血管平滑肌细胞衰老在腹主动脉瘤发生发展中作用的研究进展2026

血管平滑肌细胞衰老在腹主动脉瘤发生发展中作用的研究进展2026腹主动脉瘤（abdominalaorticaneurysm，AAA）是一种退行性心血管疾病。在血管重塑过程中，血管平滑肌细胞（vascularsmoothmusclecell，VSMC）的缺失和免疫细胞浸润是最显著的特征，这与细胞衰老的表现相吻合，提示VSMC衰老可能在AAA的发病机制中发挥重要的作用

［1］

。一、VSMC衰老的分子机制细胞衰老在其行为上表现为细胞分化和细胞分裂能力的不可逆丧失，而此过程的关键步骤是暂时性细胞周期停滞向稳定性细胞周期停滞的转变

［2］

。在常见的内源性诱因方面，DNA损伤居于关键地位。DNA损伤反应（DNA-damageresponse，DDR）是细胞应对DNA损伤的机制。如果DNA损伤无法消除，则慢性DDR信号传导会引起细胞凋亡或细胞周期永久性停滞，即细胞衰老

［3］

。除此之外，活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）

［4］

、癌基因诱导衰老（oncogene-inducedsenescence，OIS）

［5］

等也是衰老的常见内源性诱因。外源性因素方面，衰老细胞通过分泌衰老相关分泌表型（senescence-associatedsecretoryphenotype，SASP）影响细胞微环境，进而引起细胞衰老

［6］

。虽然细胞衰老的诱因具有多样性，但一些信号通路在大多数已知的衰老过程中是通用的，即p16/RB通路和p53/p21通路。其中p16-RB通路通过调节细胞周期参与细胞衰老

［7］

，而p53/p21通路在细胞发生DDR时发挥主要作用。p16/RB通路和p53/p21通路并非相互独立，从而避免衰老逃逸或恶性转化

［8］

。二、VSMC衰老促进AAA发生发展的机制流行病学研究表明，AAA的患病率随着年龄的增长而增加

［9］

。一项孟德尔随机化研究指出，较短的端粒与AAA发病率升高相关

［10］

。此外，来源于终末期人AAA培养的VSMC的衰老标志物的表达升高也证实了衰老与AAA之间的相关性

［11］

。AAA的形成与VSMC的表型转化密切相关

［12］

。当VSMC持续遭受不良刺激时，会从收缩表型转化为合成表型，并分泌与衰老相关的致病因子，如ROS、炎性细胞因子和基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinase，MMP）等

［13］

。由此可见，VSMC衰老是AAA发生发展过程中的一个重要病理过程。在VSMC发生表型转化并分泌相关致病因子后，这些因子会进一步影响周围细胞及组织微环境，促进其进一步向不利于血管稳定的方向发展。（一）促铁死亡信号诱导的细胞衰老铁死亡作为一种非凋亡性细胞死亡，其在各种年龄相关疾病的发病机制中发挥着重要作用。既往研究表明铁死亡参与了AAA的发生和发展

［14］

。铁和铁代谢失衡也被认为在衰老过程中发挥作用，在铁死亡的发生过程中，细胞内高浓度的铁可以通过Fenton反应产生ROS，引起细胞氧化应激反应，首先耗竭细胞谷胱甘肽，随后促进细胞膜脂质的过氧化，这种过氧化过程可以引发细胞损伤，引起细胞衰老。同时，脂质过氧化的产物4-羟基壬烯醛和丙二醛可以通过旁分泌的形式引发周围细胞的衰老

［15］

。此外铁死亡引发的细胞损伤可以诱发局部炎症反应，引起炎症细胞（如巨噬细胞）聚集，并释放多种细胞因子，诱导或加速细胞衰老

［16］

。在AAA的发病过程中，铁死亡的信号激活能够诱导VSMC的衰老，从而加速血管重塑和老化过程。已有实验发现，在老年小鼠的衰老VSMC和动脉中，铁死亡的信号被显著激活，导致NAD+含量的降低并加剧了血管僵硬度和衰老的相关改变。在分子机制上，铁死亡信号通过诱导VSMC分泌SASP，促进炎性微环境的形成并促进血管钙化；同时，这一信号还通过激活核受体辅助因子4（nuclearreceptorcoactivator4，NCOA4）诱导铁蛋白自噬，进一步增加细胞内铁含量和氧化应激

［17］

。而通过药物或基因手段抑制铁死亡信号，能够有效减缓VSMC的衰老，降低血管硬化程度，延缓AAA的发生发展。研究发现，谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathioneperoxidase4，GPX4）通过消除磷脂氢过氧化物在阻断铁死亡中起主要作用，而这一机制依赖于过氧化物酶体增殖激活受体γ（peroxisomeproliferator-activatedreceptorγ，PPARγ）的核-胞质转运。PPARγ在胞质中的存在能够阻断NCOA4与铁蛋白的结合，从而减少铁蛋白自噬的活性和铁死亡信号的触发。动物实验也表明，在过表达GPX4的小鼠模型中，促铁死亡信号明显下调，延缓了VSMC衰老，有效降低了AAA的发病率

［18］

。（二）线粒体功能障碍相关的细胞衰老线粒体是细胞有氧呼吸的场所，其功能障碍时，NAD+与NADH的比率发生失调，导致腺苷单磷酸活化蛋白激酶（AMP-activatedproteinkinase，AMPK）和p53激活，从而触发线粒体功能障碍相关衰老（mitochondrialdysfunction-associatedsenescence，MiDAS）

［19］

。此外，ROS也产生于线粒体电子传递链，因此当线粒体功能发生障碍时会引起ROS的异常生成，引起细胞衰老

［20］

。除此之外，线粒体动力学失调也是细胞衰老的另一个关键因素，其主要受裂变和融合过程的调节，并与心血管疾病密切相关

［21］

。因此，通过靶向抑制诱导线粒体裂变的关键蛋白Drp1或增强诱导线粒体融合的关键蛋白Mfn1可以维持线粒体完整性，抑制VSMC的衰老，减少AAA的发生

［22］

。进一步探究发现，线粒体功能障碍引发的细胞衰老在AAA形成过程中，还涉及到细胞外基质（extracellularmatrix，ECM）的重塑

［23］

。衰老的VSMC会改变其分泌表型，分泌多种MMPs，这些酶会降解主动脉壁的ECM，削弱主动脉壁的结构完整性，促进AAA的扩张。而维持线粒体功能正常、抑制细胞衰老，可减少这种异常的ECM重塑过程。（三）自噬相关细胞衰老自噬是一种高度保守的分解代谢细胞的过程，其通过对受损细胞器、蛋白质聚集体和细胞内病原体的特异性降解，维持细胞稳态。而研究表明，自噬上游的信号通路会随着年龄的增长而变化，这提示了自噬可能在细胞水平上控制衰老

［24］

。在主动脉中，VSMC自噬随着年龄的增长而减少，导致与年龄相关的内皮细胞（endothelialcell，EC）的功能障碍以及动脉钙化

［25］

。自噬缺陷已被证明会促进VSMC的衰老。据报道，大量SQSTM1/p62在ATG7敲除小鼠的VSMC中积累，这加速了应激诱发过早衰老（SIPS）的发生，包括细胞增大、核增生、细胞周期停滞和SA-β-Gal活性增加等

［26］

，进而引起VSMC自噬功能的异常改变，可能进一步加剧细胞衰老进程，破坏主动脉壁的结构完整性。（四）其他途径组蛋白脱乙酰酶（Sirtuins，SIRT）蛋白家族在细胞衰老进程中扮演着重要角色，其中SIRT1的作用尤为显著，已被明确证实可调节衰老和年龄相关疾病

［27］

。在AAA的发生过程中，SIRT1的表达以及活性出现显著降低。这一变化会使得VSMC功能失调，进而推动AAA的发展进程。心肌蛋白相关转录因子A（MRTFA，MKL1）作为一种转录因子，与AAA的发生和发展密切相关。在VSMC中，MKL1会激活p38丝裂原活化蛋白激酶（p38MAPK），随后介导VSMC表型转换并诱导细胞衰老。另外，p38MAPK还能够借助信号转导及转录激活因子3（signaltransducerandactivatoroftranscription3，STAT3）通路来激活炎症反应，从而推动AAA的进展

［28］

。烟酰胺磷酸核糖转移酶（nicotinamidephosphoribosyltransferase，NAMPT）是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸生物合成过程中的一种限速酶。伴随着VSMC的衰老，NAMPT的活性会逐渐降低，这无疑会加重VSMC的氧化磷酸化损害。值得关注的是，一项研究表明，源于间充质干细胞的NAMPT细胞外囊泡具备恢复NAMPT水平的能力，它能够改善VSMC衰老的状况，从而延缓了AAA的发生发展

［29］

。除了上述途径之外，还有其他多种因素也参与到VSMC衰老过程中并且促进AAA的形成。例如外源性的细颗粒物PM2.5，其携带多种有害物质进入人体，促使VSMC衰老从而参与AAA的形成。内源性的肠道微生物群代谢物三甲胺N-氧化物可以通过影响细胞内的信号传导通路或者改变细胞的代谢环境等方式，参与到VSMC衰老进程中，进而导致了AAA的发生。还有PCSK9，它在脂质代谢等过程中发挥作用，可能通过影响细胞的脂质环境或者与