慢性粒细胞白血病

慢性粒细胞白血病文艺慢性粒细胞白血病（chronicmyelogenousleukemia，CML）是一种与染色体易位相关的骨髓增殖性血液肿瘤，Ph染色体（1960年在美国费城发现）异常为该病的特征性遗传学标志，而bcr/abl融合基因是其致病的分子基础。前言Introduction骨髓增殖性肿瘤(myeloproliferativeneoplasms,MPN)，是以骨髓中分化成熟相对正常的一系或多系髓系（粒系、红系、巨核系和肥大细胞)细胞持续性异常增殖为特征的一组克隆性造血干细胞疾病。2008年WHO将MPD修订为MPN,进一步强调了其肿瘤特性，包括：前言Introduction幼年型粒单核白血病（JMML）2022年第5版《WHO造血与淋巴组织肿瘤分类》目录CONTENTS慢性粒细胞白血病1CML与LR鉴别诊断2临床病例分析301慢性粒细胞白血病疾病概述临床分期诊断标准及实验室检查临床表现治疗现状一、慢性粒细胞白血病、名称：慢性粒细胞白血病(chronicmyelogenousleukemia,CML)是一种起源于造血干细胞的克隆性骨髓增殖性肿瘤，主要累及粒细胞系，表现为持续性、进行性外周血白细胞数量增加，分类中出现不同分化阶段的粒细胞，尤其以中性中、晚、杆状核粒细胞增多为主，90%以上患者白血病细胞中有恒定的、特征性的Ph染色体及其分子标志bcr/abl融合基因。一、慢性粒细胞白血病——疾病概述——《临床血液学检验》第5版Ph染色体:9号染色体长臂（9q34）上的原癌基因abl转位至22号染色体(22q11)上的bcr(B-cellreceptor)基因重新组合成融合基因。后者具有增高的酪氨酸激酶活性。大约90%以上CML患者Ph染色体为阳性。ph阴性的CML患者对治疗反应差，预后不佳。BCR-ABL融合基因（抗细胞调亡）的过度表达活化一系列下游的信号通路（Jak-Stat），使细胞在没有生长因子情况下启动增殖，这是CML的发病原因。BCR-ABL产生一种新的mRNA，编码的蛋白为P210，P210具有增强酪氨酸激酶的活性。BCR-ABL1融合基因是诊断CML金标志——《血液病诊断及疗效标准第4版》一、慢性粒细胞白血病——疾病概述特点：CML病因尚不确定，凡临床有不明原因的持续性粒细胞增高、有典型的血象和骨髓象改变、NAP积分降低、脾大、Ph染色体阳性或检测到BCR-ABL融合基因，诊断即可确立。CML起病缓慢，初期症状不明显，逐渐出现乏力、低热、盗汗、食欲减退及消瘦等。最突出的体征：脾脏肿大，胸骨压痛也较常见，随病程进展出现贫血并逐渐加重。一、慢性粒细胞白血病——疾病概述、统计学概率：本病发病率较高，可见于各年龄组，但以20~50岁多见，诊断时中位年龄为45~50岁，男性多于女性。CML在欧美西方国家，发病率约为1/10万。在我国则约0.36/10万，占白病病人的20%，占慢性白血病的95%。一、慢性粒细胞白血病——疾病概述一、慢性粒细胞白血病——临床分期CML病因尚不确定，起病缓慢，其自然病程是由慢性期(chronicphase,CP)进展为加速期(accelerated

phase,AP),最后发展为急变期(blastphase,BP)，70%患者发病1~4年内发生急变，一旦急变，患者往往在3~5个月内死亡，中位生存期为3~4年，常规治疗不能延长生命。其中大约有90%病人诊断时为慢性期，每年约3%～4%慢性期进展为急性期。一、慢性粒细胞白血病——临床分期（国内诊断标准——《血液病诊断及疗效标准第4版》）贫血/脾大血象：WBC≥30×109L，核左移，原始粒细胞(I型+Ⅱ型)<10%，EOS、BASE↑骨髓象：↑↑/↑↑↑，粒系为主NAP积分降低/消失Ph染色体及bcr/abl融合基因CFU-GM培养示集落或集簇较正常明显增加加速期（2项）（acceleratedphase，AP）急变期（1项）（blastphase,BP）慢性期（4项）（chronicphase，CP）不明原因发热、脾大、plt进行降低或升高原始粒细胞(I型+Ⅱ型)10%～19%血象：BASE≥20%骨髓胶原纤维增生Ph以外其他染色体异常CFU-GM集落/集簇比值↑传统慢粒药物无效原始细胞/原淋+幼淋/原单+幼单≥20%血象：原粒+早粒≥30%髓外原始细胞浸润CFU-GM小簇生长/不生长一、慢性粒细胞白血病——临床分期一、慢性粒细胞白血病——临床分期《WHO造血与淋巴组织肿瘤分类》2022年第5版更新解读更新：对CML危险因素进行细化，取消加速期未使用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗之前，CML分为两期或三期:

CP+BP，有或无介于两者之间的AP。CPAPBP慢性期加速期急变期一、慢性粒细胞白血病——临床表现、临床表现：大部分患者诊断于慢性期。20%～40%在诊断时无症状，仅在常规检查时发现白细胞数增高。常见症状是疲乏、体重减轻，贫血、盗汗和脾大引起的不适。少数患者以急变为首发表现，一般状况较差，有重度贫血、血小板减少和巨脾。一、慢性粒细胞白血病——临床表现一、慢性粒细胞白血病——诊断标准及实验室检查1.红细胞：CP正常，AP轻、中度降低，BP重度降低，贫血一般呈正细胞正色素性，外周血中可见有核红、多染性红和点彩红细胞。2.白细胞：显著升高，CP一般为50×109L左右，以中性中幼粒及晚幼粒细胞增多尤为突出，杆状核和分叶核粒细胞也增多，原始粒细胞(I型+Ⅱ型)<10%，常伴嗜碱粒细胞和（或）嗜酸粒细胞增多，单核细胞也可增多。AP可增高至(100~300)×109L,最高可达1000×109L,原始粒细胞(I型+Ⅱ型)可增多≥10%，BP可≥20%。3.血小板：30%~50%的初诊CP病例血小板明显增高，有时可高达1000×109L，AP和BP，血小板可进行性减少。各阶段血小板形态均可发生异常，可见巨大血小板和畸形血小板。（一）血象一、慢性粒细胞白血病——诊断标准及实验室检查（一）血象可见中性分叶、杆状核粒细胞（左上），淋巴细胞（右上），原始粒细胞（中央偏左），嗜酸性分叶核粒细胞（中央），嗜碱性粒细胞（右下、左下），血小板可见巨大血小板、颗粒缺失血小板、畸形血小板、小巨核细胞。嗜酸性分叶核粒细胞嗜碱性粒细胞嗜碱性粒细胞原始粒细胞一、慢性粒细胞白血病——诊断标准及实验室检查一、慢性粒细胞白血病——诊断标准及实验室检查骨髓中(CP期)有核细胞增生明显或极度活跃，而以粒系为主，粒红比高达（10~50：1）粒系：其中主要为中、晚幼粒细胞及杆状核细胞，原粒细胞≤10%。嗜酸和（或）嗜碱细胞也增多。异常增生粒细胞形态异常包括：细胞大小不一、核质发育不平衡、染色质疏松、胞质内空泡或有细胞破裂，偶见Auer小体，晚期见Pelger-Huȅt样畸形，分裂细胞红系：早期增生，晚期受抑制。巨核系：巨核细胞增高或正常，可见小巨核细胞。组织细胞：骨髓中可出现与戈谢细胞和海蓝细胞相似的吞噬细胞。骨髓活检：见轻度纤维化。（二）骨髓象一、慢性粒细胞白血病——诊断标准及实验室检查（二）骨髓象微小巨核细胞大血小板微小巨核细胞BASEAuer小体Auer小体增生明显/极度活跃，粒系高度增生，成熟粒细胞可见到Pelger-Huȅt样畸形，偶见Auer小体。巨核细胞增高，易见微小巨核细胞。红系增生受抑。一、慢性粒细胞白血病——诊断标准及实验室检查细胞化学染色NAP阳性率及积分明显减低，甚至为0分。若合并感染、妊娠或发生急变，NAP积分可升高↑。治疗获得完全缓解时，若NAP活力恢复正常↑，预示预后较好。CML急变后的细胞化学染色可参照相应细胞类型急性白血病的染色结果。（三）组化染色0分一、慢性粒细胞白血病——诊断标准及实验室检查由于CML以各阶段粒细胞，特别是中晚幼粒细胞增生为主，因此可有较高的CD13、CD33、CD15表达，还可出现CD14、CD42、CD34、CD16及HLA-DR表达。CML急变后免疫表达较复杂，髓细胞变多表现CD33、CD13、CD15、CD14及HLA-DR阳性；淋巴细胞变往往有CD3、CD7、CD2、CD5、CD10、CD19、CD20、CD22、SmIg及HLA-DR阳性：巨核细胞变可见CD41a、CD41b及PPO阳性。（四）免疫学检查一、慢性粒细胞白血病——诊断标准及实验室检查90%~95%的CML可检出Ph染色体（小的22号），其中绝大多数为9号和22号染色体之间的平衡易位，即t(9:22)(q34:q11)，称为典型易位。Ph染色体存在于CML的整个病程中，治疗缓解后，Ph染色体持续存在，因此采用骨髓移植，消除Ph阳性克隆，才可能达到最终治愈。约5%的CML患者检测不到Ph染色体，但在分子水平可检测到bcr/abl融合基因，实质上仍属于Ph+CML的范畴，其临床及血液学表现和典型CML完全一致。（五）遗传学一、慢性粒细胞白血病——诊断标准及实验室检查血清维生素B12及其转运蛋白浓度显著增高是本病特点之一，且与白细胞增高程度成正比。血及尿液中尿酸含量增高，血清乳酸脱氢酶、溶菌酶和血清钾亦增高。（六）生化学维生素B12↑血清维生素B12值增高主要是由于粒细胞能产生维生素B12结合蛋白，粒细胞破碎和分解，释放维生素B12结合蛋白。尿酸↑血清尿酸增高，尿酸排出明显增多与基础代谢增高。化疗时UA↑更加明显。CML死亡主要原因是感染和出血，与本病急变期粒细胞和血小板减少有关，少数患者可因治疗不当或化疗后骨髓衰竭死亡，一部分患者死于白血病以外的其他疾病。一、慢性粒细胞白血病——治疗现状一、慢性粒细胞白血病——治疗现状Sokl法基于1984年前用常规化疗治疗CML，Hasford法（即Eutos积分）基于以FN-a为基础的治疗。Hasford等于2011年分析了2060例初诊CML-CP患者用伊马替尼一线治疗后，提出了根据诊断时外周血嗜碱粒细胞数(%)和脾大小判断预后的公式，被称为Eutos法，简易有效。一、慢性粒细胞白血病——治疗现状「格列宁」，在于它可以通过结合ATP上接近BCR-ABL这个结合位点而工作，锁死它以关闭或自抑制结构，因此抑制酪氨酸激酶的活性。靶向治疗：BCR-ABL酪氨酸激酶只存在于肿瘤细胞中，而不存在于正常细胞中。02CML与LR鉴别诊断二、CML与LR鉴别诊断类白血病反应(leukemoidreaction，LR)是指机体受某些疾病或外界因素刺激后所