可逆性后部脑病综合征的诊断、治疗与预后方面的进展完整版

可逆性后部脑病综合征(PRES)是一种日益受到重视的神经系统疾病，其特点表现为急性或亚急性起病的神经系统症状，诸如脑病、癫痫发作、头痛以及视觉障碍等。这些症状往往伴随脑部影像学检查的相关自近三十年前首次报道PRES以来，随着磁共振成像(MRI)应用范围癫痫发作、脑病、头痛以及视觉障碍虽为PRES的临床典型特征，但并不具备特异性。对称性皮质下血管源性水肿累及顶枕叶区域是PRES典型的影像学特征，不过，非典型情况也较为常见。各个年龄段的患者均可能发生可逆性后部脑病综合征(PRES)。包括急性高血压、子痫、自身免疫性疾病、肾衰竭、血液系统疾病、电解质紊乱以及某些药物与毒素(例如他克莫司、贝伐珠单抗)在内的多种情况也可诱发该综合征。神经影像学技术的进步、新型免疫调节药物的涌现以及潜就其潜在发病机制、最佳诊断方式以及最优化治疗方案而言，仍存在危险因素、临床表现、影像学特征、诊断方法、治疗手段、预后情况以及病理生理机制等方面的研究进展，并探讨针对这一复杂综合征的重点研究方向。流行病学患病率颇具难度。一项基于美国住院患者数据库开展的研究显示，PRES的年龄标准化及性别标准化发病率为每年每10万人中2.7例，院儿科患者中，825例患者的发病率为0.04%,且发病率随年龄增长而升高，在13-20岁的青少年群体中达到峰值。约80%的可逆性后部脑病综合征(PRES)患者存在急性高血压表现。要影响因素。可逆性后部脑病综合征(PRES)可单纯由严重高血压引发，但也常与肾衰竭、系统性红斑狼疮、血栓性血小板减少性紫癜等其他病症并发。目前仍不清楚肾衰竭是否为PRES的独立危险因素，以及二者之间的关联是否由容量负荷过重、高血压或潜在自身免疫性疾病等因素介导。相关内科疾病重度高血压高血压急症或诱导性高血压(如治疗动脉瘤性蛛网膜下腔出血中的血管痉挛)脓毒症妊娠相关疾病(HELLP综合征)硬皮病、桥本甲状腺炎、视神经脊髓炎谱系疾病、抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎、自身免疫性肝炎、肉芽肿性多血管炎或链球菌感染后肾小球肾炎血液系统疾病胞病、溶血尿毒综合征、非霍奇金淋巴瘤，或急性间歇性卟啉病新型冠状病毒感染(COVID-19)或莱姆病神经型手术后相关情况实体器官移植、骨髓移植、心脏手术、脊柱手术，或颈动脉内膜切除术电解质紊乱高钙血症或低镁血症相关药物及接触毒素钙调神经磷酸酶抑制剂环孢素或他克莫司血管内皮生长因子(VEGF)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制剂或酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼、阿卡拉布替尼、尼洛替尼、安罗替尼或卡博替尼免疫调节药物夫利昔单抗、帕博利珠单抗、奥滨尤妥珠单抗、纳武利尤单抗，或静脉注射用人免疫球蛋白化疗药物紫杉醇、环磷酰胺、卡培他滨，或L-门冬酰胺酶其他药物促红细胞生成素、伪麻黄碱、抗人类免疫缺陷病IV)治疗药物或伏立康唑毒素甲醇、乙醇、可卡因、苯丙胺、大麻、合成大麻素类蝎子毒液、黄蜂毒液、甘草或摄入野生蘑菇近半数可逆性后部脑病综合征患者患有自身免疫性疾病。然而，由于众多患者同时服用免疫调节药物或合并高血压，目前尚难明确二者之间的直接因果关系。尽管如此，免疫系统激活可能通过多种机制促使妊娠及产褥期也是可逆性后部脑病综合征(PRES)明确的危险因素。自动调节机制。约50%的子痫患者会并发PRES,这强调了对此类人血管生成药物。酪氨酸激酶抑制剂(如帕唑帕尼和舒尼替尼)以及抗的使用已逐渐成为诱发可逆性后部脑病综合征(PRES)的一个因素。血管内皮功能障碍以及直接神经毒性作用等机制诱发PRES。在部分病例系列研究中因药物毒性作用导致的PRES约占所报告病例的40%,其中娱乐性药物所致者约占一半。然而，现有的相关数据大多源于病例报告及小规模的病例系列研究。为更深入地了解药物性PRES的发病率、危险因素及临床转归，尚需开展大样本量的研究。可逆性后部脑病综合征(PRES)患者表现出急性或亚急性神经系统症状，包括脑病、癫痫发作、头痛、恶心或呕吐、视觉障碍，较少见的还有局灶性神经功能缺损。目前有关PRES的文献大多为单中心观察性研究，症状出现的频率因样本量大小以及研究人群的不同而存在差异。重度高血压患者可能会逐渐出现头痛、恶心及呕吐症状，严重时可引发癫痫发作，且反应性降低。眼底检查可能显示存在高血压性视网膜病变。脑病症状的严重程度不一，轻则表现为轻度注意力不集中或神志模糊，重则发展为深度昏迷。全身性强直-阵挛发作较为常见，在30%-75%的患者中均有出现。高达半数患者会出现渐进性发作的头(PRES)存在重叠情况。据报道，高达25%-40%的患者会出现视觉障经功能缺损症状(如失语症或偏瘫)。系列中，这些区域受累的患者比例高达90%以上。其他常见受累部位包括额叶(54%-88%的患者),尤其是额上回；颞叶(68%)、丘脑(34%-53%)、脑干(18%-27%)以及基底神经节(12%-24%)。所占比例不足3%,其他相关内容主要在病例报告中有所阐述。目前已沟模式(见图1)。其他MRI表现，例如皮质受累、强化效应(见图况可能并无临床症状,且由于在可逆性后部脑病综合征的诊疗过程中，一项系统综述及荟萃分析纳入了多项规模较小(患者人数少于200例)的回顾性研究，总计涉及1385例患者。该研究发现，16.1%(95%置信区间12.3-20.3)的PRES患者发生了颅内出血。具体而言，9.7%(95%置信区间5.4-15)的患者出现脑实质内出血，7%(95%置见于脑沟部位。利用对含铁血黄素敏感的MRI序列检查发现14%-58%系列研究中，仅约30%-50%的患者接受了血管成像检查，其中大部分采用无创血管造影技术。在接受血管成像检查的患者中有15%-70%颅多普勒(TCD)超声检查对于部分PRES患者具有一定作用，其能够以无创方式评估脑血流动力学情况。具体来说，TCD可以估算搏动的患者进行血管收缩检测。然而，经颅多普勒(TCD)在可逆性后部脑病综合征(PRES)常规诊断中的广泛应用效果仍有待验证。TCD检查结果依赖操作人员，不同检查者之间的一致性存在差异。此外，颅内压升高并非PRES的常见特征，且仅有少数病例存在与可逆性脑血管收缩综合征(RCVS)重叠的情况。目前，TCD在PRES中的应用几乎仅在病例报告中有所描述，尚无前瞻性研究数据支撑其在诊断或预后评估方面的价值。针对可逆性后部脑病综合征(PRES)患者开展的小型病例系列研究，采用动脉自旋标记技术进行CT灌注成像和灌注磁共振成像(MRI)检查，研究结果存在矛盾。部分患者呈现灌注增多，而另一些患者则表现为灌注降低。在一项运用动脉自旋标记技术对20例患者进行MRI检查的研究中发现，多数PRES患者出现灌注增多现象，且在症状发作后24小时内接受成像检查的患者中，该现象更为常见。文献中呈现的相互矛盾的结果，可能是由于样本量较小，以及成像时间相对于诊断和治疗(如积极的降压治疗)的时机存在差异所致。这些结果也可能受到引发可逆性后部脑病综合征(PRES)的不同潜在机制，或疾病全过程中血管动态变化的影响。诊断对于可逆性后部脑病综合征(PRES)的诊断，需借助临床判断，综合考量患者所呈现的症状体征、相关危险因素以及脑部影像学检查结果。由于目前没有得到广泛认同的诊断标准，我们依据自身临床经验，对2015年发表的相关综述中的诊断流程进行了更新(见图4)。临床实际情况决定了具体的实验室检查项目，不过在多数情形下，对全血细胞计数、肾功能、电解质、血氨以及肝转氨酶等指标进行检测是合炎等。通常可使临床症状及影像学表现均得以改善。目前的治疗建议基于观察性数据得出，原因在于尚无针对PRES治疗干预措施进行评估的随小时内，应将平均动脉压降低20%-25%。考虑到进一步降低血压可能130mmHg以下或当初始血压超过220mmHg时进行降压处理，均重点应在于停用诱发药物(例如免疫抑制剂或细胞毒性药物),并给予支持治疗。影响，仍有待进一步研究予以评估。对于出现癫痫发作的患者，应采用标准抗癫痫药物予以治疗。非惊厥性癫痫持续状态可能会发生，在一项小型队列研究中，有16%的患者报告出现该症状。因此，当患者精神状态出现严重波动(例如意识水平或认知功能发生快速改变且随后又快速好转),或在惊厥性癫痫发作后未能恢复时，建议考虑进行持续脑电图(EEG)监测。若发生可逆性后部脑病综合征(PRES),通常至少需暂时停用诱发该病的化疗药物或免疫调节药物。在某些情形下，会选用诱发PRES风险较低的替代药物(例如用西罗莫司取代他克莫司)。尽管如此，仍有相关报道指出，即便重新启用认为可能引发PRES的药物，治疗依然取得成功。在一项针对合并PRES的癌症患者的小型病例系列研究中，17名接受化疗的患者里，有7名(占比41%)再次接受了与PRES相关的化疗药物治疗，且无一例出现PRES复发。虽然在此过程中需进行严密的临床监测并控制血压，但这些研究结果表明，谨慎地再次使用相关药物或许具有安全性。对于合并可逆性后部脑病综合征(PRES)与子痫的患者，建议实施分娩并娩出胎盘；针对此类患者的癫痫发作，应以镁剂进行治疗。至于其他病症，诸如脓毒症、血栓性血小板减少性紫癜等，则应依据标准诊疗规范予以处理。于昏迷患者，为保护气道并防止高碳酸血症(该情况会加重脑水肿),通预后PRES(可逆性后部脑病综合征)患者的预后情况通常较为良好。经治疗后，尤其是在诊断及治疗及时的情况下，临床症状和血管源性脑水肿一般会在数天至几周内消退。多数患者能够实现完全康复。不过，PRES存在极为严重的亚型。对于恶性PRES患者以及需要入住重症监护病房接受治疗的患者而言，出现短期功能障碍的情况较为普遍。就临床及影像学可逆性的要求而言，可逆性后部脑病综合征的定义一直存在差异，这致使所报告的结果有所不同。尽管名为“可逆性”脑病综合征，但PRES有可能引发不可逆改变，尤其是在出现颅内出血或弥散受限的情况下，这些改变可导致永久性的临床及影像学功能缺损。不过，在无此类并发症的情况下，根据我们的经验，大多数患者能够实现完全康复。若患者处于昏迷状态(格拉斯哥昏迷量表评分<8),且即便在对颅内高压尽管在急性发作期癫痫发作频率很高，但回顾性研究显示，可逆性后部脑病综合征(PRES)患者出现自发性癫痫发作或癫痫的比例较低(1%-5%)。在观察性研究中，影像学上出现细胞毒性水肿或海马硬化的情况在发展为长期癫痫的患者中似乎比未发展为长期癫痫的患者更为常见，但需要更大规模的前瞻性研究来证实这一发现。一项针对美国11个州超2000例因可逆性后部脑病综合征(PRES)入院患者(通过国际疾病分类第十版临床修订本[ICD-10-CM]编码进行识别)开展的回顾性队列研究发现，PRES之后的随访中，癫痫发作率为每100人年9.5次。这一数据高于此前规模较小研究中所报告的水平(患者比例为1%-5%),但对于大多数患者而言，该比例尚不足以支持长期使用抗癫痫药物。尽管目前缺乏高质量证据用以指导相关决策，但许多患者会接受短期的抗癫痫药物治疗(如1-3个月),尤其是在影像学检查未显示存在永久性脑结构损伤的情况下。观察性研究表明，约5%-12%的患者可能出现可逆性后部脑病综合征(PRES)复发，且在高血压未得到控制的患者中复发情况或许更为常见。复发性PRES往往与持续存在或反复出现的潜在危险因素相关，这意味着对这些危险因素进行有效管控，能够降低复发风险。一项借助美国全国再入院数据库开展的大型回顾性研究，共确定了6155例因PRES入院治疗的患者，研究发现其中有1922例(占31.2%)患者在出院后90天内再次入院。高血压是再次入院的最常见原因(在1922例患者中，237例[占12.3%]);1922例患者中，121例(6.3%)因再次确诊为可逆性后部脑病综合征(PRES而再次入院，88例(4.6%)因癫痫发作再次入院。一项利用美国非联邦医院全付费方索赔数据开升高。在该研究中，PRES后卒中的发生率为每100人年6.1例，高于肾绞痛后的发生率(每100人年1.0例),但低于短暂性脑缺血发作后的发生率(每100人年9.7例)。与肾绞痛或短暂性脑缺血发作患对PRES患者进行细致随访并控制高血压的重要性。目前，PRES患者卒中风险增加的潜在机制尚未完全明确，可能涉及持续性内皮功能障碍、脑血管自动调节功能受损以及血脑屏障破坏。此外，PRES常并发的一些共病，如慢性高血压、肾功能不全以及免疫抑制状态等，可能会独立增加患者长期的血管风险。可逆性后部脑病综合征(PRES)确切的潜在病理生理机制尚不明确，且在PRES的各类表现形式中，其机制可能并非统一。当前主流理论认为，高血压急剧升高超过了脑血流自动调节的上限，引发脑灌注过多，进而致使内皮细胞受损，血脑屏障遭到破坏。这一过程会导致液体和蛋白质渗漏至组织间隙，最终呈现为血管源性水肿。这一理论的依据源于相关观察发现，即大多数PRES患者伴有高血压症状，而且在高血压病情得到有效治疗后，患者的临床症状以及影像学异常情况往往会随之改善。然而，针对可逆性后部脑病综合征(PRES)开展的计算机断层扫描(CT)及磁共振成像(MRI)灌注研究，所得结果并不一致。造成这种情况的部分原因，可能在于样本量有限、成像时机存在差异，以及引发PRES的机制各不相同。在高血压大鼠动物模型实验中，研究人员观察到，血压升高后，大鼠会出现癫痫发作及神经体征。此外，磁共振成像结果显示，在大脑分水岭区域和白质区域出现了T2加权像高信号病变，这一特征提示存在血管源性水肿，为高灌注理论提供了有力支持。针对高灌注理论存在这样一种争议观点：可逆性后部脑病综合征(PRES)常常在患者血压低于自动调节上限(约150mmHg)的情况下发病。然而，人体自动调节上限目前尚未通过确凿数据予以明确界定，近期该上限也引发了学界的质疑。事实上，自动调节的平稳区间可能比传统认知的更为狭窄，这在一定程度上能够解释为何PRES患者的平均动脉压极少超过150mmHg。此外，调节性血管收缩(动脉直径缩减8%-10%)的效能相较于血管舒张(动脉直径扩张可达65%以内)更为有限，这意味着机体对于急性高血压骤升的反应能力相对较弱。征(PRES)的诱因。一些研究在影像学血压所做出的过度代偿反应，也可能是最初的损伤因素(由毒性药物或循环细胞因子导致的内皮细胞直接损伤和功能障碍所引发),进而在20%并无高血压症状的患者中，内皮功能障碍是由毒性药物作用或调节理论上限水平的轻度高血压个体中，仍可出现可逆性后部脑病综在可逆性后部脑病综合征(PRES)领域，有关生物标志物的研究证据相对匮乏。Han及其团队的研究报告指出，相较于未并发PRES的系统性红斑狼疮患者，患有系统性红斑狼疮且伴发PRES的患者，其血清中的白细胞介素-6(IL-6)与白细胞介素-10(IL-10)浓度显著偏高。值得注意的是，IL-6在此过程中具有特殊意义，这是因为其能够上调诸如E-选择素、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)以及血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)等内皮黏附分子的表达水平。与之相似，在的血浆和脑脊液中，肿瘤坏死因子(TNF)、以及IL-6的浓度呈现升高态势；同时，组织学检测结果也为血脑屏障遭到破坏提供了有力证据。内皮细胞标志物(E-选择素、细胞间黏附分子-1和血管细胞黏附分子-1)以及血管活性介质(血管内皮生长因子、综合征(PRES)患者脑水肿的形成过程中发挥着一定作用。这一作用主要是通过扰乱神经胶质细胞之间的离子与水分流动来实现的。在脓毒症、子痫以及其他与PRES相关的疾病状态下，均能观察到精氨酸加压素轴受到刺激的现象。这一现象可能为高灌注理论和低灌注理论提供潜在的联系。然而，需要明确的是，这一观点目前仍处于理论推测阶段，还需要开展进一步的研究工作，以提供更为确凿的证据支持。尽管目前尚无生物标志物得到充分研究，但白细胞介素-6(IL-6)和血管内皮生长因子(VEGF)有望作为疾病活动或治疗反应的替代标志物，且可能成为未来临床试验中适宜的终点指标。这些标志物或许还能助力鉴别可逆性后部脑病综合征(PRES)与非炎症性类似疾病，例如不伴有PRES的可逆性脑血管收缩综合征(RCVS);同时也有助于区分主要由血流动力学诱发因素(如高血压脑病)所引发的PRES临床表现。然而，目前尚未针对这些疾病之间的细胞因子谱展开直接对比研究。因此，还需要开展进一步的研究工作，以明确是否存在能够辅助疾病诊断或指导治疗的独特炎症特征。可逆性后部脑病综合征(PRES)由内皮功能障碍引发急性神经症状。PRES可由严重动脉高血压或血压波动导致的脑自动调节功能障碍引起，也可由化疗、免疫抑制药物、自身免疫性疾病、脓毒症或先兆子痫和子痫的细胞毒性机制引起。脑部磁共振成像(MRI)是评估血管源性水肿最为灵敏的影像学检查方法，而血管源性水肿正是PRES的典型特征。这种水肿通常呈双侧分布，且更多累及脑部后部区域、动脉分水岭区域以及额上沟。然而，脑水肿程度与症状严重程度或临床表现之间并无相关性，即便不存在脑水肿，也不能排除可逆性后部脑但对于PRES的诊断而言，尤其在疾病早期或临床表现不典型的情况下，影像学检查不应作为唯一的判定依据。我们曾接诊过部分患者，其具备PRES的典型临床表现及相关危险因素，初始CT扫描结果虽呈阴性，但后续基于MRI检查结果得以确诊。此外，我们还留意到一些PRES患者，其初始MRI检查结果难以明确诊断或未显示异常情况，然而在数日后进行复查时，影像学表现却呈现出PRES的典型特征。性验证。目前，可逆性后部脑病综合征(PRES)与可逆性脑血管收缩综合征 (RCVS)是