国产与原研利伐沙班在心房颤动消融围手术期的有效性及安全性一

颤动(房颤)消融围手术期的有效性及安全性。本研究为单中心病例对照研究。连续入选2021年1月至2023年12月于南京医科大学第一附属医院住院服用利伐沙班≥3周并拟行房颤消融术或电复律治疗的NVAF患者。根据患者入院前21d内服用利伐沙班的类型分为国产利伐沙班组(国产组)及原研利伐沙班组(原心动图指标，经食管超声心动图或左心房计算机断层扫描血管成像 (CTA)检测的左心耳血流状态和从房颤消融术开始至术后30d血栓栓塞及出血事件。有效性通过房颤消融术开始至术后30d发生的血栓栓塞事件来评估。安全性通过从房颤消融术开始至术后30d发生结果共纳入NVAF患者1139例，其中男743例，年龄(63.9±10.3) (0.0,2.0)分，国产组591例(51.9%,591/1139),原研组548例(48.1%,548/1139)。所有患者PT升高的最大倍数<1.6倍正常13.3)s对12.5(11.9,13.4)s,Z=-1.394,P=0.163]。多因素回耳血流状态(未见慢血流或血栓形成/慢血流/血栓形成)无相关性 945例(83.0%,945/1139)患者行房颤消融术，两组患者血栓栓塞对0,P=0.253);出血(2.0%(10/508)对2.7%(12/437),x²=0.625,相似。左心耳形成血栓造成脑卒中↓。非维生素K拮抗剂口服抗凝药(non-vitaminKantagonistoralanticoagulant,NOAC)抗凝效果优于传统的维生素K拮抗剂(华法林),由于其起效迅速、不需要及直接Ⅱa因子抑制剂(达比加群酯)是目前临床实践中常用的新型口服抗凝药。但因价格昂贵，NOAC为房颤患者带来沉重的经济负担。仿制药质量与疗效一致性评价(一致性评价)有效过滤了低价劣质的仿制药。自2019年国家开始实施药品集中带量采购(集采)政策，有效降低药品价格，减轻患者负担，提升药品可及性5。国家在集采前对药品进行一致性评价，肯定了集采药品的有效性，而一致性评价只能间接预测药品临床效果。5年来国内多项研究聚焦集采政策及相关药品，但均局限于集采政策改变急慢性病的用药结构以及政策对医保、医院及企业的影响[6-8]。关于国产药或集采药品与原研药之间的有效性及安全性的比较研究较少。研究证实大部分仿制药同原自2021年利伐沙班进入第5批集中采购目录，平均降价98%1³3]。以集采利伐沙班为代表的国产利伐沙班已成为临床抗凝药的主流，目前鲜有关于国产利伐沙班在真实世界的研究。本研究旨在比较国产利伐沙班与原研利伐沙班(拜瑞妥，德国拜耳公司)在NVAF患者中房颤消融围手术期的有效性及安全性。对象和方法本研究为单中心病例对照研究。连续入选2021年1月至2023年12月于南京医科大学第一附属医院住院拟行房颤消融术或电复律的房颤患者进行分析。入选标准：①年龄≥18岁；②心电图或动态心电图确诊房颤；③患者入院前清晨规律服用利伐沙班≥3周；④入院 (transesopha-gealechocardiography,TEE)或左心房计算机断层扫描血管成像(computerizedtomographyangiography,CTA)检查。重度及以上二尖瓣狭窄或机械瓣置换术后);③入院前21d内、住院期间或房颤消融术后30d内更换利伐沙班生产厂商或调整利伐沙学第一附属医院伦理委员会的批准(审批号：2024-SR-628)。本研收集患者性别、年龄、体重、基本医疗保险(医保)、最高教育凝血酶原时间(prothrombintime,PT)、活化部分凝血活酶时间、醇；血小板计数；N末端脑钠肽前体(N-terminalpro-brainnatriureticpeptide,NT-proBNP)水平等信息。根据慢性肾脏病流行病学方程计算患者估测的肾小球滤过率(estimatedglomerularfiltrationrate,eGFR)。PT正常范围为8.0～14.0s。房CTA检查评估左心房或左心耳血流状态，血流状态分为血栓形成、慢血流及未见左心房慢血流或血栓形成。房颤消融术采用双侧股静脉入路，消融过程中，通过静脉滴入肝素将活化凝血时间维持在300s以上。结合住院期间病历及电话回访收集患者消融术后30d内血栓栓塞及出血事件发生情况。3.有效性及安全性评价：有效性为从房颤消融术开始至术后30d血栓栓塞事件，血栓栓塞包括脑卒中及其他全身性栓塞。脑卒中为持续超过24h的定位体征，且头颅CT或磁共振成像证实相应位置新出现的梗死。安全性为从消融手术开始至术后30d发生的出血并发症。大出血为需要心脏引流或外科干预的心包积液、需要手术治疗的穿刺部位血肿、假性动脉瘤、动静脉瘘以及需要输血的其他出血适用证。应用SPSS29.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以x⁻±s表示，组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以M(Q,Q)表示，两组间比较采用Mann-WhitneyU检验(Wilcoxon秩和检验),多组间比较采用Kruskal-Wallis检验；计数资料以百分比表示，组间比较采用x²检验或Fisher精确检验。采用多因素Logistic回归分析评估影响利伐沙班谷浓度时PT升高的因素。R0.05为差异有统计学意义。纳入NVAF患者1139例，其中男743例，年龄(63.9±10.3)评分1.0(0.0,2.0)分。国产组591例(51.9%,591/1139),原研组548例(48.1%,548/1139)。国产组NVAT患者较原研组年轻[(62.9±10.2)岁对(65.0±10.4)岁，t=-3.516,P<0.001],²=13.219,P0.001],服用标准剂量利伐沙班比例低[5.6%(33/591)对8.0%(44/548),x²=7.686,P=0.021],CHA₂DS₂-VASc评分低[(2.2±1.5)分对(2.5±1.6)分，t=-2.696低[367.6(111.6,789.1)ng/L对529.2(192.9,957.8)ng/L,Z=-2.449,P0.001],而低密度脂蛋白胆固醇高[(2.6±0.7)μmol/L对(15.3±6.5)μmol/L,t=3.054,P=0.002]。两组患者在 表11139例服用国产和原研利伐沙班的非瓣膜性心房颤动1/x²lZ值男[例(%)]年龄(岁，xs)基本医疗保险[例(%)]学历[例(%)]中学中专/大专/本科及以上首诊至入院时间[月，M(Q,Q₃)]9.0(2.0,36.0)9.0(2.0,41.持续性心房颤动[例(%)]房颤消融术后复发[例(%)]利伐沙班剂量[例(%)]10mg每日1次15mg每日1次体重(kg,x±s)CHA₂DS₂-VASc评分(分，x±s)CHADS₂-VASe评分≥3分(女)12分(男)HAS-BLED评分[M(Q,Q)]HAS-BLED评分≥3分[例(%)]合并症[例(%)]合并用药[例(%)]超声心动图(x±s)NT-proBNP[ng/L,M(Q,Q428.1(144.1,878.3)367.6(111.6,789.1)529.2(NT-proBNP>2倍“[例(%)]23.1±11.022.7±9.0总胆红素(μmol/L,x±s)低密度脂蛋白胆固醇(mmol/L,x±s)血小板计数(×10°/L,±s)注：CHA₂DS₂-VASe评分为非瓣膜病性心房颤动(房颤)患者发生脑卒中的危险评分；HAS-BLED评分为房颤抗凝出血评分；CCB为钙通2.凝血功能：963例(84.5%,963/1139)患者PT正常，178例(15.6%,178/1139)PT升高(>14.0s)。国产组与原研组NVAF患者PT水平差异无统计学意义[12.5(11.8,13.3)s对12.5(11.9,13.4)s,Z=-1.394,P=0.163]。国产组患者PT升高的比例较低[13.4%(79/591)对18.1% (99/549),x²=4.761,P=0.029],PT升高的最大倍数为<1.4倍正常值，而原研组患者PT升高的最大倍数为<1.6倍正常值(表2)。表21139例非瓣膜性心房颤动患者服用利伐沙班类型对凝国产组ux²lZ值凝血酶原时间(s,MQ,,Q)]凝血酶原时间>14.0s[例(%)]99(18.1)活化部分凝血活酶时间(s,±s)纤维蛋白原(s,±s)凝血酶时间(s,x±s)D二聚体[mg/L,M(Q,Q)]894例(78.5%,894/1139)房颤患者服用利伐沙班剂量为15mg13.3)s对12.5(11.9,13.6)s,Z=-2.019,P=0.043],PT升高比例也稍低[14.1%(68/483)对20.2%(83/411),x²=5.917,P=0.015]。国产组PT升高的最大倍数为<1.4倍正常值，而原研组患者PT升高的最大倍数为<1.5倍正常值。(2)凝血酶原时间的影响因素：单因素分析显示，利伐沙班类型与PT升高相关。经校正性别、年龄、体重、合并恶性肿瘤病史、利伐沙班剂量、合并使用非二氢吡啶类CCB、左心室射血分数、血清多因素Logistic回归分析显示利伐沙班类型与PT升高差异无统计学在每日1次15mg剂量亚组患者中，经校正性别、年龄、体重、合并恶性肿瘤病史、合并使用非二氢吡啶类C数后，多因素Logistic回归分析显示利伐沙班类型与PT升高差异无(3)其他凝血指标：在每日1次15mg剂量亚组，国产组和原139)出现左心耳慢血流，938例(82.4%,938/1139)左心耳未见血栓形成或慢血流，每日1次15mg剂量亚组分析结果与全部患者分析结果一致，两组之间差异无统计学意义(P=0.154)。②PT与左心中位PT为12.4(11.8,13.3)s,左心耳慢血流的PT为12.7(12.1,12.7)s,左心耳血栓形成的PT为12.4(11.8,14.3)s。不同左心耳血流状态下利伐沙班谷浓度时PT差异有统计学意义(P=0.019)。每日1次15mg剂量亚组患者中，不同左心耳血流状态下利伐沙班谷浓度时中位PT与全体患者一致，差异有统计学意义[12.4(11.8,13.4)s对12.7(11.9,13.7)s对12.4(11.8,14.6)s,P=0.042]。4.心房颤动消融术围手术期有效性及安全性评价：共945例(83.0%,945/1139)房颤患者接受了房颤消融术，原研组患者年龄大[(63.9±10.3)岁对(62.3±10.1)岁，t=2.482,P=0.013],中位NT-proBNP水平高[492.1(163.1,882.4)ng/L对333.8(102.0,714.8)ng/L,Z=3.893,P0.001],低密度脂蛋白低[(2.5±0.7)mmol/L对(2.6±0.7)mmol/L,t=-2.502,P=0.013]。两组患者性别、体重、CHA₂DS₂-VASc评分、利伐沙班剂量、合并症(高血压、糖尿病、高脂血症、外周动脉疾病、心力衰竭、缺血性脑梗死、全身栓塞、脑卒中、恶性肿瘤史)、合并用药(抗血小板药、非二氢吡啶类CCB)等方面差异无统计学意义(P>0.050)。3例发生血栓栓塞事件，22例发生出血事件，其中11例为大出血事件(表3)。围手术期出血和凝血相关并发症[例(%)]/x²值0-0-总出血一假性动脉瘤(介入或外科)-动静脉瘘(介人或外科)0消化道出血(输血)0-心包积液(保守)0-假性动脉瘤(保守)0-穿刺点血肿0(1)有效性评价：3例脑梗死事件均发生于国产组，相较于原研组，两组间差异无统计学意义[0.6%(3/508)对0,P=0.253]。肿瘤史、利伐沙班剂量、左心室射血分数、血清NT-proBNP、总胆红回归分析显示利伐沙班类型与房颤消融围手术期脑梗死差异无统计学意义(P=0.993)。(2)安全性评价：国产组与原研组患者出血事件差异无统计学意义[2.0%(10/508)对2.7%(12/437),x²=0.625,P=0.429]。11例大出血事件，PT为11.9～16.7s(<1.2倍正常值)。经校正性数后，多因素Logistic回归分析显示利伐沙班类型与房颤消融围手术期大出血差异无统计学意义(P=0.120)。大出血事件中心包积液4例，其中2例经外科开胸探查及破口缝扎治疗好转，2例经留置心包引流好转；假性动脉瘤6例，其中5例行局部注射凝血酶封堵治疗好转；动静脉瘘1例，经股动脉支架植入后好转；消化道出血1例，血红蛋白水平较入院下降26g/L,予输(P=0.363)。同时，发生其他出血事件13例，其中未引流或外科干预的心包积液1例，未介入或外科干预的假性动脉瘤1例，穿刺点血肿8例，血尿2例，两组患者在其他非大出血事件方面差异无统计学意义。在每日1次15mg亚组患者中，两组患者血栓栓塞、总出血、大出血及其他非大出血事件差异无统计学意义(P=0.506,P沙班谷浓度时PT大多小于正常上限1.5倍，国产与原研利伐沙班PT分布相似；利伐沙班类型对PT升高及左心耳血流状态的影响差异无统计学意义(P=0.253);在接受单独房颤消融治疗的NVAF患者围手利伐沙班是口服直接凝血因子Xa抑制剂，可剂量依赖性抑制血研究发现，PT可在一定程度上反映利伐沙班的抗凝活性，服剂量及低于标准剂量利伐沙班的患者PT呈剂量依赖性延长(血药浓度50～100ng/ml内呈弱相关性),随着浓度的增加，这种相关性会变得更弱，通常120ng/ml利伐沙班可使多数类型的PT试验延长18],PT在服药后如显著延长(2倍以上)提示出血风险[19]。本研究发现，大部分服用国产利伐沙班的房颤患者PT分布在正常上限1.4PT倍数均稍低，两组患者中位PT值、中位PT倍数均在正常参考范