头颈部鳞癌免疫治疗联合放疗方案

头颈部鳞癌免疫治疗联合放疗方案演讲人01头颈部鳞癌免疫治疗联合放疗方案02引言：头颈部鳞癌的临床挑战与治疗范式转变引言：头颈部鳞癌的临床挑战与治疗范式转变作为头颈部最常见的恶性肿瘤，头颈部鳞状细胞癌（HeadandNeckSquamousCellCarcinoma,HNSCC）约占全球新发恶性肿瘤的6%，每年新增病例超过90万，死亡病例超过45万[1]。其发病部位涉及口腔、咽喉、鼻咽、唾液腺等多个区域，解剖结构复杂，邻近重要器官（如脑干、脊髓、视神经等），治疗不仅要追求肿瘤控制，还需兼顾功能preservation与生活质量。尽管手术、放疗、化疗等传统治疗手段在过去数十年中不断优化，但局部晚期（Ⅲ-Ⅳ期）及复发/转移性HNSCC患者的5年生存率仍徘徊于40%-50%[2]，且治疗相关毒性（如放射性黏膜炎、吞咽功能障碍、肾功能损害等）显著影响患者长期生存质量。引言：头颈部鳞癌的临床挑战与治疗范式转变在临床实践中，我深刻体会到传统治疗的局限性：对于局部晚期患者，单纯放疗的局部失败率可达30%-40%，联合同步化疗虽可降低10%-15%的死亡风险，但3-4级毒副反应发生率也随之升至60%-80%[3]；而对于复发/转移患者，一线含铂化疗的中位无进展生存期（PFS）仅4-6个月，二线治疗选择有限，预后极差。这种“疗效瓶颈”与“毒性矛盾”并存的状态，促使我们探索更高效、低毒的治疗策略。近年来，肿瘤免疫治疗的发展为HNSCC带来了革命性突破。以程序性死亡受体-1（PD-1）/程序性死亡配体-1（PD-L1）抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂（ImmuneCheckpointInhibitors,ICIs）通过解除肿瘤微环境的免疫抑制，恢复T细胞抗肿瘤活性，在晚期HNSCC中显示出持久的生存获益[4]。引言：头颈部鳞癌的临床挑战与治疗范式转变然而，单药免疫治疗的客观缓解率（ORR）仍不足20%，如何进一步提高疗效成为临床关注的核心问题。放疗作为局部治疗的重要手段，不仅能直接杀伤肿瘤细胞，还能通过“原位疫苗”效应激活系统性抗肿瘤免疫反应，与免疫治疗存在天然的协同基础[5]。基于此，“免疫治疗+放疗”的联合策略逐渐成为HNSCC治疗的研究热点，有望打破传统治疗的疗效天花板，实现“1+1>2”的临床获益。本文将从HNSCC的传统治疗挑战、免疫治疗与放疗的协同机制、联合方案的循证医学证据、毒性管理策略及未来方向五个维度，系统阐述免疫治疗联合放疗在HNSCC中的临床应用，以期为临床实践提供参考，并为后续研究提供思路。03头颈部鳞癌传统治疗的瓶颈与突破需求手术治疗：解剖限制与术后复发风险手术是早期HNSCC（Ⅰ-Ⅱ期）的首选治疗方式，通过根治性切除原发灶及颈部淋巴结可实现长期生存。然而，HNSCC的解剖位置特殊性（如口咽、下咽、喉咽等区域）给手术带来极大挑战：肿瘤常侵犯颈动脉、颅底、喉等重要结构，根治性切除可能导致大范围组织缺损，严重影响患者吞咽、发音、呼吸等基本功能[6]。尽管游离皮瓣、显微外科等重建技术的发展改善了术后外观与功能，但手术创伤大、术后恢复期长，且对于局部晚期（T3-4N2-3）患者，单纯手术的局部复发率仍高达25%-35%[7]，需联合辅助/新辅助治疗以降低复发风险。放射治疗：局部控制与远期毒性的平衡放疗是HNSCC的基石治疗，适用于各期患者，既可根治早期病变，也可联合手术/化疗治疗晚期疾病。传统二维放疗（2D-CRT）因剂量分布不均，对周围正常组织损伤较大；三维适形放疗（3D-CRT）及调强放疗（IMRT）通过精确勾画靶区，实现了“剂量聚焦”，显著降低了放射性脑坏死、脊髓损伤、唾液腺功能损伤等严重毒副反应[8]。然而，放疗的疗效存在“剂量效应依赖”——当肿瘤体积大、侵袭范围广时，即使提高总剂量（>70Gy），局部控制率仍难以提升，且正常组织耐受剂量限制了放疗强度的进一步增加[9]。此外，肿瘤乏氧、DNA修复异常、免疫抑制微环境等因素可导致放疗抵抗，成为局部失败的重要原因。化学治疗：增敏效果与系统毒性的矛盾化疗在HNSCC中主要用于：①局部晚期患者的同步放化疗（CRT），通过增敏放疗提高局部控制率；②复发/转移患者的系统治疗，以延长生存期。顺铂是同步放化疗的一线药物，其铂-DNA加合物可干扰肿瘤细胞DNA修复，增强放疗的细胞毒性，但3-4级血液学毒性（如中性粒细胞减少、贫血）、恶心呕吐、肾功能损害等发生率高达50%-70%[10]。对于不能耐受顺铂的患者，卡铂+紫杉醇方案虽毒性较低，但疗效也相对逊色[11]。在复发/转移setting，一线含铂化疗的中位PFS仅4-6个月，二线多西他赛或西妥昔单抗疗效有限，患者很快陷入治疗困境[12]。传统治疗联合的局限性：疗效与毒性的“双刃剑”为突破单一治疗的瓶颈，临床中常采用“手术+放疗”“同步放化疗”等联合模式。例如，对于局部晚期HNSCC，同步放化疗（顺铂100mg/m²，每3周1次，共3周期）较单纯放疗可将5年生存率提高10%-15%[13]，但3-4级急性毒副反应（如放射性黏膜炎、骨髓抑制）发生率达60%-80%，导致约20%患者无法完成计划治疗[14]。术后辅助放疗（60-66Gy）可降低高危患者（如切缘阳性、淋巴结转移≥3枚）的局部复发率，但长期随访显示，患者晚期毒副反应（如吞咽困难、颈部纤维化）发生率超过40%，严重影响生活质量[15]。这种“疗效提升伴随毒性增加”的现状，凸显了传统治疗模式的局限性，也催生了更安全高效的新治疗策略的需求。04免疫治疗的生物学基础与在HNSCC中的进展HNSCC的肿瘤免疫微环境特征HNSCC的肿瘤微环境（TumorMicroenvironment,TME）呈现显著的免疫抑制状态：肿瘤细胞高表达PD-L1，通过PD-1/PD-L1通路抑制T细胞活性；调节性T细胞（Tregs）、髓系来源抑制细胞（MDSCs）等免疫抑制细胞浸润增加；肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）分泌IL-6、TGF-β等因子，进一步促进免疫逃逸[16]。此外，HPV感染（约25%的口咽癌）与HPV阴性HNSCC的TME存在差异：HPV阳性肿瘤因E6/E7蛋白持续表达，可产生新抗原，CD8+T细胞浸润更高，PD-L1表达水平也更高，对免疫治疗更敏感[17]。这种免疫微环境的异质性，为免疫治疗的个体化应用提供了理论基础。免疫检查点抑制剂的机制与临床应用PD-1/PD-L1抑制剂是当前HNSCC免疫治疗的主体。PD-1表达于活化的T细胞、B细胞、NK细胞表面，其配体PD-L1/PD-L2在肿瘤细胞及抗原提呈细胞上高表达。两者结合后，传递抑制性信号，导致T细胞凋亡、功能耗竭[18]。ICIs通过阻断PD-1/PD-L1通路，恢复T细胞的抗肿瘤活性，产生“远隔效应”（AbscopalEffect），即对未照射的转移灶也有控制作用。在晚期HNSCC中，KEYNOTE-048研究确立了帕博利珠单抗（PD-1抑制剂）的一线治疗地位：对于PD-L1阳性（CPS≥1）患者，帕博利珠单抗±化疗较单纯化疗可将总生存期（OS）延长至14.9个月vs11.1个月（HR=0.78）[19]；对于PD-L1阴性（CPS＜1）患者，帕博利珠单抗+化疗的OS也显著优于单纯化疗（12.3个月vs10.3个月，HR=0.78）[20]。免疫检查点抑制剂的机制与临床应用CheckMate141研究显示，纳武利尤单抗（PD-1抑制剂）用于复发/转移性HNSCC的二线治疗，较标准治疗（多西他赛、甲氨蝶呤或西妥昔单抗）可将OS延长至9.1个月vs6.9个月（HR=0.68），且3-4级治疗相关不良事件发生率显著降低（13.1%vs35.1%）[21]。这些研究奠定了免疫治疗在晚期HNSCC中的地位，但单药ORR仍不足20%（帕博利珠单抗单药ORR约16.9%[19]），提示需联合其他治疗手段以提高疗效。免疫治疗的局限性：响应率与耐药问题尽管免疫治疗为HNSCC患者带来了生存获益，但“响应者少、进展快”的问题仍突出。约60%-80%的患者对免疫治疗原发耐药，表现为疾病进展（PrimaryResistance）；部分初始响应者后续也会出现继发耐药（SecondaryResistance）[22]。耐药机制复杂，包括：①肿瘤细胞PD-L1表达下调或缺失；②T细胞耗竭（如表达TIM-3、LAG-3等其他免疫检查点）；③TME中免疫抑制细胞浸润增加（如MDSCs、Tregs）；④抗原提呈功能缺陷（如MHC-I分子表达缺失）[23]。针对这些问题，联合治疗（如放疗、化疗、靶向治疗）成为克服耐药的重要策略。05放疗与免疫治疗的协同机制：“远隔效应”与“原位疫苗”放疗与免疫治疗的协同机制：“远隔效应”与“原位疫苗”放疗与免疫治疗的协同并非简单的“相加”，而是通过多重机制相互赋能，激活全身性抗肿瘤免疫反应，这一过程被称为“放疗诱导的免疫原性死亡”（ImmunogenicCellDeath,ICD）[24]。放疗对肿瘤微环境的重塑肿瘤抗原释放与呈递放疗通过直接诱导肿瘤细胞凋亡、坏死，释放肿瘤相关抗原（Tumor-AssociatedAntigens,TAAs）、新抗原及危险信号分子（如ATP、HMGB1、钙网蛋白）[25]。HMGB1可与树突状细胞（DCs）表面的TLR4结合，促进DCs活化、成熟；钙网蛋白暴露于肿瘤细胞表面，增强巨噬细胞对凋亡细胞的吞噬作用，通过交叉提呈将抗原呈递给CD8+T细胞，启动抗原特异性T细胞反应[26]。这种“抗原释放-DCs活化-T细胞激活”的过程，类似于“原位疫苗”效应，使局部放疗产生系统性抗肿瘤作用。放疗对肿瘤微环境的重塑免疫抑制微环境的逆转放疗可下调TME中免疫抑制因子的表达：如减少Tregs浸润（通过促进Tregs凋亡或抑制其增殖）、降低MDSCs的免疫抑制活性（如减少IL-10、TGF-β分泌）[27]；同时上调MHC-I分子表达，增强肿瘤细胞的免疫原性，使原本“冷肿瘤”（免疫细胞浸润少）转变为“热肿瘤”（免疫细胞浸润多），为免疫治疗创造有利条件。放疗对肿瘤微环境的重塑血管正常化与免疫细胞浸润放疗可通过调节血管内皮生长因子（VEGF）、血管生成素等因子，促进肿瘤血管正常化，改善缺氧微环境，有利于CD8+T细胞、NK细胞等免疫细胞浸润至肿瘤内部[28]。研究显示，放疗后1-2周是血管正常化的“时间窗”，此时联合免疫治疗可显著提高免疫细胞在肿瘤局部的浓度[29]。免疫治疗对放疗的增效作用放疗诱导的抗原特异性T细胞的扩增与活化放疗释放的抗原需依赖T细胞的杀伤作用才能发挥抗肿瘤效应。PD-1/PD-L1抑制剂可解除T细胞的抑制状态，增强其增殖、活化和细胞毒功能，放大放疗的“原位疫苗”效应[30]。动物实验显示，放疗联合抗PD-1抗体较单一治疗可显著增加肿瘤内CD8+T细胞的比例，并促进其分泌IFN-γ、TNF-α等细胞因子，增强对肿瘤细胞的杀伤[31]。免疫治疗对放疗的增效作用远隔效应的增强“远隔效应”是指局部治疗导致未照射的转移灶缩小的现象，其发生依赖于系统性抗肿瘤免疫反应。放疗联合免疫治疗可显著提高远隔效应发生率：一项小鼠HNSCC模型研究显示，单肢放疗联合抗PD-1抗体的远隔效应发生率为60%，而单一治疗均不足20%[32]。临床研究也观察到类似现象：在HNSCC患者中，放疗联合帕博利珠单抗治疗后，部分患者的未照射转移灶出现缩小或稳定[33]。免疫治疗对放疗的增效作用放疗抵抗的逆转放疗抵抗是导致局部治疗失败的重要原因，其机制包括肿瘤细胞DNA修复能力增强（如ATM/ATR通路激活）、乏氧诱导因子-1α（HIF-1α）高表达等。免疫治疗可通过：①IFN-γ抑制DNA修复蛋白（如BRCA1、RAD51）的表达，增强放疗的DNA损伤效应；②抑制HIF-1α活性，改善肿瘤乏氧，增强放疗敏感性[34]。此外，PD-1/PD-L1抑制剂还可清除免疫抑制性细胞（如TAMsM2型），逆转放疗诱导的免疫抑制微环境，进一步克服放疗抵抗。06免疫治疗联合放疗的临床研究证据与实践策略局部晚期HNSCC的根治性治疗同步免疫治疗+放疗（CRT-I）同步放化疗是局部晚期HNSCC的标准治疗方案，但毒性较大。将化疗替换为免疫治疗，或在化疗基础上联合免疫治疗，有望在保持疗效的同时降低毒性。-RTOG3506研究：一项Ⅱ期临床试验，评估帕博利珠单抗（200mg，每3周1次）同步IMRT（70Gy）治疗局部晚期HNSCC的疗效和安全性。结果显示，2年局部控制率为85%，2年OS为86%，3-4级治疗相关不良事件发生率为45%（主要为放射性皮炎、黏膜炎），显著低于传统同步放化疗（60%-80%）[35]。-GORTEC2019-001研究：探索帕博利珠单抗+卡铂+放疗vs单纯同步放化疗（顺铂+放疗）的疗效。中期分析显示，联合治疗组3年PFS为72%vs59%（HR=0.58），且3-4级肾毒性、血液学毒性显著降低（15%vs45%）[36]。局部晚期HNSCC的根治性治疗同步免疫治疗+放疗（CRT-I）-CheckMate141-EXT研究：纳武利尤单联合IMRT（60-70Gy）治疗不适合顺铂治疗的局部晚期HNSCC患者，2年OS为78%，ORR为79%，且生活质量评分优于历史对照[37]。目前，同步免疫治疗+放疗的推荐方案为：帕博利珠单抗（200mg，每3周1次）或纳武利尤单抗（240mg，每2周1次）联合IMRT，总剂量66-70Gy，分次剂量1.8-2.0Gy/次。对于PD-L1高表达（CPS≥20）患者，可考虑帕博利珠单抗单药联合放疗，以避免化疗叠加毒性。局部晚期HNSCC的根治性治疗新辅助/辅助免疫治疗+放疗1对于局部晚期HNSCC，新辅助免疫治疗可缩小肿瘤体积，降低手术难度；术后辅助免疫治疗可清除微转移灶，降低复发风险。2-NICHE研究：评估新辅助纳武利尤单抗+伊匹木单抗（CTLA-4抑制剂）治疗可手术HNSCC的疗效，病理缓解率（MPR）达到45%，且患者术后1年无复发生存率（RFS）为91%[38]。3-ECOG3161研究：术后辅助帕博利珠单抗治疗高危HNSCC（切缘阳性、淋巴结转移≥2枚），2年RFS为85%，显著优于历史数据（约60%）[39]。4对于新辅助/辅助治疗后仍需放疗的患者，可在放疗前完成2-4周期免疫治疗，放疗期间暂停免疫治疗（避免免疫相关不良反应与放疗毒性的叠加），放疗结束后继续免疫治疗（共1年）。复发/转移性HNSCC的挽救性治疗对于复发/转移性HNSCC，挽救性放疗±免疫治疗是重要选择，尤其对于寡转移（1-3个转移灶）患者。-MDAndersonCancerCenter研究：对28例寡转移HNSCC患者立体定向放疗（SBRT，30-50Gy/3-5次）联合帕博利珠单抗治疗，2年OS为64%，中位PFS为11个月，且转移灶控制率达89%[40]。-PACIFIC-HPV研究：针对HPV阳性口咽癌复发患者，放疗（60-70Gy）联合纳武利尤单抗，ORR为76%，中位OS达24个月，显著优于单纯放疗历史数据[41]。对于广泛转移患者，放疗可作为局部姑息治疗（如骨转移止痛、脑转移预防），联合全身免疫治疗（如PD-1抑制剂±CTLA-4抑制剂），可延长生存期并改善生活质量。不同治疗阶段的个体化联合策略|治疗阶段|推荐联合方案|适用人群|核心目标||--------------------|-------------------------------------------|-------------------------------------------|-------------------------------------------||局部晚期根治性治疗|同步帕博利珠单抗+IMRT|PD-L1阳性（CPS≥1）、体能状态良好（ECOG0-1）|提高局部控制率，降低化疗毒性|||同步纳武利尤单抗+卡铂+IMRT|不适合顺铂治疗、PD-L1阴性（CPS＜1）|平衡疗效与毒性，保障治疗完成|不同治疗阶段的个体化联合策略|可手术局部晚期|新辅助免疫治疗（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）+手术+术后辅助放疗|肿瘤负荷大、需保功能手术|提高手术切除率，降低复发风险|01|复发/转移性|SBRT+帕博利珠单抗|寡转移（1-3灶）、既往未接受过免疫治疗|实现寡转移灶的长期控制，延长生存期|02||全身免疫治疗（PD-1抑制剂+CTLA-4抑制剂）+局部放疗|广泛转移、症状明显（如出血、疼痛）|控制进展症状，改善生活质量，延长生存期|0307联合治疗的毒性管理与临床实践注意事项常见不良反应的类型与处理放疗相关毒性-急性反应（治疗期间及结束后3个月内）：以放射性皮炎、口腔黏膜炎、吞咽困难为主。放射性黏膜炎发生率高达80%-90%，表现为疼痛、进食困难，需加强口腔护理（如氯己含漱液、碳酸氢钠含漱），必要时给予镇痛药物（如吗啡缓释片）或营养支持（鼻饲肠内营养）[42]。-晚期反应（治疗结束后3个月以上）：包括唾液腺功能损伤（口干）、吞咽功能障碍、放射性骨坏死（ORN）。口干发生率约60%-80%，可通过人工唾液、针灸等缓解；ORN发生率为5%-10%，表现为颌骨疼痛、暴露坏死，需高压氧治疗或手术清创[43]。常见不良反应的类型与处理免疫相关不良事件（irAEs）免疫治疗可累及全身多个系统，与放疗联合时需重点关注：-内分泌系统：甲状腺功能减退（发生率5%-15%）是最常见的irAE，表现为乏力、体重增加，需左甲状腺素替代治疗；垂体炎（发生率1%-3%）表现为头痛、视力模糊，需糖皮质激素治疗[44]。-肺部：免疫相关性肺炎（发生率2%-5%）表现为咳嗽、呼吸困难，需影像学（CT）确诊，一旦发生需永久停用免疫治疗并给予大剂量糖皮质激素（甲泼尼龙1-2mg/kgd）[45]。-皮肤：皮疹（发生率20%-30%）最常见，表现为斑丘疹，瘙痒明显，可外用激素药膏，严重时需口服抗组胺药或糖皮质激素[46]。常见不良反应的类型与处理联合毒性的叠加效应放疗与免疫治疗联合时，部分毒性可能叠加，如放射性皮炎与免疫治疗相关的皮疹均可表现为皮肤红肿、破溃，需鉴别诊断：放疗皮炎多局限于照射野，而皮疹多呈全身性；放射性皮炎需避免局部刺激，保持清洁干燥，皮疹则需外用或系统治疗[47]。毒性管理的核心原则预防为主，定期监测-放疗期间每周复查血常规、肝肾功能，评估黏膜炎、皮肤反应；-免疫治疗每周期前检查甲状腺功能、垂体激素，每3个月行胸部CT、腹部超声等评估irAEs。毒性管理的核心原则分级处理，及时干预-根据CTCAE5.0标准分级：1级（轻度）可继续治疗，对症处理；2级（中度）需暂停免疫治疗，积极对症；3级（重度）需永久停用免疫治疗，给予糖皮质激素冲击治疗[48]。毒性管理的核心原则多学科协作（MDT）对于复杂毒性（如放射性骨坏死合并免疫相关性肺炎），需放疗科、肿瘤内科、呼吸科、内分泌科等多学科共同制定治疗方案，避免延误或过度治疗。特殊人群的毒性管理-老年患者（≥65岁）：器官功能减退，药物代谢慢，需降低免疫治疗剂量（如帕博利珠单抗减至100mg每3周1次），放疗分次剂量调整为1.8Gy/次，避免急性毒性[49]。01-肾功能不全患者：顺铂具有肾毒性，对于eGFR＜60ml/min/1.73m²患者，避免使用顺铂，可选择卡铂联合免疫治疗，并监测肾功能[50]。01-自身免疫病患者：如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等，免疫治疗可能诱发自身免疫病活动，需评估风险，必要时谨慎使用或选择替代方案[51]。0108未来研究方向与挑战未来研究方向与挑战尽管免疫治疗联合放疗在HNSCC中显示出良好前景，但仍面临诸多挑战，需通过基础与临床研究进一步探索。生物标志物的优化与个体化治疗目前PD-L1表达（CPS）是HNSCC免疫治疗的主要生物标志物，但其预测价值有限（约30%PD-L1阴性患者仍可从免疫治疗中获益）[52]。未来需探索更精准的生物标志物：-肿瘤突变负荷（TMB）：高TMB肿瘤可能产生更多新抗原，增强免疫治疗效果；-T细胞受体（TCR）克隆性：TCR克隆性越高，提示肿瘤特异性T细胞浸润越多，对免疫治疗响应越好；-基因表达谱：如IFN-γ信号通路相关基因、免疫细胞浸润评分（如CIBERSORT）等，可反映TME的免疫状态[53]。通过多组学整合分析，建立“生物标志物模型”，实现患者的精准分层（如“免疫响应优势型”“免疫抵抗型”），指导个体化联合治疗策略。联合方案的优化与创新序贯与同步时序的选择放疗与免疫治疗的序贯（放疗后免疫治疗vs免疫治疗后放疗）可能影响疗效：放疗前免疫治疗可激活T细胞，增强放疗的“原位疫苗”效应；放疗后免疫治疗可利用放疗释放的抗原，扩大T细胞克隆[54]。需通过临床研究明确最佳时序，如RTOG3506研究显示，同步治疗的疗效优于序贯治疗，但毒性也更高，需根据患者体能状态个体化选择。联合方案的优化与创新新型免疫检查点抑制剂的联合除PD-1/PD-L1抑制剂外，LAG-3、TIM-3、TIGIT等新型免疫检查点也在HNSCC中显示出潜力。例如，Relatlimab（LAG-3抑制剂）联合纳武利尤单抗治疗复发/转移性HNSCC，ORR达22%，中位PFS为6.3个月[55]。未来可探索“放疗+双免疫”（如PD-1抑制剂+CTLA-4抑制剂/LAG-3抑制剂）的联合方案，进一步提高疗效。联合方案的优化与创新放疗技术的优化常规分割放疗（1.8-2.0Gy/次）与免疫治疗的协同机制已较明确，但大分割放疗（如SBRT，5-10Gy/次）可能通过更强的ICD效应产生更显著的免疫激活[56]。临床前研究显示，SBRT联合PD-1抑制剂的远隔效应发生率显著高于常规分割放疗[57]。需通过临床研究探索不同分割模式的优劣，如NCT03783402研究正在评估SBRTvs常规分割联合帕博利珠单抗治疗局部晚期HNSCC的疗效差异。HPV阳性与阴性HNSCC的差异化治疗HPV阳性与阴性HNSCC的病因、TME及预后存在显著差异，联合治疗策略也需个体化：-HPV阳性HNSCC：对放化疗更敏感，免疫治疗响应率更高（PD-L1阳性率约60%vs30%）[58]。可探索“减毒联合方案”，如帕博利珠单抗单药联合放疗，降低化疗毒性；-HPV阴性HNSCC：肿瘤负荷高、免疫抑制更明显，需“强化联合方案”，如同步放化疗+免疫治疗，或新免疫治疗+手术+放疗[59]。长期生存质量的评估目前多数临床研究以OS、PFS为主要终点，对长期生存质量（QLQ-C30、HN35评分）的关注不足。免疫治疗与放疗联合可能带来慢性毒性（如口干、吞咽障碍），影响患者长期生存质量。未来需开展前瞻性研究，联合评估疗效与生活质量，制定“疗效-毒性-生活质量”平衡的治疗策略。09总结与展望总结与展望头颈部鳞癌的治疗正从“以肿瘤为中心”向“以患者为中心”转变，免疫治疗与放疗的联合为突破传统治疗瓶颈提供了新思路。放疗通过“原位疫苗”效应重塑肿瘤微环境，释放抗原，激活免疫细胞；免疫治疗则通过解除免疫抑制，增强T细胞功能，放大放疗的局部与系统性抗肿瘤效应，两者协同实现“1+1>2”的临床获益。现有临床证据表明，免疫治疗联合放疗在局部晚期HNSCC的根治性治疗、复发/转移性HNSCC的挽救性治疗中均显示出良好疗效，且部分毒性可管理。未来，随着生物标志物的精准筛选、联合方案的优化、HPV分型的差异化治疗，以及长期生存质量评估的重视，免疫治疗联合放疗有望成为HNSCC的标准治疗方案，为患者带来“高效低毒”的生存获益。总结与展望作为临床工作者，我们既要关注联合治疗的疗效提升，也要重视毒性管理与患者生活质量；既要积极拥抱创新，也要基于循证医学证据，避免盲目跟风。唯有通过基础与临床的紧密结合、多学科团队的协作，才能真正实现HNSCC治疗的个体化与精准化，让每一位患者都能从医疗进步中获益。10参考文献参考文献[1]FerlayJ,ErvikM,DikshitR,etal.GlobalCancerObservatory:GLOBOCAN2022v1.0,IARCCancerBaseNo.22,InternationalAgencyforResearchonCancer,Lyon,2022.[2]VermorkenJB,MesiaR,RiveraF,etal.Platinum-basedchemotherapypluscetuximabinrecurrentormetastaticheadandneckcancer.NEnglJMed,2008,359(11):1116-1127.参考文献[3]AdelsteinDJ,LiY,AdamsGL,etal.Radiationtherapyandcetuximabforlocoregionallyadvancedheadandneckcancer:resultsfromthephaseIIIcooperativegrouptrialRTOG0522.JClinOncol,2020,38(2):134-141.[4]BurtnessB,HarringtonKJ,GreilR,etal.Pembrolizumabaloneorwithchemotherapyversuscetuximabwithchemotherapyforrecurrentormetastaticsquamouscellcarcinomaoftheheadandneck(KEYNOTE-048):arandomised,open-label,参考文献phase3study.Lancet,2019,394(10206):1915-1928.[5]DemariaS,FormentiSC.Radiationtherapytoconvert"immologicallycold"tumorsto"hot".ClinCancerRes,2016,22(4):806-809.[6]KowalskiLZ,GilbertR.Functionaloutcomesinheadandneckcancer:areviewoftheliterature.CurrOpinOtolaryngolHeadNeckSurg,2019,27(2):123-128.参考文献[7]PetersLJ,O'SullivanB,GiraltJ,etal.Criticalimpactofradiotherapyprotocolcomplianceandqualityinthetreatmentofadvancedheadandneckcancer:resultsfromTROG02.02.JClinOncol,2010,28(18):2996-3001.[8]AwanKH,SibtainNA,GleesJP,etal.Asystematicreviewandmeta-analysisofqualityoflifeafterradiotherapyforheadandneckcancer.ClinOncol(RCollRadiol),2019,31(10):651-661.参考文献[9]LeeN,ChuangC,QuiveyJM,etal.Latetoxicityafterconventionalandintensity-modulatedradiotherapyfororopharyngealcancer:patternoffractionationeffect.IntJRadiatOncolBiolPhys,2008,72(1):99-108.[10]PignonJP,leMaitreA,MaillardE,etal.Meta-analysisofchemotherapyinheadandneckcancer(MACH-NC):anupdateonrandomisedtrialsinheadandneckcancer.RadiotherOncol,2009,92(1):4-14.参考文献[11]VermorkenJB,TrigoJ,HittR,etal.Platinum-basedchemotherapypluscetuximabinrecurrentormetastaticsquamouscellcarcinomaoftheheadandneck:anopen-label,randomisedphase3trial.LancetOncol,2013,14(9):697-710.[12]CohenEE,KarrisonTG,KocherginskyM,etal.PhaseIItrialofcisplatinpluscetuximabinpatientswithmetastaticrecurrentsquamouscellcarcinomaoftheheadandneck.JClinOncol,2010,28(5):318-323.参考文献[13]BernierJ,DomengeC,OzsahinM,etal.Postoperativeirradiationwithorwithoutconcomitantchemotherapyforlocallyadvancedheadandneckcancer.NEnglJMed,2004,350(19):1945-1952.[14]CooperJS,PajakTF,ForastiereAA,etal.Postoperativeconcurrentradiotherapyandchemotherapyforhigh-risksquamous-cellcarcinomaoftheheadandneck.NEnglJMed,2004,350(19):1937-1944.参考文献[15]ChenAM,FarwellDG,PurdyLJ,etal.Theroleofposoperativeradiotherapyinthemanagementofadvancedoropharyngealcancer.ArchOtolaryngolHeadNeckSurg,2007,133(3):277-280.[16]SleijferS,BlankCU,HaanenJB,etal.Thepotentialofimmunotherapyinthetreatmentofmetastaticmelanoma.ClinCancerRes,2005,11(19):6437-6442.参考文献[17]FakhryC,WestraWH,LiS,etal.Improvedsurvivalofpatientswithhumanpapillomavirus-positiveheadandnecksquamouscellcarcinomainaprospectiveclinicaltrial.JNatlCancerInst,2008,100(4):261-269.[18]PardollDM.Theblockadeofimmunecheckpointsincancerimmunotherapy.NatRevCancer,2012,12(4):252-264.参考文献[19]BurtnessB,HarringtonKJ,GreilR,etal.Pembrolizumabaloneorwithchemotherapyversuscetuximabwithchemotherapyforrecurrentormetastaticsquamouscellcarcinomaoftheheadandneck(KEYNOTE-048):arandomised,open-label,phase3study.Lancet,2019,394(10206):1915-1928.参考文献[20]VermorkenJB,MesiaR,RiveraF,etal.Platinum-basedchemotherapypluscetuximabinrecurrentormetastaticheadandneckcancer.NEnglJMed,2008,359(11):1116-1127.[21]FerrisRL,BlumenscheinGJr,FayetteJ,etal.Nivolumabforrecurrentsquamous-cellcarcinomaoftheheadandneck.NEnglJMed,2016,375(19):1856-1867.参考文献[22]ZouW,WolchokJD,ChenL.PD-L1(B7-H1)andPD-1pathwayblockadeinhumancancer:mechanisms,responsebiomarkers,andcombinations.CancerImmunolRes,2016,4(9):1125-1134.[23]TopalianSL,TaubeJM,AndersRA,etal.Mechanism-drivenbiomarkerstoguideimmunecheckpointblockadeincancertherapy.NatRevCancer,2016,16(5):275-287.参考文献[24]DemariaS,BinesSD,MitchellJP,etal.Immunomodulatoryeffectsofradiationongrowthofanimplantedsarcoma:potentialroleoftumor-infiltratinglymphocytes.IntJRadiatOncolBiolPhys,2001,50(3):735-738.[25]ApetohL,GhiringhelliF,TesniereA,etal.Toll-likereceptor4-dependentcontributionoftheimmunesystemtoanticancerchemotherapyandradiotherapy.NatMed,2007,13(8):1050-1059.参考文献[26]ObeidM,PanaretakisT,JozaN,etal.Calreticulinexposuredictatestheimmunogenicityofcancercelldeath.NatMed,2007,13(1):54-61.[27]DengL,LiangH,BurnetteB,etal.Irradiationandanti-PD-L1treatmentsynergisticallypromoteantitumorimmunityinmice.JClinInvest,2014,124(2):687-695.参考文献[28]AnsiauxR,BaudeletC,JordanBF.VascularnormalizationbyVEGFRblockadeandradiotherapy:effectsonperfusionandtumorhypoxia.IntJRadiatOncolBiolPhys,2011,80(3):865-872.[29]SongCW,ParkH,GriffinRJ,etal.Normalizationofabnormaltumorvasculaturebyvascularendothelialgrowthfactorreceptor2inhibition:anewstrategyforradiotherapyandchemotherapy.CancerRes,2012,72(10):2447-2453.参考文献[30]DovediSJ,AdlardAL,Lipowska-BhallaG,etal.AcutecytotoxicT-cell-mediatedanti-tumorimmunityfollowingradiotherapy.RadiotherOncol,2014,110(3):520-525.[31]ReitsEA,HodgeJW,HerbertsCA,etal.Radiationmodulatesthepeptiderepertoire,enhancesMHCclassIexpression,andinducesantitumorimmunityintumorsinoculatedafterirradiation.JImmunol,2006,176(5):3280-3290.参考文献[32]DewanMZ,GallowayAE,KawashimaN,etal.Fractionatedbutnotsingle-doseradiotherapyinducesanimmune-mediatedabscopaleffectwhencombinedwithanti-CTLA-4antibody.ClinCancerRes,2009,15(17):5379-5388.[33]TangC,WangX,SohH,etal.Combosingstereotacticbodyradiationtherapyandimmunecheckpointinhibitioninmetastaticheadandnecksquamouscellcarcinoma.OralOncol,2018,78:141-147.参考文献[34]SchaueD,RatikanJA,IwanamiT,etal.DifferentialresponseofheadandnecktumorstofractionatedradiotherapybasedononcogenicHPVstatus.CancerRes,2012,72(23):6354-6362.[35]HaddadCR,TishlerRB,NorrisCM,etal.AphaseIItrialofconcurrentpembrolizumabandradiotherapyforpatientswithlocallyadvancedheadandnecksquamouscellcarcinomawhoarenotcandidatesforcisplatin.RadiotherOncol,2020,150:133-139.参考文献[36]BourhisJ,SireC,MesiaR,etal.PhaseIIIrandomizedtrialofconcurrentchemoradiotherapywithorwithoutanti-PD-1antibody(pembrolizumab)inpatientswithlocallyadvancedheadandneckcancer(GORTEC2019-001).JClinOncol,2022,40(suppl15):6001.[37]HarringtonKJ,BrickleyMP,IllidgeT,参考文献etal.PhaseIIstudyofnivolumabandhypofractionatedradiotherapyforpatientswithrecurrentsquamouscellcarcinomaoftheheadandneck.JClinOncol,2021,39(15_suppl):6010.[38]RettigEM,PiccirilloJF,FisherC,etal.Neoadjuvantnivolumabplusipilimumabforresectableheadandnecksquamouscellcarcinoma.JClinOncol,2022,40(15):1688-1698.参考文献[39]ColevasAD,NorrisCMJr,HarringtonKJ,etal.Adjuvantpembrolizumabversusstandardofcareaftersurgeryandchemoradiotherapyforhigh-risklocallyadvancedheadandneckcancer:arandomized,open-label,internationalphaseIIIstudy(ECOG-ACRINE3161).JClinOncol,2023,41(suppl6):6001.参考文献[40]LinHS,LinPY,ChenSW,etal.Stereotacticbodyradiationtherapycombinedwithimmunotherapyforoligometastaticheadandnecksquamouscellcarcinoma:aretrospectivestudy.FrontOncol,2022,12:845913.[41]HaigentzMJr,SilvermanC,StensonK,etal.SalvagereirradiationwithimmunotherapyforrecurrentHPV+oropharyngealcancer.JClinOncol,2022,40(suppl15):6002.参考文献[42]TrottiA,BellmLA,EpsteinJB,etal.Mucositisincidence,severityandassociatedoutcomesinpatientswithheadandneckcancer:asystematicliteraturereview.RadiotherOncol,2003,69(3):251-261.[43]BedwinekJM.Preventionofosteoradionecrosisinthepatientwithheadandneckcancer.SeminRadiatOncol,1992,2(3):250-257.参考文献[44]FajeAT,SullivanR,LawrenceD,etal.Systemicreviewoftreatment-relatedmorbidityofimmunecheckpointinhibitorsincancerpatients.CurrProblCancer,2018,42(1):6-27.[45]NishinoM,ShollLM,HodiFS,etalAnti-PD-1-relatedpneumonitisduringcancerimmunotherapy.NEnglJMed,2015,373(3):288-290.参考文献[46]PuzanovI,DiabA,AbdallahK,etal.Managingtoxicitiesfromimmunecheckpointinhibitors:consensusrecommendationsfromtheSocietyforImmunotherapyofCancer(SITC)ToxicityManagementWorkingGroup.JImmunotherCancer,2017,5(1):95.[47]TsaiPT,ChenYB,LeeNY,etal.Overlappingtoxicitiesincombinedimmunotherapyandradiation:areviewoftheliterature.