肿瘤溶解综合征完整版

胞内容物(包括核酸)大量释放时，机体维持电解质-尿酸稳态的能力会因此超负荷而失衡。该疾病最早在100多年前被报道，其临床后果及预防、治疗和预后研究则首次在20世纪60年代被系统描述。直到1975年，仍有部分医生将高磷血症-低钙血症视为肿瘤溶解尚感的血液系统恶性肿瘤患者(如高度增殖性的其报告发病率存在较大差异(5%至70%),这种差异取决于报告时相关的情况、传统认为对化疗不敏感的癌症可能需要紧急处理。对于接诊潜在或确诊癌症患者的医务人员而言，外发病情况。表1列出了与肿瘤溶解综合征相关的主要癌症类型及治疗方案。正常波动可通过代偿性稳态(主要是肾脏)机制迅速纠正。接受抗肿紊乱，极端情况下甚至危及生命(图1)。肿瘤溶解综合征致死风险ProgressiverenalImpairedexcretionofuReducedactionpotentialsOliguriak图1肿瘤溶解综合征的病理生理学关。溶解性尿酸可上调促炎细胞因子(如细胞间黏附分子1),通过Toll样受体4激活先天免疫。黄嘌呤的溶解度低于尿酸，但具有潜在肾毒性的黄嘌呤结晶已在肿瘤溶解综合征患者的尿液中被观察到。高磷血症通过直接效应及与离子化钙结合导致急性低钙血症并引发磷酸钙在肾小管沉积。低钙血症可能诱发手足搐搦、癫痫和心律失常(可能通过延长QT间期引发尖端扭转型室性心动过速)。合并基础疾病的肿瘤溶解综合征住院患者发生心律失常和院内死亡的风险增加。重症患者的急性肾损伤与并发症风险、死亡率及治疗复杂性增加相关。在该患者群体中预防或减轻急性肾损伤影响，可能降低医疗成本并改善院内及长期预后。2004年Cairo和Bishop提出了肿瘤溶解综合征的临床和实验室诊断标准，随后Howard等人对其进行了修订(表2)。Cairo-Bishop标准(表3)或美国国家癌症研究所不良事件通用毒性标准可用于分级肿瘤溶解的严重程度及个体临床和实验室指标结果。Table2.DiagnosticCriteriaforTumorLysiLaboratoryCriteriachildrenora25%inPotassiumlevelof≥6.0CardiacdysrhythmiaorsuddendeathpCardiacdysrhythmiaorsuddendeathpCardiacdysrhythmia,suddendeath,definitelycausedbyhyp表2肿瘤溶解综合征诊断标准CardiacarrhythmiaNoSeizureNobreakthroughgeneralitGradeVisfatal;NAdenotes表3肿瘤溶解综合征的Cairo-Bishop分级肿瘤溶解综合征的预防和治疗目标是预防或减少严重或危及生命的电解质紊乱和急性肾损伤，同时维持细胞外液量。为实现这些目标，我们建议采取以下关键措施：3.1风险分层制定基于风险的预防与监测策略有助于早期发现肿瘤溶解。表1列出了高风险相关的癌症类型及治疗方案，但风险预测具有复杂性且可能产生误导。例如，已有报道显示在接受细胞毒性治疗及多种靶向治疗的低风险肿瘤患者中，出现个别肿瘤溶解综合征病例或小规模病例系列。高肿瘤负荷替代指标(高尿酸血症、白细胞增多和乳酸脱氢酶水平升高)及高龄已被证实为独立风险预测因子。然而，采用当前治疗方案(如接受剂量调整静脉输注方案治疗的伯基特淋巴瘤，或接受低甲基化药物联合维奈克拉治疗的急性髓系白血病)的传统高风险肿瘤，其风险反而低于采用历史高强度治疗方案的同类肿瘤。随着靶向治疗的频繁引入，风险图谱已发生改变。对于存在临床显著肿瘤负荷和合并症的住院患者，即使罹患固有低风险癌症，也需保持警惕(需在基线及治疗后进行适当的实验室评估)。轻度肾前性氮质血症及伴随的高钾血症可能提示未被识别的自发性或糖皮质激素诱发的肿瘤溶解，尤其在隐匿性癌症或临床显性但未治疗的癌症患者中。AcutelymphoblasticleukeAdvanced-stage,aggressivelChroniclymphocyticleukemiaAnthracycline-basedinductionc*CODOX.Mdenotescyclophosphamide,doxorubicin,vincristine,andmethotrexate,andIVACifosfamide,etoposide,andcytarabin3.2预防诱导治疗的准备工作需在基线期检测尿酸、钾、磷水平及肾功能(血液系统恶性肿瘤或生殖细胞肿瘤患者还需检测乳酸脱氢酶水平)。应全面审查当前使用及即将使用的潜在肾毒性药物(如非甾体抗炎药、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂、特定抗生素及影像学检查用造影剂)。在可能情况下，需评估风险窗口期内是否可暂者。需关注潜在药物相互作用(例如唑类抗真菌药对维奈克拉半衰期的影响),并据此调整剂量或加强毒性监测。细胞破坏会释放嘌呤核酸，后者经代谢生成次黄嘌呤和黄嘌呤，并进一步转化为尿酸(图2)。别嘌醇和非布司他均为黄嘌呤氧化酶验室检查，并给予别嘌醇治疗7至10天。通常在第一周期治疗开始后24至48小时重复检测肿瘤溶解指标，并监测是否存在轻度代谢尿酸氧化酶可将尿酸酶促转化为更易溶的代谢产物(尿囊素),但该酶在人体内无功能性活性。拉布立酶(rasburicase)是一种重1%的患者使用拉布立酶后出现超敏反应或过敏性休克，既往暴露于拉布立酶者中最多有18%可检出中和抗体。尽管药品说明书推荐按体重给药(0.2mg/kg,每日一次，最多5天),但大量前瞻性数据表明，单次剂量1.5至7.5mg即可在24至36小时内有效消除大多4小时内完成分析，以避免结果假性偏低。拉布立酶预防适用于高度增殖性肿瘤患者(如白细胞计血病、伯基特淋巴瘤以及高级别B或T细胞淋巴瘤),且基线尿酸>8mg/dL(476μmol/L),同时肌酐水平高于基线值或正常上限1.5倍以上。此外，对于因基础疾病(如心力衰竭或慢性肾病)而难以耐拉布立酶在其作用过程中会产生过氧化氢副产物(图2),从而生素C。已有在该背景下使用换血疗法的病例报告。对于G6PD缺乏高风险人群(如地中海或非洲裔人士),用药前应进行筛查。值得注意的是，在急性溶血或高铁血红蛋白血症发作期间检测G6PD水平可能导致假性偏低结果。对于高危患者，单次3mg拉布立酶通常足以预防肿瘤溶解，后续是否追加剂量应根据临床需要决定。电解质管理详见下文。一ologicratestohypoxanthine,xanthmetabolismofhypoxanthineandxanthinRasburicasepromotesallantoin,amuchmoreso图2嘌呤代谢途径新诊断或复发癌症患者可能因摄入不足、不显性失水或胃肠道液体丢失增加，以及脓毒症所致心输出量下降或有效循环容量减少而易于发生肾前性氮质血症。在易感患者中，氮质血症联合肾毒性药物可能诱发急性肾损伤。对于肾功能相对正常且未使用利尿剂的患者，计算钠排泄分数有助于评估肾前性氮质血症的程度。合理的液体与血压管理包括补充不显性及胃肠道液体丢失，并维持适当利尿，以减轻肿瘤溶解产物的肾毒性作用。通常在系统治疗开始前24至48小时即启动静脉补液，以纠正容量不足，并评估患者对静脉输液的耐受能力及能否维持足够尿量(无论是否使用利尿剂)。尽管缺乏高质量前瞻性数据，但普遍建议每日按体表面积给予1至3升液体(通常为0.9%氯化钠溶液),以维持每公斤体重每小时2毫升的尿量，尤其是在系统治疗开始后的最初24至72小时——此阶段肿瘤溶解风险最高。急性肾损伤的早期临床表现之一可能是少尿，因此准确监测尿量对预防容量超负荷及提示是否需要更积极的肾脏或液体管理至关重要。肿瘤溶解综合征患者一旦出现容量超负荷，儿童患者发生低氧血症、肺水肿、入住重症监护病房及需行肾脏替代治疗的风险增加；在新诊断的成人急性髓系白血病患者中，则与死亡风险升高相关。在低风险情况或门诊环境中，初始治疗时通常给予1至2升静脉补液，并指导患者在随后5至7天内每日口服2至3升液体。既往认为碱化尿液可提高尿酸溶解度并减少肾内结晶沉积，但随着高尿酸血症的有效控制，目前不再推荐常规碱化治疗。碱化会抑制磷的排泄，可能加重高磷血症，进而增加肾内磷酸钙沉淀风险，或加剧低钙血症，从而引发手足搐搦、癫痫或心律失常。根据当前肿瘤溶解管理方案治疗的患者中，尿液中出现尿酸或磷酸钙结晶的情况已极为罕见。新诊断的急性白血病患者常表现为高白细胞血症及临床(有症状)的白细胞淤滞，后者在急性髓系白血病患者中与肿瘤溶解风险增加和短期预后不良相关。白细胞单采术、羟基脲及低强度化疗常被提及作为诱导治疗前减瘤的策略，尤其适用于存在白细胞淤滞的患者。然而，这些初始或辅助措施在减轻肿瘤溶解及改善出院后结局方面的效果尚未得到明确证实。美国血浆置换学会建议对白细胞淤滞患者考虑行白细胞单采术，并推荐对急性髓系和淋巴系白血病患者进行预防性减瘤治疗。但需注意，对于基线存在血小板减少或凝血功能障碍的患者，放置单采导管本身具有出血风险。管理新诊断或复发伴高白细胞血症的急性白血病的核心原则是迅速而安全地降低白细胞计数，并尽快启动疾病特异性的缓解诱导治疗。糖皮质激素可在淋巴瘤患者中引发快速肿瘤溶解。理论上，“预处理期”(prephase)使用糖皮质激素可温和减轻后续肿瘤溶解的严重程度，因为这种低强度预处理治疗通常伴随血清乳酸脱氢酶水平下降——该指标是肿瘤负荷的替代标志物，也是肿瘤溶解的预测因子。尽管尚无直接证据表明预处理期糖皮质激素能降低后续肿瘤溶解综合征的发生风险或严重程度，但对于肿瘤负荷高或体能状态差的患者，常在完成分期评估和制定初始治疗方案期间给予此类药物。此外，在淋巴瘤累及肝脏导致高胆红素血症的患者中，预处理期糖皮质激素可改善肝功能，从而允许后续足量化疗的顺利实施。该策略已被关联于体能状态改善、重度中性粒细胞减少及首周期发热性中性粒细胞减少发生率降低。一项儿童急性淋巴细胞白血病的回顾性研究显示，使用预处理期糖皮质激素可使肿瘤溶解综合征风险降低88%。至少在一项针对弥漫大B细胞淋巴瘤患者的随机试验中，延迟利妥昔单抗给药并未影响治疗结局。在化疗开始后数天至一周内暂缓使用利妥昔单抗，可能有助于降低肿瘤溶解及输注相关反应的风险。癌症患者常合并疾病或年龄相关的心肾共病，这使其在发生肿瘤溶解综合征时更易出现心律失常等并发症。对于极高危肿瘤溶解患者，应在诱导治疗开始前请肾内科会诊以制定照护计划。在极少数晚期慢性肾病且肿瘤溶解风险极高的病例中，甚至可在启动疾病特异性治疗前预先置入透析导管。段(治疗开始后的前24至72小时),实验室检查可每6至12小时高钾血症和高磷血症的处理包括促进钾和磷酸盐在体内的再分布钾超过6.5mmol/L、或患者出现症状(如肌无力)或心脏表现(如心电图改变或心律失常)时，快速纠正尤为紧迫。心电图改变在预测高钾血症不良事件方面具有较高特异性，尤其是PR间期或QRS波急性高钾血症的处理包括静脉给予钙剂(以拮抗钾对细胞膜的毒性作用),以及促使钾向细胞内转移的治疗(如胰岛素联合葡萄糖或尿剂可增加肾脏排钾。阳离子交换剂(如环硅酸锆钠)可在胃肠道结对高钾血症的清除可能不足，此时加用或改用间歇性血液透析可凭借更快的血流速度和更大的透析器更迅速地恢复电解质平衡。在已确诊肿瘤溶解的患者中，高磷血症可能是急性肾损伤的最佳预测指标。一项研究显示，以血磷6.6mg/dL(2.1mmol/L)为界值，预测急性肾损伤的特异性达84%。高磷血症可导致急性磷酸钙肾病。积极静脉输注生理盐水联合利尿可促进磷的排泄。一项儿童回顾性研究表明，口服磷结合剂(可减少肠道磷吸收)能有效降低血磷、升高血钙，并降低钙磷乘积。对于存在临床显著高磷血症、症状性低钙血症及急性肾损伤的患者，通常需考虑透析治疗。此类患者优先选择连续性透析方式，因为磷的清除效果具有时间依赖性；此外，连续透析还可预防间歇性血液透析后可能出现的反跳性高磷血症。接受拉布立酶预防的患者中，进展性或复发性高尿酸血症较为罕见。对于低风险患者，若使用别嘌醇预防后仍因肿瘤溶解出现高尿酸血症，单次拉布立酶给药通常可使尿酸水平迅速恢复正常。3.4特殊管理注意事项维奈克拉(venetoclax)作为目前唯一获美国食品药品监督管理局(FDA)批准的B细胞淋巴瘤2(BCL-2)抑制剂，在肿瘤溶解综合征的管理中需特别关注。在一项早期临床试验中，慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者在剂量递增期间接受高剂量维奈克拉治疗后，18%的受试者发生肿瘤溶解综合征(其中1例死亡)。这一发现促使针对CLL患者制定了阶梯式剂量递增方案，并基于肿瘤负荷、外周血淋巴细胞计数及基线肾功能，明确了肿瘤溶解风险评估、管理及监测的具体指导原则。对于高危患者以及肌酐清除率估算值低于80ml/min的中危患者，建议在前两个剂量水平首次给药时住院观察。采用该阶梯递增方案、风险分层及适当预防措施后，门诊剂量递增过程中仅有3%出现实验室证据的肿瘤溶解，住院递增过程中为15%,且均未出现临床症状。对于已有肾功能不全的患者，在初始通过化疗或免疫治疗进行减瘤后再使用维奈克拉已被证明是安全的。当前CLL治疗中，许多联合方案已纳入以低风险药物(如布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂)进行初始减瘤的策略，从而降低了维奈克拉起始治疗时对住院的需求。此外，在急性髓系白血病和套细胞淋巴瘤的诱导治疗中，维奈克拉与去甲基化药物或小剂量阿糖胞苷联用也观察到肿瘤溶解综合征的发生，因此相关指南已建议对剂量递增方案进行调整。在患有淋巴系统癌症且白细胞极度增多(如>100,000个白细胞/微升)的患者中，可能会观察到假性高钾血症这一实验室伪象。假性高钾血症最常见于慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者，可能是因为脆弱或衰老肿瘤细胞在采集入真空管时由于机械应力、运输过程中试管情况。通过使用特定的采血技术(例如，采血时避免反复握拳或长时间使用止血带，并用注射器轻柔抽吸血液而非使用真空管)、特定的样本收集方法(例如，使用肝素化试管)、缩短分析时间(例如，紧急分析样本或采集床旁样本)、避免离心(例如，使用血气分析仪分析全血样本)以及避免采集后的样本损伤(例如，避免