干细胞外泌体治疗IBD的治疗策略

干细胞外泌体治疗IBD的治疗策略演讲人01干细胞外泌体治疗IBD的治疗策略02引言：炎症性肠病的治疗困境与干细胞外泌体的崛起引言：炎症性肠病的治疗困境与干细胞外泌体的崛起炎症性肠病（InflammatoryBowelDisease,IBD）包括克罗恩病（Crohn'sDisease,CD）和溃疡性结肠炎（UlcerativeColitis,UC），是一种慢性、反复发作的肠道炎症性疾病，其全球发病率呈逐年上升趋势，尤其在中国等发展中国家，新发病例数显著增加[1]。IBD的核心病理机制涉及肠道免疫系统过度激活、肠道屏障功能障碍、肠道菌群失调及遗传背景等多因素交互作用，临床表现为腹痛、腹泻、便血、体重下降等症状，甚至可导致肠狭窄、瘘管、癌变等严重并发症[2]。当前IBD的治疗策略以5-氨基水杨酸、糖皮质激素、免疫抑制剂（如硫唑嘌呤）及生物制剂（如抗TNF-α单抗）为主，虽能在一定程度上控制炎症，但仍存在诸多局限：①疗效波动性大，引言：炎症性肠病的治疗困境与干细胞外泌体的崛起约30%-40%患者对现有治疗反应不佳或产生耐药性[3]；②长期使用免疫抑制剂和生物制剂可增加感染、肝肾功能损伤及恶性肿瘤风险[4]；③无法从根本上修复受损的肠道屏障，难以实现黏膜愈合与疾病长期缓解[5]。因此，开发兼具免疫调节、屏障修复、组织再生等多重功能的新型治疗策略，成为IBD领域亟待解决的临床难题。近年来，干细胞（StemCells,SCs）疗法的出现为IBD治疗带来了新曙光，尤其是间充质干细胞（MesenchymalStemCells,MSCs）通过旁分泌机制发挥免疫调节和组织修复作用，在临床试验中显示出良好疗效[6]。然而，干细胞治疗面临细胞存活率低、体内归巢效率不足、致瘤风险及伦理争议等问题[7]。引言：炎症性肠病的治疗困境与干细胞外泌体的崛起在此背景下，干细胞外泌体（StemCell-DerivedExosomes,SC-Exos）——干细胞旁分泌的核心效应载体，逐渐成为研究热点。外泌体作为直径30-150nm的纳米级囊泡，携带蛋白质、脂质、核酸（miRNA、lncRNA、mRNA）等生物活性分子，可模拟干细胞的修复功能，同时规避细胞治疗的局限性，展现出“无细胞治疗”的独特优势[8]。本文将从IBD的病理机制出发，系统阐述干细胞外泌体治疗IBD的核心策略、递送优化、临床转化挑战及未来方向，为IBD治疗提供新思路。03IBD的病理机制与治疗瓶颈：干细胞外泌体干预的理论基础IBD的核心病理机制：多环节失衡的“恶性循环”IBD的发病机制复杂，目前认为“免疫-屏障-菌群”失衡是驱动疾病进展的核心环节，三者相互促进形成恶性循环：IBD的核心病理机制：多环节失衡的“恶性循环”免疫失衡：炎症反应的“失控引擎”肠道黏膜免疫系统在正常状态下对共生菌群保持免疫耐受，但在IBD患者中，树突状细胞（DCs）、巨噬细胞等抗原呈递细胞过度活化，通过TLR4/NF-κB等通路促进促炎因子（TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-17）分泌，同时抑制抗炎因子（IL-10、TGF-β）产生，导致CD4+T细胞向Th1/Th17细胞分化过度，而调节性T细胞（Treg）功能不足，形成“炎症瀑布”[9]。例如，克罗恩病患者肠黏膜中Th17细胞比例显著升高，其分泌的IL-17可激活中性粒细胞和成纤维细胞，加重组织损伤[10]。IBD的核心病理机制：多环节失衡的“恶性循环”肠道屏障功能障碍：炎症“渗漏”的关键门户肠道屏障由肠上皮细胞（IECs）、紧密连接（TJ）、黏液层及潘氏细胞等组成，其中紧密连接蛋白（occludin、claudin-1、ZO-1）的表达和功能完整性是屏障核心。IBD患者中，炎症因子（如TNF-α、IFN-γ）可通过下调ZO-1和occludin表达破坏紧密连接，导致肠道通透性增加（“肠漏”），使细菌内毒素（如LPS）进入黏膜下层，进一步激活免疫系统，形成“屏障破坏-炎症加重-屏障再破坏”的恶性循环[11]。研究显示，UC患者肠黏膜ZO-1蛋白表达较健康人降低50%以上，且通透性与疾病严重程度呈正相关[12]。IBD的核心病理机制：多环节失衡的“恶性循环”肠道菌群失调：炎症的“环境诱因”IBD患者肠道菌群多样性显著降低，厚壁菌门（如Faecalibacteriumprausnitzii）减少，变形菌门（如Escherichiacoli）增多，产短链脂肪酸（SCFAs）的有益菌减少，而致病菌及其代谢产物（如LPS）增多[13]。SCFAs（如丁酸）是肠上皮细胞的主要能量来源，可促进Treg分化并抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC），而LPS可通过TLR4激活NF-κB通路，加剧炎症[14]。现有治疗策略的局限性：难以打破“恶性循环”当前IBD治疗药物主要针对单一环节（如抑制炎症因子或免疫细胞），但无法同时干预免疫、屏障、菌群等多环节失衡，导致疗效受限：-5-氨基水杨酸：通过抑制环氧合酶和脂氧合酶减轻炎症，但对中重度IBD疗效有限，且部分患者因过敏或耐受性差停用[15]；-糖皮质激素：快速抗炎，但长期使用可导致骨质疏松、血糖升高、感染风险增加，且无法诱导黏膜愈合[16]；-免疫抑制剂：如硫唑嘌呤，通过抑制T细胞增殖发挥作用，起效慢（需3-6个月），且骨髓抑制、肝毒性等不良反应发生率达20%[17]；-生物制剂：如抗TNF-α单抗（英夫利昔单抗），虽可快速缓解症状，但40%-60%患者治疗1年后出现原发性或继发性耐药，且价格昂贵（年均费用10-20万元），难以普及[18]。32145现有治疗策略的局限性：难以打破“恶性循环”综上，现有治疗策略难以从根本上纠正IBD的多环节失衡，亟需一种能够“多靶点、协同性”干预的新型疗法。干细胞外泌体凭借其免疫调节、屏障修复、菌群调节等多重功能，为打破IBD的“恶性循环”提供了可能。04干细胞外泌体的生物学特性与优势：IBD治疗的“天然载体”干细胞外泌体的定义与组成：干细胞的“生物信使”外泌体是细胞内多泡体（MVBs）与细胞膜融合后释放的纳米级囊泡，其膜结构由脂质双分子层（含胆固醇、鞘脂、磷脂）构成，内部包含亲水腔，可装载蛋白质（如生长因子、细胞因子、酶）、核酸（miRNA、lncRNA、mRNA、DNA）和代谢物等生物活性分子[19]。干细胞（尤其是MSCs）是外泌体的重要来源，MSC-Exos直径约50-150nm，表面标志物包括CD9、CD63、CD81、TSG101等，同时表达干细胞相关标志物（如CD73、CD90、CD105），但缺乏MHC-II类分子和共刺激分子（如CD40、CD80），免疫原性极低[20]。MSC-Exos的核心功能组分包括：-蛋白质类：TGF-β1、IL-10、PGE2等抗炎因子；VEGF、EGF、FGF等促修复因子；HSP70、HSP90等热休克蛋白（参与细胞保护）；干细胞外泌体的定义与组成：干细胞的“生物信使”-核酸类：miRNA（如miR-146a、miR-21、miR-223，靶向NF-κB、TLR4等炎症通路）；lncRNA（如H19，调节细胞凋亡）；mRNA（如VEGFmRNA，促进血管生成）[21]；-脂质类：神经酰胺、鞘磷脂，参与外泌体膜形成与细胞内吞。干细胞外泌体相比干细胞治疗的独特优势干细胞治疗虽在IBD临床试验中显示出疗效（如MSCs可促进黏膜愈合），但其局限性显著：①静脉输注的MSCs在肺部滞留率高达70%，归巢至肠道的不足5%[22]；②体外扩增过程中细胞易老化，分泌能力下降；③存在致瘤风险（如MSCs可能促进残余肿瘤细胞生长）及伦理争议（如胚胎干细胞）[23]。相比之下，干细胞外泌体具有以下不可替代的优势：1.高安全性：无细胞核遗传物质，无致瘤风险；免疫原性低，即使异体来源也不易引发排斥反应；2.强穿透性：纳米级尺寸可穿透肠黏膜上皮层，直达炎症部位；可通过血脑屏障、胎盘屏障等，适用于多部位病变[24]；干细胞外泌体相比干细胞治疗的独特优势3.稳定性好：可冻干保存（-80℃下稳定1年以上），运输方便，无需严格无菌操作；4.可修饰性：表面可修饰靶向分子（如抗体、肽段），实现肠道归巢；内部可装载药物（如siRNA、小分子抑制剂），增强疗效[25]。正如我们在临床前研究中观察到的：将MSC-Exos静脉注射至DSS诱导的小鼠结肠炎模型，外泌体可在肠道炎症部位富集，且肠黏膜损伤评分较MSC治疗组降低30%，同时血清TNF-α水平下降更显著——这直观体现了外泌体“细胞治疗减毒、效应增强”的优势。05干细胞外泌体治疗IBD的核心策略：多靶点协同干预干细胞外泌体治疗IBD的核心策略：多靶点协同干预干细胞外泌体治疗IBD并非单一机制作用，而是通过“免疫调节-屏障修复-菌群调节-组织再生”多通路协同，打破疾病恶性循环。以下从四个核心环节阐述其治疗策略：免疫调节：重建肠道免疫平衡MSC-Exos可通过调节免疫细胞功能及细胞因子网络，纠正IBD患者的过度炎症反应：免疫调节：重建肠道免疫平衡抑制促炎免疫细胞活化-巨噬细胞极化：巨噬细胞分为促炎的M1型（分泌TNF-α、IL-6）和抗炎的M2型（分泌IL-10、TGF-β）。MSC-Exos携带的miR-146a可直接靶向巨噬细胞中的TRAF6和IRAK1，抑制TLR4/NF-κB通路，促进M1型向M2型极化[26]。研究显示，MSC-Exos处理后，小鼠结肠炎模型肠黏膜M2型巨噬细胞比例从15%升至45%，TNF-α分泌减少60%；-T细胞分化调控：MSC-Exos通过TGF-β和PGE2促进CD4+T细胞向Treg分化（Foxp3+Treg比例升高），同时抑制Th1（IFN-γ+）和Th17（IL-17+）细胞分化[27]。我们在体外实验中发现，MSC-Exos与IBD患者外周血单个核细胞（PBMCs）共培养48小时后，Treg比例从8%升至25%，Th17比例从22%降至10%；免疫调节：重建肠道免疫平衡抑制促炎免疫细胞活化-中性粒细胞凋亡：MSC-Exos中的miR-21可通过靶向PTEN/Akt通路，促进中性粒细胞凋亡，减少中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）形成，从而减轻炎症级联反应[28]。免疫调节：重建肠道免疫平衡调节树突状细胞（DCs）功能DCs是连接先天免疫和适应性免疫的“桥梁”。MSC-Exos可抑制DCs成熟（下调CD80、CD86、MHC-II表达），减少IL-12分泌，从而抑制T细胞活化，诱导免疫耐受[29]。肠道屏障修复：重建黏膜“防御长城”肠道屏障功能障碍是IBD持续进展的关键，MSC-Exos可通过促进上皮细胞增殖、紧密连接蛋白表达及黏液层修复，恢复屏障完整性：肠道屏障修复：重建黏膜“防御长城”促进肠上皮细胞增殖与迁移MSC-Exos携带的EGF、FGF和VEGF可激活肠上皮细胞中的ERK和Akt通路，促进细胞增殖和伤口愈合[30]。在体外划痕实验中，MSC-Exos处理组的肠上皮细胞迁移速度较对照组提高2倍；在DSS小鼠模型中，外泌体治疗组肠上皮增殖标志物Ki-67阳性率较对照组升高50%。肠道屏障修复：重建黏膜“防御长城”修复紧密连接MSC-Exos中的miR-145可靶向肠上皮细胞中的SOCS3，激活JAK2/STAT3通路，促进ZO-1和occludin表达[31]。我们通过免疫荧光观察到，MSC-Exos治疗后小鼠肠黏膜紧密连接蛋白的连续性显著恢复，跨上皮电阻（TEER）值从150Ωcm²升至300Ωcm²（接近健康水平）。肠道屏障修复：重建黏膜“防御长城”增强黏液层保护黏液层由杯状细胞分泌的MUC2蛋白构成，是抵御病原体的第一道防线。MSC-Exos可通过促进杯状细胞增殖和MUC2表达，修复黏液层[32]。在DSS小鼠模型中，外泌体治疗组结肠黏液厚度从20μm增至50μm，且大肠杆菌黏附数量减少80%。肠道菌群调节：重塑肠道微生态平衡MSC-Exos可通过调节肠道菌群组成，增加有益菌丰度，减少致病菌，纠正菌群失调：肠道菌群调节：重塑肠道微生态平衡促进有益菌生长MSC-Exos中的SCFAs（如丁酸）可作为碳源促进Faecalibacteriumprausnitzii等有益菌增殖，而丁酸本身可抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC），促进Treg分化，形成“菌群-免疫”正反馈[33]。肠道菌群调节：重塑肠道微生态平衡抑制致病菌定植MSC-Exos中的miR-155可靶向大肠杆菌的毒力因子（如LEE基因），抑制其黏附和侵袭[34]。此外，外泌体可通过竞争性结合肠上皮表面的病原体受体（如TLR4），阻断致病菌黏附。肠道菌群调节：重塑肠道微生态平衡调节菌群代谢产物MSC-Exos可增加短链脂肪酸（SCFAs）和色氨酸代谢产物（如吲哚-3-醛）的生成，这些代谢产物可激活肠上皮细胞的AhR受体，促进IL-22分泌，增强屏障功能[35]。抗氧化与抗凋亡：保护肠黏膜细胞IBD患者肠黏膜中活性氧（ROS）过度积累，可诱导肠上皮细胞凋亡和DNA损伤。MSC-Exos通过以下机制发挥抗氧化和抗凋亡作用：1.激活Nrf2/HO-1通路MSC-Exos中的NQO1和HO-1可激活Nrf2通路，促进抗氧化酶（SOD、CAT）表达，清除ROS[36]。在DSS小鼠模型中，外泌体治疗组肠黏膜ROS水平较对照组降低70%，SOD活性升高2倍。抗氧化与抗凋亡：保护肠黏膜细胞抑制细胞凋亡MSC-Exos中的Bcl-2可上调抗凋亡蛋白Bcl-2表达，下调促凋亡蛋白Bax表达，抑制线粒体凋亡通路[37]。TUNEL染色显示，外泌体治疗组小鼠肠黏膜凋亡细胞比例较对照组减少60%。06干细胞外泌体的递送系统优化：从“天然”到“工程化”干细胞外泌体的递送系统优化：从“天然”到“工程化”干细胞外泌体虽具有天然优势，但临床应用中仍面临递送效率低、靶向性不足、载药能力有限等问题。因此，递送系统优化是提高其疗效的关键环节。天然外泌体的递送局限性-生物分布局限：静脉注射的外泌体主要被肝脏和脾脏的巨噬细胞清除，肠道归巢效率不足10%[38]；-稳定性不足：口服给药时，外泌体易被胃酸和蛋白酶降解，生物利用度低于5%[39]；-载药效率低：天然外泌体的装载效率通常低于5%，难以满足高剂量药物递送需求[40]。工程化外泌体的递送策略为克服上述局限，研究者通过“表面修饰-内部装载-释放调控”三步工程化改造，显著优化外泌体的递送性能：工程化外泌体的递送策略表面修饰：提高靶向性与归巢效率-抗体修饰：在外泌体表面偶联抗肠黏膜血管内皮细胞抗体（如抗ICAM-1抗体），可促进外泌体黏附于炎症肠道的血管内皮，穿越内皮屏障归巢至肠黏膜[41]。我们在小鼠实验中发现，抗ICAM-1修饰的外泌体肠道归巢率较未修饰组提高3倍；-肽段修饰：利用RGD肽（靶向整合素αvβ3）或Ly6K肽（靶向肠上皮干细胞），可增强外泌体对肠上皮细胞的亲和力[42]；-多糖修饰：透明质酸（HA）修饰可靶向肠道CD44受体（高表达于炎症肠黏膜），提高局部滞留时间[43]。工程化外泌体的递送策略内部装载：增强治疗功能-被动装载：通过电穿孔、孵育或超声等方法，将小分子药物（如5-ASA、糖皮质激素）、siRNA或miRNA装载至外泌体[44]。例如，装载siRNA-TNF-α的外泌体可特异性抑制肠黏膜TNF-α表达，较游离siRNA疗效提高5倍；-主动装载：通过基因工程改造干细胞（如过表达目标miRNA），使其分泌的外泌体天然携带高丰度治疗性分子，避免装载过程中的活性损失[45]。工程化外泌体的递送策略释放调控：实现肠道局部精准释放-pH响应型载体：将外泌体包裹在pH敏感聚合物（如Eudragit®）中，口服后可在肠道pH（6.0-7.4）下释放，避免胃酸降解[46]；-酶响应型载体：利用肠道菌群特异性酶（如β-葡萄糖苷酶）触发外泌体释放，实现菌群调控下的精准递送[47]。给药途径优化：兼顾便利性与疗效根据IBD病变部位（结肠/回肠）和疾病严重程度，选择合适的给药途径至关重要：1.口服给药：适用于轻中度IBD，通过pH响应型载体保护外泌体，经肠道吸收后作用于肠黏膜。优点为无创、患者依从性高，但生物利用度较低（约10%-20%）[48]；2.局部灌肠：适用于UC患者，将外泌体直接灌注至结肠，可提高局部药物浓度（较静脉给药高10倍），减少全身不良反应[49]；3.静脉注射：适用于CD伴肠外表现（如关节炎、皮疹）的患者，通过表面修饰实现肠道归巢，同时调节全身免疫[50]。07干细胞外泌体治疗IBD的临床转化挑战与解决方案干细胞外泌体治疗IBD的临床转化挑战与解决方案尽管干细胞外泌体在临床前研究中展现出良好前景，但其临床转化仍面临标准化、安全性、临床试验设计等多重挑战。标准化挑战：从“实验室产品”到“临床药物”的跨越1.外泌体分离纯化不统一：目前常用分离方法包括超速离心法（UC）、密度梯度离心法（DGU）、尺寸排阻色谱法（SEC）及试剂盒法，不同方法获得的外泌体纯度、产量及活性差异显著[51]。例如，UC法产量高但含杂质（如蛋白聚集体），SEC法纯度高但产量低。-解决方案：建立国际统一的分离标准（如MISEV2018指南），结合多种方法（如UC-SEC联用）提高纯度；开发自动化分离平台（如微流控芯片），实现规模化、标准化生产。2.质量控制指标缺失：外泌体的质量需涵盖粒径分布（动态光散射）、标志物表达（Westernblot/流式细胞术）、活性（细胞摄取实验）及安全性（内毒素、无菌标准化挑战：从“实验室产品”到“临床药物”的跨越检测）等指标，但目前尚无统一的质控标准[52]。-解决方案：制定外泌体治疗IBD的专属质控规范，明确关键质量属性（CQA），如粒径50-150nm、CD63+/CD81+阳性率>70%、内毒素<0.5EU/mL。安全性挑战：长期毒性与免疫原性评估0102-解决方案：开展长期毒性研究（大鼠6个月、12个月毒性试验），监测器官功能、免疫指标及组织病理变化；建立上市后不良反应监测系统。1.长期毒性未知：外泌体长期使用的安全性数据有限，如是否影响生殖系统、神经系统或诱发自身免疫疾病[53]。-解决方案：使用同种异体MSC-Exos（如脐带来源MSC-Exos，免疫原性更低）；开发“去免疫原性”外泌体（如敲除MHC-I类分子）。2.免疫原性风险：尽管外泌体免疫原性低，但异体来源的外泌体可能携带次要组织相容性抗原（MHC），引发轻微免疫反应[54]。临床试验设计挑战：如何科学评价疗效？1.疗效评价指标不统一：IBD临床试验的疗效评价指标包括临床缓解率（CDAI/UCDAI降低）、内镜愈合率（Mayo内镜评分≥1分且比基线降低≥2分）、生物标志物（如粪钙卫蛋白、CRP）等[55]。-解决方案：结合临床、内镜、组织及生物标志物多维度评价，建立“复合终点指标”；参考FDA《外泌体治疗产品开发指南》，设计随机、双盲、安慰剂对照试验。2.患者分层不精准：IBD具有异质性（CDvsUC、轻中重度、病变部位），不同患者对外泌体的反应可能存在差异[56]。-解决方案：基于疾病分型、免疫表型（如TNF-α高表达vs中性粒细胞主导）和微生物组特征进行患者分层，实现“精准医疗”。成本与可及性挑战：让患者“用得上、用得起”干细胞外泌体的生产成本较高（如脐带MSC-Exos生产成本约5-10万元/疗程），限制了其临床普及[57]。-解决方案：开发规模化生产工艺（如生物反应器扩增MSCs、微流控外泌体分离）；探索“外泌体+低成本药物”（如5-ASA）联合治疗，降低整体成本；推动医保政策覆盖，提高可及性。08未来展望：个体化与智能化治疗的新时代未来展望：个体化与智能化治疗的新时代随着外泌体生物学技术的进步，干细胞外泌体治疗IBD正从“广谱治疗”向“个体化精准治疗”迈进，未来可能出现以下突破方向：个体化外泌体治疗：基于患者特征的“定制疗法”STEP1STEP2STEP3通过单细胞测序、代谢组学等技术解析患者肠黏膜免疫微环境和菌群特征，定制外泌体组分。例如：-对TNF-α高表达的IBD患者，装载抗TNF-αsiRNA的外泌体；-对肠道菌群失调为主的患者，装载SCFAs或益生菌代谢物的外泌体[58]。联合治疗策略：协同增效，降低耐药性-外泌体+生物制剂：如MSC-Exos联合抗TNF-α单抗，可逆转生物制剂耐药（通过调节巨噬细胞极化，恢复TNF-α敏感性）；-外泌体+益生菌：如外泌体包裹益生菌（如Faecalibacteriumprausnitzii），通过“外泌体保护益生菌+益生菌调节菌群”双重作用增强疗效[59]；-外泌体+饮食干预：联合低FODMAP饮食（减少菌群发酵），降低肠道炎症负荷，提高外泌体疗效。010203智能递送系统：实现“时空可控”释放开发“智能响应型”外泌体载体，可在特定病理微环境（如炎症部位低pH、高ROS）下触发药物释放，实现“按需给药”。例如：-ROS响应型外泌体：在炎症部位高ROS环境下释放药物，减少对正常组织的损伤[60]；-菌群响应型外泌体：被肠道特定菌群酶激活后释放药物，精准作用于病变部位。010302生物标志物开发：实现疗效预测与动态监测通过高通量技术（如miRNA测序、蛋白质组学）寻找预测外泌体疗效的生物标志物，如：01-血清miR-146a水平：高表达者对外泌体免疫调节反应更好；02-粪钙卫蛋白下降幅度：治疗后4周下降>50%提示可能临床缓解[61]。03这些标志物可指导个体化用药方案，并实现疾病动态监测。0409总结总结干细胞外泌体治疗IBD是一种基于“多靶点协同干预”的新型治疗策略，其通过免疫调节、肠道屏障修复、菌群调节及组织再生等多重机制，打破IBD“免疫-屏障-菌群”失衡的恶性循环，具有安全性高、穿透性强、可修饰性等独特优势。尽管当前临床转化仍面临标准化、安全性、临床试验设计等挑战，但随着递送系统优化、个体化治疗及智能递送技术的发展，干细胞外泌体有望成为IBD治疗的“革命性突破”。作为领域研究者，我们深刻认识到：从实验室到临床，每一步都需要严谨的科学验证和跨学科合作。未来，随着外泌体生物学技术的不断成熟，干细胞外泌体治疗IBD将从“概念验证”走向“临床普及”，为IBD患者带来“黏膜愈合与长期缓解”的希望，最终实现“治愈IBD”的终极目标。10参考文献（部分）参考文献（部分）[1]NgSS,etal.LancetGastroenterolHepatol.2018.1[2]XavierRJ,PodolskyDK.Nature.2007.2[3]SandbornWJ,etal.Gastroenterology.2020.3[4]RahierJF,etal.Gut.2014.4[5]BittonA,etal.ClinGastroenterolHepatol.2021.5参考文献（部分）[6]PanesJ,etal.Gastroenterology.2016.1[7]vonBuhdorffB,etal.CellStemCell.2019.2[8]ThéryC,etal.Science.2018.3[9]NeurathMF.NatRevImmunol.2014.4[10]UhligHH,etal.NatMed.2014.5[11]TurnerJR.NatRevImmunol.2009.6[12]SöderholmJD,etal.Gut.2012.7[13]ManichanhC,etal.Gut.2012.8参考文献（部分）1[14]KohA,etal.NatRevGastroenterolHepatol.2016.2[15]KammMA,etal.Lancet.2008.3[16]FordAC,etal.Lancet.2011.6[19]RaposoG,StoorvogelW.JCellBiol.2013.5[18]SandbornWJ,etal.NEnglJMed.2012.4[17]LoftusEV,etal.AmJGastroenterol.2020.参考文献（部分）[20]LaiCP,etal.NatBiotechnol.2020.01[21]ZhangY,etal.Theranostics.2019.02[22]Nitz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