炎症性肠病治疗药物的血栓风险及预防策略2026

炎症性肠病治疗药物的血栓风险及预防策略2026炎症性肠病（IBD）是一种慢性非特异性胃肠道炎症性疾病，主要包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。该病病程迁延复杂，常导致多种并发症，严重影响患者预后。近年来，IBD合并血栓事件日益受到关注。血栓栓塞性疾病包括静脉血栓栓塞(VET)（肺血栓栓塞症、深静脉血栓形成）和动脉血栓栓塞（急性冠脉综合征、房颤、动脉缺血发作、脑卒中等）[1]。多项研究证实，IBD患者的动静脉血栓栓塞风险显著高于普通人群。其中，VTE的发病率约为(2.4~6)/千人年[2]，风险约为普通人群的2倍；而急性动脉事件（AAEs），包括冠状动脉、脑血管及外周动脉事件，发病率约为924.1/10万人年[3]，风险为普通人群的1.10~1.35倍[4]。血栓发生部位除常见于下肢深静脉和肺动脉外，亦可见于脑、胃肠道、门静脉及视网膜等，严重影响患者生命质量。IBD患者发生血栓事件的常见危险因素包括疾病活动度、手术史、高龄、中心静脉置管等。疾病活动期、广泛结肠受累、活动受限、肠外营养静脉置管、严重腹泻及脱水等均可进一步增加VTE风险[5]。此外，IBD的合并症如高血压、肥胖和糖尿病等也可能成为独立危险因素。尽管肥胖是导致血栓形成风险持续升高的慢性危险因素，且与IBD存在共同的病理生理机制，但其在IBD患者VTE发生中的具体作用仍存争议[6]。在上述因素作用下，IBD患者常出现炎症与凝血系统相互激活、内皮损伤及肠道菌群失调，进而引发血小板增多、组织因子上调、纤溶抑制物增加、纤溶功能受损以及血管内凝血酶生成等异常，最终形成全身性促血栓状态。除上述机制外，治疗药物亦可能参与血栓形成，但此类药源性血栓事件常被忽视，进而导致严重后果，亟需临床医患双方共同重视。随着IBD治疗药物的不断丰富，不同药物的血栓风险存在差异。本文旨在系统概述各类IBD治疗药物的血栓风险，并探讨相应的临床预防策略，以优化IBD患者的血栓风险管理，降低相关并发症的发生率。1、IBD治疗药物的血栓风险分层目前IBD的治疗药物主要包括5-氨基水杨酸(5-ASA)制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂［巯嘌呤类、甲氨蝶呤（MTX）、沙利度胺等］、生物制剂［肿瘤坏死因子（TNF）-α抑制剂、整合素α4β7抑制剂、抗白细胞介素(IL)单抗］以及小分子药物［Janus激酶(JAK)抑制剂］。根据现有研究，可依据药物相关血栓事件的发生率或比值比（OR）对各类药物进行血栓风险分层，具体标准为：若药物暴露后血栓发病率高于IBD患者总体血栓发病率或OR值＞1，则视为具有血栓风险的药物；若发病率不高于IBD患者总体水平或OR值≤1，则归为血栓风险较低或风险不明药物。1.1具有血栓风险的药物1.1.1糖皮质激素糖皮质激素作为一种强效抗炎药物，广泛用于诱导IBD急性期缓解。现有研究普遍认为其与IBD患者血栓事件风险增加有关。使用糖皮质激素的IBD患者发生血栓栓塞的风险是未使用者的约2倍[7]。Székely等[8]的一项荟萃分析显示，在接受糖皮质激素治疗的IBD患者中，VTE的发生率达16%，其中CD患者风险高于UC患者。其潜在机制可能与糖皮质激素增加纤维蛋白原水平、抑制组织型纤溶酶原激活物（t-PA）活性以及减少血管壁花生四烯酸从而抑制前列腺素合成有关。1.1.2JAK抑制剂JAK抑制剂通过抑制JAK信号转导及转录激活因子信号通路，抑制免疫细胞活化和炎症反应。目前已获批用于IBD治疗的JAK抑制剂包括托法替布、乌帕替尼、非戈替尼。2019年一项针对类风湿关节炎的临床试验发现，托法替布（10mg，每日2次）给药组的肺栓塞发生率高于TNF-α抑制剂组。2021年一项纳入4362例类风湿关节炎患者的临床试验进一步显示，与TNF-α抑制剂相比，托法替布的心血管事件（HR=1.33）和静脉血栓事件风险均有所升高（5mg每日2次组HR=1.66，10mg每日2次组HR=3.52）[9]。基于此，美国食品药品监督管理局（FDA）已对托法替布、巴瑞替尼和乌帕替尼添加了黑框警告。然而，在针对IBD患者的研究中，托法替布的血栓风险尚未形成一致结论。Taxonera等[10]的系统综述和荟萃分析纳入15项真实世界研究、共972例使用托法替布的UC患者，未发现其主要不良心血管事件（MACE）或血栓事件风险显著增加，但该分析所纳入的研究样本量普遍较小（16~134例），可能影响结论的可靠性。乌帕替尼作为同类药物，亦可能存在血栓风险，但部分IBD临床研究中未观察到其显著增加血栓发病率。Niu等[11]对2818例接受乌帕替尼治疗的IBD患者进行的系统评价与荟萃分析结果显示，VTE总体发生率为1.4%，乌帕替尼组与安慰剂组之间差异无统计学意义（OR=1.41，95%CI：0.23~8.70）。总体而言，JAK抑制剂上市时间尚短，真实世界研究及长期随访数据仍不充分。此外，多项研究中缺乏明确的血栓事件报告，数据完整性不足以及未设定不良事件报告阈值等因素，均可能导致风险评估存在偏差。尽管如此，临床应用中仍需对其潜在血栓风险保持警惕。1.1.3沙利度胺沙利度胺（thalidomide）具有多重免疫调节作用，可通过抑制TNF-α、IL-12及核因子-κB活化，并调节促炎细胞黏附，常用于激素依赖或无效的UC患者及难治性CD患者。目前针对沙利度胺治疗IBD的安全性评估数据较少，Yang等[12]纳入2项随机对照试验和10项病例系列研究，共192例接受沙利度胺治疗的IBD患者，未报告血栓事件。然而，Bennett等[13]报道，沙利度胺用于癌症治疗时VTE的发生率高达12%，且在非恶性疾病治疗中亦偶见严重血栓事件。因此，在IBD患者中使用沙利度胺时，需警惕其血栓风险。1.2血栓风险较低或风险不明药物1.2.15-ASA制剂5-ASA制剂主要包括柳氮磺吡啶和美沙拉嗪，作为IBD治疗的经典药物，其总体安全性较好。关于5-ASA制剂与IBD患者血栓事件之间关联的数据较少。分子机制方面，5-ASA可抑制IBD患者自发性和凝血酶诱导的血小板活化，一项旨在评估美沙拉嗪治疗UC安全性的系统评价纳入了91篇文献，未提示VTE事件[14]。1.2.2巯嘌呤类药物巯嘌呤类药物主要包括硫唑嘌呤(AZA)和6-巯基嘌呤。既往研究证实，AZA在体外对二磷酸腺苷介导的血小板聚集有抑制作用，并能间接抑制巨噬细胞单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）分泌，从而延缓动脉粥样硬化进程。西班牙一项针对3931例IBD患者的长期随访研究显示，95%的患者曾服用AZA，中位随访44个月期间，未报告VTE事件[15]。一项真实世界前瞻性队列研究也显示，对接受AZA治疗的253例IBD患者中位随访32个月，未发生VTE事件[16]。1.2.3MTXMTX通过竞争性抑制二氢叶酸还原酶，阻碍DNA合成和细胞增殖过程,从而减轻炎症反应。这一机制可能通过拮抗叶酸导致同型半胱氨酸水平升高，进而增加VTE发生风险。尽管IBD患者的同型半胱氨酸血症风险显著增高，但在合并血栓的IBD患者中，高同型半胱氨酸血症的发生率并未增加[17]。同时，多项针对MTX的安全性研究中未提及MTX相关血栓事件，因此MTX对IBD患者的血栓风险尚需进一步研究评估。1.2.4TNF-α抑制剂TNF-α抑制剂已在临床使用约25年，目前国内外治疗IBD的TNF-α抑制剂包括英夫利西单抗、阿达木单抗等。该类制剂可通过下调CD40/CD40L信号通路降低血小板活性，并降低凝血酶原、D-二聚体、纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）抗原及活性水平，从而可能降低血栓形成风险。一项纳入16项观察性研究、共91322例IBD患者的荟萃分析显示，接受TNF-α抑制剂治疗的患者VTE发生率显著低于糖皮质激素治疗组（0.05比0.16，OR=0.42，95%CI：0.25~0.71）[8]。法国一项全国性队列研究涵盖177827例IBD患者，进一步提示TNF-α抑制剂与AAEs风险降低相关，尤其在CD男性患者中风险降幅超过40%[18]。尽管绝大多数研究支持TNF-α抑制剂具有降低血栓风险的作用，仍有少数个案报告提示英夫利西单抗用药后出现血栓事件，值得进一步关注。1.2.5整合素α4β7抑制剂维得利珠单抗（VDZ）是一种针对整合素α4β7的人源化肠道特异性单克隆抗体，目前绝大多数关于VDZ的随机对照研究及真实世界研究均未将血栓事件作为严重不良事件进行报告。在一项VDZ的GEMINI长期安全性研究中，4项临床试验共纳入2243例接受VDZ治疗的IBD患者，仅报告3例与研究药物相关的血栓栓塞事件[19]。尽管Detrez等[20]研究发现，与英夫利西单抗相比，VDZ诱导缓解的IBD患者凝血速率更快，提示其可能促进高凝状态，但该研究样本量小且两种药物的使用比例严重不平衡，均可影响研究结果。因此，VDZ与血栓风险的关系仍需更多临床研究加以明确。1.2.6抗IL单抗IL-12和IL-23是参与胃肠道炎症反应的重要促炎细胞因子。乌司奴单抗（UST）通过靶向IL-12和IL-23的p40亚基抑制肠道炎症，而米吉珠单抗、利生奇珠单抗（RZB）及古塞奇尤单抗则选择性靶向IL-23的p19亚基。一项多中心回顾性研究纳入1113例接受UST治疗的CD患者，未报告血栓事件[21]。Rubin等[22]针对重度UC患者的Ⅲ期临床试验研究显示，古塞奇尤单抗组MACE发生率低于安慰剂组，且未报告VTE事件。此外，一项Ⅲb期临床试验比较了UST与RZB治疗中重度CD患者的疗效与安全性，UST组报告1例MACE（发生率为0.4/100人年），RZB组未发现MACE[23]。综上，抗IL单抗在IBD治疗中表现出较低的血栓风险，但由于其上市时间较短，在真实世界中的长期安全性仍有待进一步观察。2血栓预防策略2.1患者教育建议患者建立良好的生活方式，如减重、适当的体育运动、避免吸烟及口服避孕药等，以降低血栓发生风险。此外，患者应充分了解疾病特点、药物作用及血栓事件的严重性，尤其应认识到部分治疗药物存在一定的血栓风险，在治疗过程中需严格遵医嘱用药及定期监测。2.2血栓风险评估及筛查临床医生应增强对IBD治疗药物相关血栓风险及其危害的认识，识别患者是否存在易导致血栓的危险因素，并对高风险人群进行定期监测。常用筛查与监测指标包括血小板计数、凝血功能及D-二聚体水平，必要时可结合影像学检查，但不推荐常规开展易栓症相关检测。D-二聚体是重要的血栓筛查指标之一。当采用纤维蛋白原当量单位时，D-二聚体＞500μg/L，或采用D-二聚体单位时＞250μg/L，提示存在血栓前状态；若D-二聚体超过参考范围上限2倍，则提示VTE高风险（年龄＞50岁者建议采用年龄校正临界值，即“年龄×10μg/L”）。根据托法替尼药品说明书建议，对存在VTE风险因素的类风湿关节炎患者，应在用药12个月内监测D-二聚体。结合《中国血栓性疾病防治指南》[1]与《急性肺栓塞诊断和治疗指南》[24]，建议合并血栓形成风险的IBD患者每2周至3个月随访评估血栓风险。2.3

药物管理实现疾病持续缓解是预防血栓的关键因素之一，因此充分评估药物对个体的治疗获益及血栓风险至关重要。美国FDA建议开始或继续使用JAK抑制剂前，应充分评估患者的血栓风险，重点关注以下因素：年龄≥65岁、当前或既往吸烟、合并其他心血管危险因素、以及现患或既往恶性肿瘤（已治愈的非黑色素瘤皮肤癌除外）。对于血栓高危患者，可考虑抗凝治疗，首选低分子量肝素。目前，对于门诊活动性IBD患者，如无其他血栓风险因素，不推荐常规预防性抗凝；对于存在VTE危险因素者，部分专家建议可考虑血栓预防，但其有效性与安全性证据仍不充分[25]。在缓解期维持治疗阶段是否需行预