是另一种有潜力的治疗方法。人们已经致力于开发药物来诱导胰腺癌细胞铁死亡。目前抗疟药物青蒿琥酯和抗病毒药物zalcitabine已被证明可以作为铁死亡诱导剂有效抑制胰腺癌细胞。此外，吉西他滨与铁死亡诱导剂联合应用，在体外可有效减弱胰腺癌细胞对吉西他滨的耐药。这些研究进一步证实了靶向铁死亡治疗的有效性。脂肪酸代谢相关的转录均由SREBP⁃1控制，目前白桦脂素和法他汀已被建议作为SREBP抑制剂。尽管在靶向胰腺癌脂肪酸代谢通路的治疗上已有较多体内及体外实验，但仍缺乏充足的针对胰腺癌患者的临床试验研究以证明相关靶向治疗的有效性和安全性。另一方面，在胰腺癌或其他实体瘤中完成的一些临床试验的结果并不令人鼓舞