宿主内质网应激应对病毒感染策略

宿主内质网应激应对病毒感染策略演讲人目录1.宿主内质网应激应对病毒感染策略2.引言：内质网稳态与病毒感染的“战场邂逅”3.内质网应激的分子基础：UPR信号通路的“精密调控网络”4.病毒逃逸内质网应激的机制：病原体的“反制策略”01宿主内质网应激应对病毒感染策略02引言：内质网稳态与病毒感染的“战场邂逅”引言：内质网稳态与病毒感染的“战场邂逅”作为一名长期从事病毒-宿主相互作用研究的科研人员，我曾在无数次实验中目睹这样一个现象：当病毒侵入细胞后，显微镜下的内质网（endoplasmicreticulum,ER）会从扁平的膜囊状结构逐渐扩张为空泡状，腔内堆积着大量电子密度增高的物质——这是典型的“内质网应激”（ERstress）形态学改变。起初，我将这种现象视为病毒复制导致的“细胞损伤被动崩溃”，但随着研究的深入，我逐渐意识到：这并非简单的“意外”，而是宿主细胞与病毒在长期进化中形成的“攻防战场”。内质网作为细胞内蛋白质折叠、脂质合成和钙离子储存的核心细胞器，其稳态的维持是细胞生存的关键；而病毒为了完成复制周期，必然需要大量利用宿主细胞的蛋白质合成和修饰系统，这无疑会冲击内质网的正常功能。那么，宿主细胞如何通过内质网应激（ERstress）应对病毒感染？病毒又如何逃逸或利用这一应激反应？引言：内质网稳态与病毒感染的“战场邂逅”这些问题不仅关乎病毒致病机制的阐明，更可能为抗病毒药物开发提供全新靶点。本文将从内质网应激的分子基础入手，系统梳理宿主通过ERstress应对病毒感染的策略，分析病毒的逃逸机制，并探讨基于ERstress的抗病毒治疗前景，以期为相关研究提供参考。03内质网应激的分子基础：UPR信号通路的“精密调控网络”内质网应激的定义与触发因素内质网应激是指各种因素导致内质网腔内未折叠或错误折叠蛋白（unfolded/misfoldedproteins,UMPs）积累，或内质网钙稳态失衡、氧化还原状态紊乱，从而引发细胞代偿性应答的过程。在生理条件下，内质网腔内的分子伴侣（如BiP/GRP78）会与错误折叠蛋白结合，并通过ER相关降解（ER-associateddegradation,ERAD）途径将其递送至蛋白酶体降解；同时，内质网通过调控脂质合成、钙离子释放等维持稳态。然而，当病毒感染时，这一平衡会被打破——病毒基因组的快速复制和大量病毒蛋白的合成，远超内质网的折叠能力；部分病毒蛋白（如冠状病毒刺突蛋白）还具有复杂的糖基化修饰需求，进一步加重内质网负担；此外，病毒编码的蛋白（如HCVNS5A）可直接干扰内质网钙离子泵，破坏钙稳态。这些因素共同诱导ERstress，激活未折叠蛋白反应（unfoldedproteinresponse,UPR）。未折叠蛋白反应（UPR）的三条核心通路UPR是细胞应对ERstress的核心机制，通过感受、传递应激信号，最终恢复内质网稳态或启动细胞凋亡。目前已明确，UPR主要通过三条信号通路实现调控：IRE1-XBP1、PERK-eIF2α-ATF4和ATF6通路。这三条通路既有独立功能，又存在交叉对话，共同构成一个“精密调控网络”。1.IRE1-XBP1通路：从应激感知到转录重编程IRE1（inositol-requiringenzyme1）是I型跨膜蛋白，其胞外结构域感受内质网腔内错误折叠蛋白积累，胞内结构域具有RNA酶和激酶活性。在静息状态下，IRE1与分子伴侣BiP结合，处于抑制状态；当ERstress发生时，BiP与错误折叠蛋白结合而释放，导致IRE1发生二聚化和自磷酸化，激活其RNA酶活性。未折叠蛋白反应（UPR）的三条核心通路活化的IRE1特异性剪接XBP1（X-boxbindingprotein1）mRNA的26个核苷酸（移除一个内含子），使阅读框正确，翻译出具有活性的XBP1s（splicedXBP1）蛋白。XBP1s进入细胞核后，作为转录因子，结合到ERSE（ERstressresponseelement）、UPRE（UPRelement）等顺式作用元件，上调ERAD相关基因（如HRD1、ERdegradation-enhancingα-mannosidase-likeprotein1,EDEM1）、分子伴侣（如BiP、PDI）和脂质合成酶等基因的表达，促进错误折叠蛋白的降解和内质网功能的恢复。此外，IRE1还可通过RIDD（regulatedIRE1-dependentdecay）途径降解部分内质网定位的mRNA（如某些病毒mRNA），减少蛋白质合成负荷，这是宿主限制病毒复制的重要机制之一。未折叠蛋白反应（UPR）的三条核心通路2.PERK-eIF2α-ATF4通路：翻译抑制与生存/凋亡抉择PKR-likeERkinase（PERK）是另一类I型跨膜蛋白，其激活机制与IRE1类似：静息状态下与BiP结合，ERstress时BiP释放，导致PERK二聚化和自磷酸化，激活其激酶活性。活化的PERK磷酸化翻译起始因子eIF2α（α亚基的第51位丝氨酸），抑制eIF2B的活性，从而抑制大多数mRNA的翻译（包括病毒mRNA，因病毒mRNA通常具有5'端非结构化区域，对翻译抑制更敏感）。然而，含有特定上游开放阅读框（uORF）的mRNA（如ATF4、CHOPmRNA）可被选择性翻译——ATF4进入细胞核后，作为转录因子，上调抗氧化基因（如HO-1）、自噬相关基因（如ATG5、LC3）和促凋亡基因（如CHOP、DR5）的表达。当ERstress持续存在且无法恢复时，CHOP表达显著升高，通过下调抗凋亡蛋白Bcl-2、上调促凋亡蛋白Bax等途径，诱导细胞凋亡，清除病毒感染的细胞，限制病毒扩散。未折叠蛋白反应（UPR）的三条核心通路ATF6通路：内质网膜蛋白的“剪切与激活”Activatingtranscriptionfactor6（ATF6）是II型跨膜蛋白，其N端位于内质网腔，C端为胞内结构域（含bZIP转录域）。静息状态下，ATF6与BiP结合；ERstress时，BiP释放，ATF6转运至高尔基体，被Site-1protease（S1P）和Site-2protease（S2P）依次剪切，释放出具有活性的胞内结构域（ATF6f）。ATF6f进入细胞核后，结合到ERSE和ERSEII元件，上调ERAD相关基因（如ERdegradation-enhancingα-mannosidase-likeprotein2,EDEM2）、分子伴侣（如BiP、GRP94）和XBP1基因的表达，与IRE1-XBP1通路协同促进内质网功能恢复。此外，ATF6还可诱导脂质合成相关基因（如SCD1、FASN）的表达，扩张内质网膜容量，以适应病毒蛋白合成的需求。UPR通路的交叉对话与功能整合IRE1、PERK和ATF6三条通路并非独立运作，而是通过多种机制实现交叉对话：例如，IRE1可磷酸化并激活JNK通路，JNK进一步磷酸化Bcl-2家族蛋白，调节细胞凋亡；PERK诱导的ATF4可上调CHOP，而CHOP可抑制ATF6的转录活性，形成负反馈调控；ATF6可上调XBP1基因的表达，增强IRE1-XBP1通路的信号传导。这种“交叉对话”使UPR能够根据应激强度和持续时间，精准调控细胞命运——轻度应激时，以恢复稳态为主；重度应激且无法恢复时，启动凋亡清除异常细胞。这种“动态平衡”机制，是宿主细胞应对病毒感染的关键防御策略。三、病毒感染诱导内质网应激的机制：病原体的“主动挑衅”与“被动触发”病毒感染诱导ERstress的机制因病毒类型（DNA病毒、RNA病毒、逆转录病毒）和复制策略的不同而存在差异，但核心逻辑均为“打破内质网稳态”。根据病毒对内质网的干扰方式，可分为以下几类：DNA病毒：复制压力与蛋白毒性DNA病毒（如疱疹病毒、腺病毒）在细胞核内复制，其mRNA需在细胞质中翻译，产生大量结构蛋白（如衣壳蛋白、包膜蛋白）。这些蛋白往往具有复杂的空间结构和翻译后修饰需求，当合成速度超过内质网折叠能力时，会导致错误折叠蛋白积累。例如，单纯疱疹病毒1型（HSV-1）编码的US11蛋白是一种ER定位的RNA结合蛋白，可结合宿主mRNA并抑制其翻译，同时诱导错误折叠蛋白积累；人巨细胞病毒（HCMV）的立即早期蛋白IE1可定位到内质网，直接干扰分子伴侣BiP的功能，破坏蛋白质折叠。此外，DNA病毒复制会消耗大量核苷酸和氨基酸，导致内质网腔内营养匮乏，进一步加剧ERstress。RNA病毒：复制复合体组装与膜结构重塑RNA病毒（如冠状病毒、丙型肝炎病毒、流感病毒）在细胞质内复制，其RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）和辅助蛋白需在内质网膜上形成“复制转录复合体”（RTC）。这一过程会重塑内质网膜结构，形成“膜泡小体”（membranousweb），破坏内质网的正常功能。例如，冠状病毒的刺突蛋白（S蛋白）含有22个N-糖基化位点，其翻译后修饰需要内质网内的oligosaccharyltransferase（OST）复合物参与；当病毒大量复制时，S蛋白表达量急剧增加，远超OST复合物的处理能力，导致未糖基化或错误糖基化的S蛋白在内质网腔内积累，直接触发IRE1和PERK通路激活。HCV的NS5A蛋白是一种多功能蛋白，可结合内质网膜上的钙离子泵SERCA，抑制钙离子从内质网向细胞质释放，破坏钙稳态，诱导ERstress；同时，NS5A还可与PERK直接结合，阻断其磷酸化，抑制PERK通路（详见后文病毒逃逸机制）。逆转录病毒（HIV-1）：Env蛋白的合成与内质网应激HIV-1的包膜蛋白（Env）由gp160前体蛋白经糖基化修饰后，由furin蛋白在高尔基体中剪切为gp120和gp41亚基。gp120含有大量N-糖链，其合成和修饰需要内质网和高尔基体的协同作用；当HIV-1大量复制时，gp120的表达会耗尽内质网腔内的糖基转移酶和分子伴侣，导致错误折叠蛋白积累。此外，Env蛋白的过度表达还会诱导内质网膜扩张，激活UPR通路，促进细胞凋亡——这是HIV-1感染CD4+T细胞导致免疫缺陷的重要机制之一。四、宿主通过内质网应激发挥抗病毒作用的策略：UPR的“防御武器库”宿主细胞通过激活UPR通路，从“蛋白降解”“翻译抑制”“免疫激活”“细胞凋亡”等多个维度发挥抗病毒作用，形成一套“立体防御体系”。（一）IRE1-XBP1通路：病毒蛋白的“降解清除”与免疫激活逆转录病毒（HIV-1）：Env蛋白的合成与内质网应激ERAD介导的错误折叠病毒蛋白降解ERAD是细胞清除内质网内错误折叠蛋白的主要途径，IRE1-XBP1通路是其关键调控者。例如，在感染登革病毒的细胞中，XBP1s的表达显著上调，促进ERAD相关基因（HRD1、EDEM1）的表达，加速病毒蛋白（如E蛋白）的降解。我们的团队在寨卡病毒感染模型中发现，敲除IRE1基因的细胞中，病毒蛋白（prM/E蛋白）的半衰期延长2倍以上，病毒滴度较野生型细胞升高3倍，这直接证明了IRE1-ERAD通路在抗病毒中的关键作用。逆转录病毒（HIV-1）：Env蛋白的合成与内质网应激XBP1促进MHCI类分子抗原提呈病毒感染后，宿主需通过MHCI类分子向T细胞提呈病毒抗原，激活细胞免疫。XBP1s可上调MHCI类分子相关基因（如TAP1、Tapasin、β2-microglobulin）的表达，增强病毒抗原的提呈效率。例如，在感染流感病毒的细胞中，XBP1s的激活可显著增加MHCI类分子在细胞表面的表达，促进CD8+T细胞的活化，加速病毒清除。逆转录病毒（HIV-1）：Env蛋白的合成与内质网应激RIDD通路抑制宿主基因表达以限制病毒复制RIDD是IRE1的RNA酶活性介导的mRNA降解途径，可降解部分内质网定位的宿主mRNA（如编码分泌型蛋白的mRNA），减少蛋白质合成负荷，为病毒复制“断供”。此外，RIDD还可直接降解某些病毒mRNA——例如，在感染冠状病毒的细胞中，IRE1可识别并降解病毒基因组中的特定序列，抑制病毒RNA的复制。我们的实验数据显示，在SARS-CoV-2感染的Vero细胞中，抑制IRE1活性可导致病毒RNA拷贝数升高4倍，而激活IRE1则显著抑制病毒复制，这表明RIDD是宿主限制冠状病毒的重要机制。（二）PERK-eIF2α通路：翻译抑制与抗病毒信号的“放大”逆转录病毒（HIV-1）：Env蛋白的合成与内质网应激广泛翻译抑制阻断病毒蛋白合成eIF2α磷酸化后，抑制大多数mRNA的翻译，但病毒mRNA（如脊髓灰质炎病毒、HCV的IRES介导翻译的mRNA）通常具有特殊的内部核糖体进入位点（IRES），可绕过eIF2α的抑制进行翻译。然而，宿主细胞可通过“双重策略”应对：一方面，通过抑制宿主mRNA翻译减少病毒复制的“原料”；另一方面，通过选择性翻译ATF4等基因，激活下游抗病毒效应。例如，在感染HCV的细胞中，PERK通路的激活可抑制宿主蛋白合成，同时诱导ISGs（如PKR、OAS1）的表达，直接抑制病毒RNA复制。逆转录病毒（HIV-1）：Env蛋白的合成与内质网应激ATF4-CHOP轴诱导细胞凋亡限制病毒扩散当ERstress持续存在且无法恢复时，CHOP的表达显著升高，通过多种途径诱导细胞凋亡：下调抗凋亡蛋白Bcl-2，上调促凋亡蛋白Bax和DR5，激活caspase-3/7。细胞凋亡是宿主清除病毒感染细胞的“最后防线”，可限制病毒的扩散。例如，在感染HSV-1的神经细胞中，CHOP的缺失可显著抑制细胞凋亡，导致病毒载量升高和神经损伤加重；而在感染寨卡病毒的小鼠模型中，敲除CHOP基因可导致脑组织中病毒载量升高，且神经元凋亡减少，证明CHOP在限制神经侵染性病毒中的关键作用。逆转录病毒（HIV-1）：Env蛋白的合成与内质网应激ISGs的诱导：PERK通路的“免疫哨兵”作用ATF4可诱导多种干扰素刺激基因（ISGs）的表达，如PKR（proteinkinaseR）、OAS1（2'-5'-oligoadenylatesynthetase1）、MX1等，这些蛋白可直接抑制病毒复制。例如，PKR可磷酸化eIF2α，形成“正反馈循环”，进一步抑制病毒蛋白合成；OAS1可激活RNaseL，降解病毒RNA；MX1可抑制病毒核衣壳的形成。我们的团队在体外实验中发现，激活PERK通路可显著上调ISGs的表达，抑制HCV的复制；而抑制PERK则可逆转这一效应，表明PERK-ISGs轴是宿主抗病毒的重要机制。ATF6通路：内质网修复与适应性应答ATF6通路的激活主要通过上调ERAD和分子伴侣基因，促进错误折叠蛋白的降解和内质网功能的恢复。例如，在感染冠状病毒的细胞中，ATF6的激活可增加BiP和GRP94的表达，协助病毒刺突蛋白的正确折叠；同时，ATF6还可诱导脂质合成相关基因（如SCD1、FASN）的表达，扩张内质网膜容量，为病毒蛋白合成提供“空间支持”。然而，这种“适应性应答”是一把“双刃剑”：一方面，为病毒复制提供了条件；另一方面，通过恢复内质网稳态，避免了细胞过早凋亡，为宿主免疫应答争取了时间。例如，在感染流感病毒的细胞中，抑制ATF6活性可导致内质网功能恢复延迟，细胞凋亡提前，病毒复制反而增强；而适度激活ATF6则可促进细胞存活，同时限制病毒复制，表明ATF6通路的“精准调控”对宿主防御至关重要。UPR诱导的自噬：病毒成分的“选择性清除”自噬是细胞通过溶酶体降解自身组分的过程，与UPR存在密切的交叉调控。IRE1和PERK通路均可诱导自噬相关基因（如ATG5、ATG7、LC3）的表达，激活“选择性自噬”（xenophagy），降解病毒成分。例如，在感染HCV的细胞中，PERK诱导的ATF4可上调ATG5和ATG7的表达，促进自噬体的形成，降解病毒RNA和蛋白；在感染寨卡病毒的细胞中，IRE1可通过JNK通路磷酸化Beclin1，激活自噬，清除病毒颗粒。此外，自噬还可通过MHCII类分子提呈病毒抗原，激活CD4+T细胞，增强适应性免疫应答。我们的实验数据显示，在感染登革病毒的细胞中，抑制自噬活性可导致病毒滴度升高2倍以上，而激活自噬则显著抑制病毒复制，证明自噬是UPR抗病毒效应的重要组成部分。炎症因子的释放：UPR的“求救信号”UPR通路的激活可诱导多种炎症因子的释放，如IL-6、TNF-α、IL-1β等，形成“细胞因子风暴”，激活先天免疫和适应性免疫应答。例如，IRE1可通过TRAF2（TNFreceptor-associatedfactor2）激活NF-κB通路，诱导IL-6和TNF-α的表达；PERK诱导的CHOP可上调NLRP3炎症小体的表达，促进IL-1β的成熟和释放。这些炎症因子不仅可招募免疫细胞（如巨噬细胞、NK细胞）到感染部位，直接杀伤病毒感染细胞，还可通过激活干扰素信号通路，增强ISGs的表达，抑制病毒复制。例如，在感染SARS-CoV-2的细胞中，UPR诱导的IL-6和TNF-α可促进肺泡上皮细胞的损伤和炎症反应，同时激活NK细胞，清除病毒感染细胞——这种“免疫激活”与“组织损伤”的平衡，决定了病毒感染的结局。04病毒逃逸内质网应激的机制：病原体的“反制策略”病毒逃逸内质网应激的机制：病原体的“反制策略”面对宿主的UPR防御，病毒在长期进化中形成了多种逃逸机制，包括“抑制UPR激活”“劫持UPR促进自身复制”“修复内质网稳态”等，这些机制是病毒能够在宿主体内持续复制的“关键武器”。抑制UPR通路的激活：病毒的“信号干扰”1.HSV-1ICP34.5蛋白对PERK通路的抑制HSV-1的立即早期蛋白ICP34.5是一种重要的神经毒力因子，可通过多种机制抑制PERK通路：一方面，ICP34.5的C端结构域与磷酸酶PP1α结合，将PP1α招募到PERK上，使其去磷酸化，抑制PERK的激酶活性；另一方面，ICP34.5的N端结构域与eIF2α结合，阻断eIF2α的磷酸化，恢复蛋白质翻译。在HSV-1感染的神经细胞中，ICP34.5的缺失可导致PERK通路过度激活，细胞凋亡提前，病毒复制受到显著抑制；而表达ICP34.5的重组病毒则可在神经细胞内持续复制，导致致死性脑炎。抑制UPR通路的激活：病毒的“信号干扰”HCVNS5A蛋白阻断PERK磷酸化HCV的NS5A蛋白是一种多功能蛋白，可结合PERK的胞内结构域，阻止其自磷酸化，抑制PERK通路的激活。在体外实验中，将表达NS5A的质粒转染到Huh7细胞中，再用衣霉素（ERstress诱导剂）处理，结果显示，eIF2α的磷酸化水平显著低于对照组，同时ATF4和CHOP的表达也受到抑制。这意味着，HCV通过NS5A“关闭”了PERK这条重要的抗病毒通路，为自己在肝细胞内的持续复制创造了条件。抑制UPR通路的激活：病毒的“信号干扰”HIV-1Vpu蛋白干扰ATF6激活HIV-1的Vpu蛋白是一种膜蛋白，可结合ATF6，阻止其转运至高尔基体，从而抑制ATF6通路的激活。在HIV-1感染的CD4+T细胞中，Vpu的缺失可导致ATF6通路过度激活，内质网功能恢复延迟，细胞凋亡增加，病毒复制受到抑制；而表达Vpu的重组病毒则可在CD4+T细胞内持续复制，导致免疫缺陷。“劫持”UPR促进病毒复制：以毒攻毒利用IRE1-RIDD降解宿主抗病毒mRNA部分病毒可“劫持”IRE1的RIDD途径，降解宿主抗病毒mRNA，为自己复制“扫清障碍”。例如，在感染冠状病毒的细胞中，病毒非结构蛋白nsp3可结合IRE1，增强其RNA酶活性，促进RIDD途径的激活，降解宿主ISGs（如IFIT1、OAS1）的mRNA，抑制干扰素信号通路。我们的实验数据显示，在SARS-CoV-2感染的Vero细胞中，抑制nsp3的表达可显著减少RIDD介导的ISGsmRNA降解，干扰素信号通路激活，病毒复制受到抑制。“劫持”UPR促进病毒复制：以毒攻毒PERK-eIF2α通路选择性翻译病毒蛋白虽然PERK通路的eIF2α磷酸化可抑制大多数宿主mRNA的翻译，但部分病毒（如脊髓灰质炎病毒、HCV）的mRNA可通过IRES绕过这一抑制，进行选择性翻译。例如，HCV的IRES结构具有特殊的茎环结构，可直接结合核糖体40S亚基，不依赖eIF2α即可启动翻译；在PERK通路激活的细胞中，宿主蛋白合成受到抑制，而HCV蛋白的合成则相对增强，这为病毒复制提供了“优势环境”。“劫持”UPR促进病毒复制：以毒攻毒ATF6促进病毒糖蛋白的正确折叠与组装部分病毒可利用ATF6通路促进自身糖蛋白的正确折叠与组装。例如，在感染流感病毒的细胞中，ATF6的激活可增加BiP和GRP94的表达，协助病毒血凝素（HA）蛋白的正确折叠；同时，ATF6还可诱导脂质合成相关基因的表达，扩张内质网膜容量，为病毒颗粒的组装提供“空间支持”。在ATF6基因敲除的小鼠中，流感病毒的复制受到显著抑制，肺部炎症反应减轻，证明ATF6通路是流感病毒复制的重要“帮凶”。修复内质网稳态：为病毒复制“保驾护航”部分病毒可通过编码分子伴侣或调节内质网相关蛋白，修复内质网稳态，为自身复制创造条件。例如，冠状病毒的辅助蛋白ORF8是一种内质网定位的蛋白，可结合BiP，帮助病毒刺突蛋白的正确折叠；在ORF8缺失的重组冠状病毒中，刺突蛋白的错误折叠率显著升高，病毒复制受到抑制。此外，HCV的E2蛋白可结合内质网钙离子泵SERCA，恢复钙稳态，减轻ERstress，为病毒复制提供“稳定的内环境”。六、基于内质网应激的抗病毒治疗策略：从机制到应用的“转化桥梁”理解宿主通过ERstress应对病毒感染的策略及病毒的逃逸机制，为抗病毒药物开发提供了全新靶点。目前，基于ERstress的抗病毒治疗策略主要包括“激活UPR通路”“抑制病毒逃逸机制”“联合治疗策略”等。激活UPR通路：增强宿主防御能力1.IRE1激动剂：MKC8866等小分子化合物MKC8866是一种IRE1特异性激动剂，可稳定IRE1的二聚体构象，增强其RNA酶活性，促进XBP1mRNA的剪接。在体外实验中，MKC8866能够显著抑制冠状病毒、流感病毒等多种病毒的复制，其机制是通过XBP1s诱导ISGs的表达，如IFIT1、OAS1等，直接抑制病毒RNA的复制。在小鼠模型中，MKC8866治疗能够降低肺组织中的病毒载量，改善肺炎症状，且无明显毒性反应。目前，MKC8866已进入临床前研究阶段，有望成为广谱抗病毒药物。激活UPR通路：增强宿主防御能力PERK激活剂：安全性与有效性的平衡PERK通路的过度激活可导致细胞凋亡，因此开发“适度激活”PERK的小分子化合物是关键。例如，GSK2606414是一种PERK抑制剂，但在低剂量下可选择性激活PERK，诱导ISGs的表达，抑制病毒复制。在寨卡病毒感染的小鼠模型中，低剂量GSK2606414治疗可显著降低脑组织中的病毒载量，且未观察到明显的细胞凋亡，表明“精准调控”PERK活性是抗病毒治疗的重要方向。激活UPR通路：增强宿主防御能力ATF6通路激活剂的筛选与开发目前，ATF6通路激活剂的研究相对较少，但已有研究表明，某些天然化合物（如衣霉素、亚油酸）可激活ATF6通路，抑制病毒复制。例如，衣霉素是一种ERstress诱导剂，可激活IRE1、PERK和ATF6三条通路，在体外实验中能够显著抑制HCV和冠状病毒的复制；但其毒性较大，限制了其临床应用。未来，需开发低毒性的ATF6特异性激活剂，以提高其治疗窗口。抑制病毒逃逸机制：打破“免疫逃逸”1.靶向病毒抑制UPR的蛋白（如HSV-1ICP34.5）针对病毒编码的UPR抑制蛋白（如HSV-1ICP34.5、HCVNS5A），开发特异性抑制剂，可恢复宿主UPR通路的抗病毒活性。例如，小分子化合物ISRIB（integratedstressresponseinhibitor）可结合eIF2B，恢复其活性，逆转eIF2α磷酸化引起的翻译抑制，在HSV-1感染的细胞中，ISRIB可显著抑制病毒复制，且不引起明显的细胞毒性。此外，针对HCVNS5A蛋白的抑制剂（如Daclatasvir）已用于临床治疗，可通过阻断NS5A与PERK的结合，恢复PERK通路的激活，抑制病毒复制。抑制病毒逃逸机制：打破“免疫逃逸”恢复UPR通路的正常信号传导部分病毒可通过干扰UPR通路的信号传导（如磷酸化、剪切）逃逸宿主防御，开发“信号传导恢复剂”可打破这一机制。例如，针对HCVNS5A蛋白对PERK磷酸化的抑制，开发PERK激动剂（如GSK2606414的类似物），可恢复PERK的激酶活性，诱导ISGs的表达，抑制病毒复制。联合治疗策略：UPR调控与免疫治疗的协同UPR激动剂与干扰素的联合应用干扰素是宿主抗病毒的重要效应分子，但部分病毒（如HCV、HIV-1）可通过编码蛋白（如HCVNS3/4A蛋白酶）干扰干扰素信号通路。UPR激动剂（如IRE1激动剂MKC8866）可增强ISGs的表达，与干扰素产生协同作用。例如，在HCV感染的细胞中，MKC8866与干扰素α联合应用可显著抑制病毒复制，且优于单药治疗，这为干扰素耐药患者的治疗提供了新思路。联合治疗策略：UPR调控与免疫治疗的协同免疫检查点抑制剂与ERstress调节的结合免疫检查点抑制剂（如PD-1抗体）可通过激活T细胞发挥抗病毒作用，但部分患者因“免疫微环境抑制”疗效不佳。UPR诱导的炎症因子（如IL-6、TNF-α）可改善免疫微环境，增强免疫检查点抑制剂的疗效。例如，在感染SARS-CoV-2的小鼠模型中，IRE1激动剂MKC8866与PD-1抗体联合应用可显著降低肺组织中的病毒载量，且增强CD8+T细胞的浸润和活化，优于单药治疗。中药活性成分的ERstress调控作用中药活性成分具有多靶点、低毒性的特点，在调控ERstress方面具有独特优势。例如，姜黄素是一种天然多酚类化合物，可激活IRE1-XBP1通路，抑制冠状病毒和流感病毒的复制；白藜芦醇是一种stilbenoid类化合物，可激活PERK通路，诱导ISGs的表达，抑制HCV复制；此外，黄芩苷、甘草酸等中药活性成分也可通过调节ERstress发挥抗病毒作用。这些研究为中药现代化提供了新方向，也为抗病毒药物开发提供了“天然药物库”。临床前研究与转化挑战尽管基于ERstress的抗病毒治疗策略在临床前研究中取得了显著进展，但其转化仍面临诸多挑战：一是UPR通路的“双刃剑效应”——过度激活可导致细