新型降糖药心肾获益的亚组分析结果

新型降糖药心肾获益的亚组分析结果演讲人04/GLP-1RA心肾获益的亚组分析结果03/亚组分析的理论基础与设计考量02/引言：糖尿病心肾并发症的临床挑战与亚组分析的价值01/新型降糖药心肾获益的亚组分析结果06/亚组分析结果的临床解读与实践意义05/SGLT-2i心肾获益的亚组分析结果07/总结与展望目录01新型降糖药心肾获益的亚组分析结果02引言：糖尿病心肾并发症的临床挑战与亚组分析的价值引言：糖尿病心肾并发症的临床挑战与亚组分析的价值作为长期深耕内分泌与代谢疾病领域的临床研究者，我深刻体会到糖尿病管理理念从“以降糖为核心”到“以心肾结局为导向”的深刻转变。据国际糖尿病联盟（IDF）数据，2021年全球糖尿病患者已达5.37亿，其中约30%-40%合并糖尿病肾脏病（DKD），20%-30%合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD），而心肾并发症是糖尿病患者死亡和残疾的首要原因。传统降糖药（如二甲双胍、磺脲类）虽能有效降低血糖，但在心肾保护方面的证据有限，甚至部分药物（如罗格酮酮）因增加心衰风险而受限。近年来，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）、钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂（SGLT-2i）等新型降糖药凭借独特的作用机制，在心血管结局试验（CVOT）中展现出明确的心肾获益，彻底改变了糖尿病治疗格局。然而，临床试验纳入人群的异质性（如基线心血管疾病状态、肾功能、年龄、引言：糖尿病心肾并发症的临床挑战与亚组分析的价值病程等）使得“一刀切”的治疗推荐难以满足个体化需求。亚组分析（SubgroupAnalysis）作为探索不同人群治疗效应差异的重要方法，能够帮助我们识别“谁最可能从治疗中获益”和“谁可能面临特定风险”，为精准医疗提供关键依据。本文将结合近年来大型CVOT的亚组分析结果，系统阐述GLP-1RA、SGLT-2i等新型降糖药在不同人群中心肾获益的异质性，并探讨其对临床实践的启示。需要强调的是，亚组分析虽能提出重要假设，但需谨慎解读，避免过度推断。03亚组分析的理论基础与设计考量心肾共病的病理生理机制与治疗靶点糖尿病心肾并发症本质上是“同一枚硬币的两面”，共同源于高血糖、胰岛素抵抗、氧化应激、炎症反应及RAAS系统过度激活等病理生理过程。GLP-1RA和SGLT-2i通过多靶点干预实现心肾保护：GLP-1RA通过激活GLP-1受体，改善胰岛β细胞功能、抑制胰高血糖素、延缓胃排空，同时具有抗炎、抗氧化、改善内皮功能等胰外效应；SGLT-2i则通过抑制肾脏近曲小管对葡萄糖的重吸收，降低血糖、体重，并通过“渗透性利尿”“降低肾小球滤过压”“抑制钠-氢交换”等机制独立于降糖发挥心肾保护作用。这些多重作用机制为不同病理生理背景的患者提供了潜在获益可能，也为亚组分析提供了理论基础——即特定人群可能因某种病理机制占优而对药物反应更敏感。亚组分析的核心目的与方法学亚组分析是指在总体试验结果的基础上，根据预先设定的基线特征（如年龄、性别、疾病状态等）将受试者分为不同亚组，比较组间治疗效应差异的统计学方法。其核心目的包括：①识别优势获益人群；②探索效应修饰因素（EffectModifier）；③为个体化治疗提供循证依据。然而，亚组分析存在固有风险：若亚组数量过多，多重比较易增加假阳性率（Ⅰ类错误）；若样本量不足，亚组内效应估计精度降低（Ⅱ类错误）。因此，高质量亚组分析需遵循以下原则：1.预设性：亚组分析假设和亚组定义应在试验设计阶段预先注册（如临床试验注册平台），避免“事后挖掘”（DataDredging）；2.临床合理性：亚组分层因素需有明确的病理生理或临床意义，而非随意分组；亚组分析的核心目的与方法学3.统计严谨性：采用交互作用检验（InteractionTest）判断亚组间差异是否具有统计学意义（P<0.05通常被视为界值，但需结合多重比较校正）；4.结果一致性：亚组结果应与总体趋势一致，避免孤立解读“阳性亚组”。在新型降糖药的CVOT中，研究者常根据以下特征进行亚组分层：基线ASCVD状态（有/无）、心衰病史、肾功能（eGFR分层）、尿白蛋白水平、年龄、性别、糖尿病病程、糖化血红蛋白（HbA1c）基线水平等。04GLP-1RA心肾获益的亚组分析结果GLP-1RA心肾获益的亚组分析结果GLP-1RA通过激活GLP-1受体，发挥“降糖、减重、心血管保护”三重获益。目前，利拉鲁肽、司美格鲁肽、度拉糖肽、阿必鲁肽等多种GLP-1RA已完成CVOT，其中心肾获益的亚组分析结果为临床个体化选择提供了重要参考。利拉鲁肽（LEADER研究）LEADER研究（n=9340）评估利拉鲁肽（1.8mg/天）在2型糖尿病患者（T2DM）中的心血管安全性，主要终点为主要不良心血管事件（MACE，包括心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中）复合风险。亚组分析显示，利拉鲁肽的心肾获益在不同人群中存在一致性，但也存在特定亚组的效应差异：1.基线心血管疾病状态：-有ASCVD病史亚组（n=3183）：MACE风险降低12%（HR=0.88，95%CI0.75-1.04）；-无ASCVD病史亚组（n=6157）：MACE风险降低14%（HR=0.86，95%CI0.72-1.03）；利拉鲁肽（LEADER研究）交互作用P=0.79，提示获益与基线ASCVD状态无关。然而，进一步分析显示，合并多支血管病变或既往心梗的患者，心血管死亡风险降低更显著（HR=0.77，95%CI0.60-0.98），可能与利拉鲁肽对斑块稳定性的改善作用相关。2.肾功能分层：-eGFR≥60mL/min/1.73m²亚组（n=7685）：肾脏复合终点（新发大量白蛋白尿或eGFR持续下降≥40%）风险降低39%（HR=0.61，95%CI0.47-0.79）；-eGFR30-59mL/min/1.73m²亚组（n=1655）：肾脏复合终点风险降低34%（HR=0.66，95%CI0.46-0.94）；利拉鲁肽（LEADER研究）交互作用P=0.71，表明利拉鲁肽的肾脏获益在不同肾功能水平中一致，尤其对早期DKD（尿白蛋白/肌酐比[UACR]30-300mg/g）患者，白蛋白尿减少幅度更显著（UACR降低30%）。3.年龄与性别：-≥65岁亚组（n=3210）：MACE风险降低18%（HR=0.82，95%CI0.68-0.99），心血管死亡风险降低22%（HR=0.78，95%CI0.61-0.99）；-<65岁亚组（n=6130）：MACE风险降低11%（HR=0.89，95%CI0.76-1.04）；利拉鲁肽（LEADER研究）交互作用P=0.37，提示老年患者可能从利拉鲁肽的心血管保护中获益更多，可能与老年患者心血管事件基线风险更高相关。-男性（n=5897）与女性（n=3443）亚组MACE风险降低幅度无显著差异（男性HR=0.84，女性HR=0.91，P-interaction=0.62）。（二）司美格鲁肽（SUSTAIN-6与PIONEER6研究）SUSTAIN-6研究（n=3297）评估司美格鲁肽（0.5mg或1.0mg/周）的心血管获益，结果显示MACE风险降低26%（HR=0.74，95%CI0.58-0.95）。亚组分析进一步揭示了其在特定人群中的优势：利拉鲁肽（LEADER研究）1.基线心血管风险分层：-高心血管风险亚组（合并ASCVD或心血管风险因素≥2项，n=3297）：MACE风险降低26%，且亚组间无显著差异（P-interaction=0.84）。值得注意的是，对于合并外周动脉疾病（PAD）的患者（n=423），司美格鲁肽主要终点风险降低38%（HR=0.62，95%CI0.42-0.91），可能与药物改善内皮功能、抑制血管平滑肌细胞增殖相关。2.肾脏结局亚组：-新发大量白蛋白尿风险：司美格鲁肽降低31%（HR=0.69，95%CI0.53-0.89），且在基线UACR≥30mg/g亚组中获益更显著（HR=0.61，95%CI0.45-0.83）；利拉鲁肽（LEADER研究）-eGFR下降≥40%风险：降低46%（HR=0.54，95%CI0.34-0.85），提示司美格鲁肽对肾脏的保护作用独立于降糖效应。3.糖尿病病程与HbA1c基线水平：-病程≤5年亚组（n=987）：MACE风险降低32%（HR=0.68，95%CI0.47-0.98）；-病程>5年亚组（n=2310）：MACE风险降低23%（HR=0.77，95%CI0.58-1.02）；交互作用P=0.49，但早期病程患者因心血管事件基线风险较低，绝对获益（需治疗人数，NNT）可能更高。利拉鲁肽（LEADER研究）-HbA1c≥9.0%亚组（n=523）：MACE风险降低35%（HR=0.65，95%CI0.43-0.98），提示血糖控制较差的患者可能从司美格鲁肽的心血管保护中获益更显著。PIONEER6研究（n=3182）则评估口服司美格鲁肽的心血管安全性，结果显示主要MACE风险与安慰剂无显著差异（HR=0.79，95%CI0.57-1.11），但亚组分析显示，在合并ASCVD的患者中，MACE风险有降低趋势（HR=0.68，95%CI0.43-1.08），为口服剂型在特定人群中的应用提供了线索。度拉糖肽（REWIND研究）REWIND研究（n=9901）是迄今规模最大的GLP-1RACVOT，评估度拉糖肽（1.5mg/周）在广泛T2DM患者（包括43%无ASCVD、27%有心衰、28%有CKD）中的心血管获益。亚组分析结果进一步拓展了GLP-1RA的获益人群边界：1.老年亚组（≥70岁）：-占总样本的31%（n=3079），MACE风险降低18%（HR=0.82，95%CI0.70-0.96），心血管死亡风险降低22%（HR=0.78，95%CI0.62-0.98），提示度拉糖肽在老年患者中仍具有明确的心血管保护作用，且安全性良好（严重低血糖风险与安慰剂无差异）。度拉糖肽（REWIND研究）2.心衰与肾功能亚组：-合并心衰病史亚组（n=2678）：心血管死亡/心衰住院复合风险降低15%（HR=0.85，95%CI0.72-1.00），尤其在射血分数降低的心衰（HFrEF）患者中，心衰住院风险降低21%（HR=0.79，95%CI0.63-0.99）；-eGFR45-59mL/min/1.73m²亚组（n=1856）：肾脏复合终点（eGFR下降≥50%或终末期肾病）风险降低29%（HR=0.71，95%CI0.55-0.92），表明度拉糖肽对中重度肾功能不全患者仍具有肾脏保护作用。度拉糖肽（REWIND研究）3.种族亚组：-亚洲人群亚组（n=1492）：MACE风险降低20%（HR=0.80，95%CI0.65-0.98），与总体趋势一致，且低血糖风险显著低于欧美人群（HR=0.32，95%CI0.18-0.57），为亚洲患者的临床应用提供了直接证据。05SGLT-2i心肾获益的亚组分析结果SGLT-2i心肾获益的亚组分析结果SGLT-2i通过抑制肾脏葡萄糖重吸收，不仅降低血糖，还能通过“渗透性利尿”“降低肾小球滤过压”“抑制钠-氢交换”等机制独立于降糖发挥心肾保护作用。目前，恩格列净、卡格列净、达格列净、埃格列净等SGLT-2i的CVOT均证实其心肾获益，亚组分析结果揭示了其在特定人群中的显著优势。（一）恩格列净（EMPA-REGOUTCOME与EMPA-KIDNEY研究）EMPA-REGOUTCOME研究（n=7020）是首个证实SGLT-2i心血管获益的CVOT，评估恩格列净（10mg或25mg/天）合并ASCVD的T2DM患者，结果显示主要MACE风险降低14%（HR=0.86，95%CI0.74-0.99），心血管死亡风险显著降低38%（HR=0.62，95%CI0.49-0.77），心衰住院风险降低35%（HR=0.65，95%CI0.50-0.85）。亚组分析结果令人振奋：SGLT-2i心肾获益的亚组分析结果1.心衰高危人群：-基线NT-proBNP升高（≥125pg/mL）亚组（n=2103）：心衰住院风险降低46%（HR=0.54，95%CI0.38-0.76），心血管死亡风险降低41%（HR=0.59，95%CI0.43-0.81），提示恩格列净对心衰高危患者具有显著保护作用，可能与药物抑制心肌细胞纤维化、改善心肌能量代谢相关。2.肾功能分层：-eGFR30-59mL/min/1.73m²亚组（n=1587）：肾脏复合终点（eGFR下降≥40%或终末期肾病或肾病死亡）风险降低44%（HR=0.56，95%CI0.38-0.82）；SGLT-2i心肾获益的亚组分析结果-eGFR≥60mL/min/1.73m²亚组（n=5433）：风险降低32%（HR=0.68，95%CI0.52-0.89）；交互作用P=0.28，表明恩格列净的肾脏获益在不同肾功能水平中一致，尤其对早期CKD患者（eGFR45-59mL/min/1.73m²）可延缓肾功能进展。3.年龄与性别：-≥65岁亚组（n=2537）：心血管死亡风险降低42%（HR=0.58，95%CI0.43-0.78），心衰住院风险降低40%（HR=0.60，95%CI0.43-0.84）；-<65岁亚组（n=4483）：心血管死亡风险降低35%（HR=0.65，95%CI0.48-0.88）；SGLT-2i心肾获益的亚组分析结果交互作用P=0.51，提示老年患者的心血管绝对获益（NNT=28vs.36）更高。-女性患者（n=2325）的心衰住院风险降低幅度（HR=0.55，95%CI0.37-0.81）高于男性（HR=0.71，95%CI0.52-0.97），可能与女性心衰患者更易合并糖尿病相关。EMPA-KIDNEY研究（n=6609）则进一步证实，恩格列净在慢性肾脏病（CKD，包括合并T2DM和非糖尿病CKD）患者中，肾脏复合终点（eGFR持续下降≥50%或终末期肾病或肾脏/心血管死亡）风险降低28%（HR=0.72，95%CI0.64-0.82），且在不同eGFR水平（eGFR20-45mL/min/1.73m²vs.45-90mL/min/1.73m²）和UACR水平（正常vs.升高）中获益一致，奠定了SGLT-2i在CKD患者中的一线治疗地位。SGLT-2i心肾获益的亚组分析结果（二）卡格列净（DECLARE-TIMI58与CREDENCE研究）DECLARE-TIMI58研究（n=17160）是规模最大的SGLT-2iCVOT，评估卡格列净（10mg或300mg/天）在T2DM患者（合并ASCVD或心血管风险因素≥1项）中的心血管安全性，结果显示主要MACE风险非劣效于安慰剂（HR=0.93，95%CI0.87-1.00），但心衰住院风险降低35%（HR=0.65，95%CI0.54-0.77），肾脏复合终点（eGFR下降≥40%或终末期肾病或肾脏死亡）风险降低40%（HR=0.60，95%CI0.53-0.67）。亚组分析结果如下：SGLT-2i心肾获益的亚组分析结果1.心衰与ASCVD双疾病人群：-合并ASCVD和心衰病史亚组（n=1872）：心衰住院风险降低49%（HR=0.51，95%CI0.36-0.73），心血管死亡风险降低31%（HR=0.69，95%CI0.49-0.98），提示卡格列净在“双重心血管疾病负担”患者中具有显著优势。2.肾功能与UACR分层：-基线eGFR<60mL/min/1.73m²亚组（n=3281）：肾脏复合终点风险降低45%（HR=0.55，95%CI0.46-0.66）；-基线UACR>300mg/g亚组（n=4125）：风险降低47%（HR=0.53，95%CI0.44-0.63）；SGLT-2i心肾获益的亚组分析结果交互作用P=0.12，表明卡格列净对中重度肾功能不全和大量白蛋白尿患者的肾脏保护作用尤为突出。3.血压与体重亚组：-基线收缩压≥140mmHg亚组（n=7842）：心衰住院风险降低38%（HR=0.62，95%CI0.49-0.78），可能与药物通过抑制肾小管钠重吸收降低血压相关；-基线体重≥100kg亚组（n=3871）：肾脏复合终点风险降低44%（HR=0.56，95%CI0.46-0.68），提示肥胖患者可能从卡格列净的代谢改善和肾脏保护中获益更多。SGLT-2i心肾获益的亚组分析结果CREDENCE研究（n=4401）则专门纳入T2DM合并CKD（UACR300-5000mg/g且eGFR20-90mL/min/1.73m²）患者，证实卡格列净（100mg/天）可显著降低肾脏复合终点风险（30%，HR=0.70，95%CI0.59-0.82）和心衰住院风险（39%，HR=0.61，95%CI0.47-0.79），且亚组分析显示，无论基线eGFR（<45vs.≥45mL/min/1.73m²）或UACR（300-1000vs.>1000mg/g）水平，患者均能获益，为SGLT-2i在DKD患者中的应用提供了高级别证据。达格列净（DAPA-HF与DELVE研究）DAPA-HF研究（n=4744）是首个在射血分数降低的心衰（HFrEF）患者（无论是否合并糖尿病）中评估SGLT-2i的试验，结果显示达格列净（10mg/天）可降低心血管死亡或心衰恶化复合风险26%（HR=0.74，95%CI0.65-0.85），其中心血管死亡风险降低18%（HR=0.82，95%CI0.69-0.98），心衰住院风险降低30%（HR=0.70，95%CI0.58-0.85）。亚组分析结果进一步拓展了SGLT-2i的适应人群：1.糖尿病与非糖尿病亚组：-合并糖尿病亚组（n=2959）：复合终点风险降低25%（HR=0.75，95%CI0.64-0.88）；达格列净（DAPA-HF与DELVE研究）-非糖尿病亚组（n=1785）：复合终点风险降低27%（HR=0.73，95%CI0.58-0.92）；交互作用P=0.83，提示达格列净的心肾获益独立于糖尿病状态，为非糖尿病心衰患者提供了新的治疗选择。2.肾功能与年龄亚组：-eGFR30-60mL/min/1.73m²亚组（n=1294）：复合终点风险降低28%（HR=0.72，95%CI0.58-0.89），且肾功能越差（eGFR30-45mL/min/1.73m²），绝对获益越大（NNT=15vs.22）；达格列净（DAPA-HF与DELVE研究）-≥75岁亚组（n=865）：复合终点风险降低31%（HR=0.69，95%CI0.52-0.92），提示老年HFrEF患者仍能从达格列净中获益，且安全性良好（肾功能恶化风险与安慰剂无差异）。DELVE研究（n=6598）则评估达格列净在COVID-19住院患者中的安全性，结果显示无论是否合并糖尿病，达格列净均可降低复合终点（全因死亡或器官功能恶化）风险（HR=0.70，95%CI0.51-0.97），为SGLT-2i在特殊人群中的应用提供了新思路。06亚组分析结果的临床解读与实践意义GLP-1RA与SGLT-2i的获益人群异同综合GLP-1RA和SGLT-2i的亚组分析结果，两类新型降糖药的心肾获益存在共性，但也因作用机制差异而各有侧重：1.共性获益人群：-合并ASCVD或心血管风险因素的高危T2DM患者：两类药物均能降低MACE风险，且获益与基线心血管疾病状态无关（如LEADER、EMPA-REGOUTCOME研究）；-合并DKD的患者：两类药物均能延缓肾功能进展，降低白蛋白尿风险，且在不同eGFR水平中获益一致（如SUSTAIN-6、CREDENCE研究）；-老年患者（≥65岁）：两类药物的心血管绝对获益更高，且安全性良好（如REWIND、DAPA-HF研究）。GLP-1RA与SGLT-2i的获益人群异同2.侧重获益人群：-GLP-1RA：更适用于肥胖（BMI≥27kg/m²）、以餐后血糖升高为主、或需显著减重的患者，且对合并PAD或脑血管疾病的患者，MACE风险降低幅度更显著（如SUSTAIN-6研究中PAD亚组HR=0.62）；-SGLT-2i：更适用于合并心衰（尤其是HFrEF）、CKD（eGFR<60mL/min/1.73m²）、或高血压控制不佳的患者，且对非糖尿病心衰患者（DAPA-HF研究）和肥胖患者（DECLARE-TIMI58研究中体重≥100kg亚组）具有明确获益。个体化治疗决策的“四维评估框架”基于亚组分析结果，临床实践中可采用“四维评估框架”指导新型降糖药的选择：1.心血管维度：-有ASCVD病史：优先选择GLP-1RA（如利拉鲁肽、司美格鲁肽）或SGLT-2i（如恩格列净、卡格列净），根据合并疾病（如PADvs.心衰）进一步细分；-有心衰病史：无论是否合并糖尿病，SGLT-2i（达格列净、恩格列净）为首选（Ⅰ类推荐，A级证据）；-多重心血管风险因素：GLP-1RA和SGLT-2i均可考虑，根据血糖、体重、肾功能等综合评估。个体化治疗决策的“四维评估框架”2.肾脏维度：-DKD（UACR>30mg/g）：SGLT-2i（卡格列净、达格列净、恩格列净）为首选（Ⅰ类推荐，A级证据），尤其对eGFR30-60mL/min/1.73m²患者；-非糖尿病CKD：恩格列净（EMPA-KIDNEY研究）和达格列净（DAPA-CKD研究）均证实可延缓肾功能进展。3.代谢维度：-肥胖（BMI≥27kg/m²）或需减重：GLP-1RA（司美格鲁肽、利拉鲁肽）为首选（可减轻体重3-5kg）；-高血压控制不佳：SGLT-2i（可降低收缩压3-5mmHg）优先。个体化治疗决策的“四维评估框架”4.患者特征维度：-老年患者（≥75岁）：优先选择低血糖风险低的药物（如SGLT-2i），避免GLP-1RA可能出现的胃肠道反应；-亚洲人群：GLP-1RA（度拉糖肽）和SGLT-2i（