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氨基酸代谢重编程在肿瘤耐药中的作用机制演讲人CONTENTS氨基酸代谢重编程在肿瘤耐药中的作用机制引言：肿瘤耐药的临床困境与氨基酸代谢重编程的提出氨基酸代谢重编程的核心特征与驱动因素氨基酸代谢重编程介导肿瘤耐药的具体机制靶向氨基酸代谢重编程逆转耐药的策略与挑战结论与展望目录01氨基酸代谢重编程在肿瘤耐药中的作用机制02引言：肿瘤耐药的临床困境与氨基酸代谢重编程的提出引言：肿瘤耐药的临床困境与氨基酸代谢重编程的提出作为一名长期致力于肿瘤耐药机制研究的科研工作者，我深刻体会到：尽管近年来靶向治疗、免疫治疗等手段在肿瘤治疗中取得了突破性进展，但耐药仍是导致治疗失败、疾病进展的终极瓶颈。在临床实践中，我们常常见到这样的场景：晚期肿瘤患者初始治疗时肿瘤显著缩小，但数月后影像学检查显示疾病复发，甚至出现转移灶，且再次活检往往提示肿瘤细胞已获得对原有药物的抵抗能力。这种“获得性耐药”不仅涉及药物靶点的基因突变、表观遗传修饰等经典机制，更与肿瘤细胞内在的代谢适应性重塑密切相关——其中，氨基酸代谢重编程作为肿瘤代谢重编程的核心组成部分，正逐渐成为解析耐药机制的关键视角。氨基酸是蛋白质合成的基石，也是细胞能量代谢、信号转导、氧化还原平衡的重要调控分子。在肿瘤微环境中，营养剥夺、缺氧、治疗压力等应激因素会驱动肿瘤细胞对氨基酸代谢网络进行系统性重塑，引言：肿瘤耐药的临床困境与氨基酸代谢重编程的提出表现为特定氨基酸转运体上调、代谢酶活性改变、代谢通路交叉对话增强等现象。这种“代谢适应”并非孤立事件，而是通过多维度、多层次的生物学网络，最终赋予肿瘤细胞抵抗治疗损伤、逃避免疫监视、持续增殖生存的能力。因此，深入解析氨基酸代谢重编程介导肿瘤耐药的分子机制，不仅有助于揭示耐药的本质，更为开发以代谢为靶点的逆转耐药策略提供了理论依据。本文将从氨基酸代谢重编程的核心特征出发，系统阐述其通过调控药物转运、DNA修复、表观遗传、氧化应激等通路介导耐药的分子网络，并探讨靶向代谢干预逆转耐药的前景与挑战。03氨基酸代谢重编程的核心特征与驱动因素氨基酸代谢重编程的核心特征与驱动因素氨基酸代谢重编程并非无序的代谢紊乱，而是肿瘤细胞在长期进化过程中形成的、具有高度选择性的“代谢策略”。其核心特征表现为对特定氨基酸代谢通路的依赖性增强（“代谢成瘾”）、代谢产物分流方向的改变，以及与其他代谢途径（如糖代谢、脂代谢）的交叉对话。这种重编程受多重因素调控，既包括肿瘤细胞自身的基因突变，也受到肿瘤微环境的“代谢胁迫”，更与治疗压力下的“选择效应”密切相关。代谢途径的异常激活：从“单一依赖”到“网络协同”谷氨酰胺代谢的“嗜性”与“去偶联”谷氨酰胺是肿瘤细胞最常利用的“替代能源”，其在耐药中的作用尤为突出。在正常细胞中，谷氨酰胺主要通过谷氨酰胺酶（GLS）催化生成谷氨酸，后者进入三羧酸循环（TCA循环）补充α-酮戊二酸（α-KG），维持能量代谢。但在耐药肿瘤细胞中，谷氨酰胺代谢呈现“去偶联”特征：一方面，GLS表达显著上调（如MYC基因扩增可直接激活GLS转录），驱动谷氨酰胺分解增强；另一方面，谷氨酰胺碳源并非完全进入TCA循环，而是通过“谷氨酰胺-苹果酸-丙氨酸”旁路或“谷氨酰胺-柠檬酸-脂质合成”途径，支持生物膜合成和还原型辅酶II（NADPH）再生。例如，在紫杉醇耐药的卵巢癌细胞中，GLS介导的谷氨酰胺分解不仅提供了合成脂质所需的乙酰辅酶A，还通过苹果酸酶生成NADPH，增强细胞清除活性氧（ROS）的能力，从而抵抗化疗药物诱导的氧化应激损伤。代谢途径的异常激活：从“单一依赖”到“网络协同”谷氨酰胺代谢的“嗜性”与“去偶联”2.丝氨酸-甘氨酸一碳单位的“产能”与“供碳”双重角色丝氨酸和甘氨酸不仅是蛋白质合成的原料，更是一碳单位代谢的核心载体。在耐药细胞中，丝氨酸通过丝氨酸羟甲基转移酶（SHMT）转化为甘氨酸，同时生成5,10-亚甲基四氢叶酸（5,10-CH₂-THF），后者参与胸腺嘧啶核苷和蛋氨酸的合成。这一过程具有双重意义：其一，通过一碳单位循环为叶酸循环提供还原力，支持核苷酸合成，促进DNA修复——这正是许多化疗药物（如5-氟尿嘧啶）的作用靶点，耐药细胞通过增强丝氨酸-甘氨酸代谢，快速修复药物造成的DNA损伤，从而产生耐药；其二，甘氨酸可通过氨基转移酶生成丙氨酸，进入糖异生途径，或在线粒体中通过甘氨酸裂解系统（GCS）生成NADPH和琥珀酸，维持氧化还原平衡。临床研究显示，在吉非替尼耐药的非小细胞肺癌中，SHMT2表达显著升高，敲低SHMT2可逆转耐药表型，证实丝氨酸-甘氨酸代谢在耐药中的关键作用。代谢途径的异常激活：从“单一依赖”到“网络协同”甲硫氨酸循环的“甲基供体”依赖与“再生”需求甲硫氨酸是体内最重要的甲基供体，其活化产物S-腺苷甲硫氨酸（SAM）为DNA、蛋白质、脂质等多种分子提供甲基基团。在耐药肿瘤细胞中，甲硫氨酸循环呈现“高依赖-高再生”特征：一方面，甲硫氨酸转运体（如SLC7A5）上调，促进细胞对甲硫氨酸的摄取；另一方面，甲硫腺苷homocysteine甲基转移酶（MTR）活性增强，将同型半胱氨酸再循环为甲硫氨酸，维持SAM的持续供应。这种“甲基供体”的过度消耗不仅用于表观遗传修饰（如DNA甲基化），还参与药物转运体（如P-糖蛋白）的翻译后修饰，增强其外排功能。例如，在多药耐药的乳腺癌细胞中，甲硫氨酸剥夺可显著降低P-糖蛋白的甲基化水平，抑制其药物外排活性，重新恢复细胞对阿霉素的敏感性。代谢途径的异常激活：从“单一依赖”到“网络协同”甲硫氨酸循环的“甲基供体”依赖与“再生”需求4.支链氨基酸（BCAAs）的“分解代谢”增强与“信号转导”调控支链氨基酸（亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸）不仅是蛋白质合成的原料，更是mTORC1信号通气的关键激活物。在耐药细胞中，支链氨基酸转氨酶（BCAT1/BCAT2）和支链α-酮酸脱氢酶（BCKDH）表达上调，驱动BCAAs分解增强，一方面产生支链α-酮酸（BCKAs）进入TCA循环，补充能量；另一方面，亮氨酸通过激活RagGTPases，促进mTORC1转位至溶酶体，激活下游S6K1和4E-BP1信号通路，促进蛋白质合成和细胞增殖。值得注意的是，BCAA代谢与免疫微环境也存在交叉：BCAAs分解产生的酮体可抑制T细胞活性，而BCAT1过表达与肿瘤浸润T细胞耗竭显著相关，提示BCAA代谢重编程可能通过双重机制（促进肿瘤细胞增殖+抑制免疫细胞功能）介导耐药。驱动因素：基因突变、微环境与治疗压力的“三重奏”氨基酸代谢重编程的启动并非偶然，而是肿瘤细胞在“内在遗传背景”和“外在胁迫压力”共同作用下的适应性结果。驱动因素：基因突变、微环境与治疗压力的“三重奏”肿瘤抑癌基因/癌基因的突变：代谢重编程的“遗传开关”癌基因的激活（如MYC、KRAS、RAS）和抑癌基因的失活（如p53、PTEN）可直接调控氨基酸代谢相关基因的表达。例如，MYC作为“代谢总调控因子”，可结合GLS、SHMT2、SLC7A5等基因的启动子，增强其转录活性；KRAS突变可通过激活NRF2信号通路，上调谷胱甘肽合成酶（GSS）的表达，增强抗氧化能力；p53缺失则导致谷氨酰胺转运体ASCT2（SLC1A5）表达下调，迫使细胞依赖外源性丝氨酸摄取，形成“丝氨酸成瘾”。这些基因突变不仅直接改变氨基酸代谢酶活性，还通过调控转录因子（如HIF-1α、c-Myc、ATF4）形成级联反应网络，放大代谢重编程效应。驱动因素：基因突变、微环境与治疗压力的“三重奏”肿瘤微环境的“代谢胁迫”：营养剥夺与缺氧的“选择压力”肿瘤组织血管结构异常导致营养物质（如葡萄糖、氨基酸）和氧气供应不足，形成“酸性、缺氧、低营养”的微环境。在此条件下，肿瘤细胞通过上调氨基酸转运体（如LAT1、ASCT2）增强对胞外氨基酸的摄取；通过激活自噬途径分解内源性蛋白质释放氨基酸；通过HIF-1α诱导丙氨酸转氨酶（ALT2）表达，将支链氨基酸分解为丙氨酸和酮体，以适应低氧条件。例如，在缺氧的前列腺癌中，HIF-1α可直接上调SLC7A5的表达，促进亮氨酸摄取，激活mTORC1信号通路，驱动细胞抵抗去势治疗耐药。驱动因素：基因突变、微环境与治疗压力的“三重奏”治疗压力下的“选择效应”：化疗/靶向治疗的“代谢筛选”化疗药物（如铂类、紫杉醇）和靶向药物（如EGFR-TKI、PARP抑制剂）在杀伤肿瘤细胞的同时，也会对代谢网络产生强烈“选择压力”。敏感细胞因无法适应代谢应激而死亡，而少数具有代谢可塑性的细胞则通过上调特定氨基酸代谢通路（如谷氨酰胺分解、丝氨酸合成）存活下来，并逐渐成为耐药克隆。例如，奥沙利铂治疗的结直肠癌细胞中，存活细胞常伴随GLS表达上调，依赖谷氨酰胺维持氧化还原平衡；PARP抑制剂耐药的卵巢癌细胞则通过增强甲硫氨酸循环，促进DNA损伤修复，逃逸PARP抑制效应。04氨基酸代谢重编程介导肿瘤耐药的具体机制氨基酸代谢重编程介导肿瘤耐药的具体机制氨基酸代谢重编程并非独立发挥作用，而是通过构建复杂的生物学网络，从“药物作用靶点逃避”“细胞存活信号激活”“免疫微环境重塑”等多个维度，协同介导肿瘤耐药。这些机制既相互独立，又存在交叉对话，形成“多靶点、多层次”的耐药网络。药物转运与代谢失活：降低药物有效浓度的“屏障效应”氨基酸转运体上调介导药物外排氨基酸转运体是连接细胞内外氨基酸的“桥梁”，其表达改变不仅影响氨基酸摄取，还间接调控药物转运体的功能。例如，L型氨基酸转运体1（LAT1，SLC7A5）在多种耐药肿瘤中高表达，其底物亮氨酸、苯丙氨酸等大中性氨基酸与化疗药物（如甲氨蝶呤、左旋旋门冬酰胺酶）竞争转运，减少细胞内药物浓度；同时，LAT1与轻链CD98hc（SLC3A2）形成异源二聚体，激活PI3K/Akt信号通路，上调P-糖蛋白（P-gp，ABCB1）和多药耐药相关蛋白1（MRP1，ABCC1）的表达，增强药物外排功能。在伊马替尼耐药的慢性粒细胞白血病中，LAT1抑制剂JPH203可显著增加细胞内伊马替尼浓度，逆转耐药表型，证实了转运体交叉调控在耐药中的作用。药物转运与代谢失活：降低药物有效浓度的“屏障效应”代谢酶活性改变导致药物失活氨基酸代谢酶可将化疗药物转化为无活性的代谢产物，直接降低药物疗效。例如，谷胱甘肽S-转移酶（GST）催化谷胱甘肽（GSH，由谷氨酸、半胱氨酸、甘氨酸合成）与铂类药物（如顺铂、卡铂）结合，形成顺铂-GSH复合物，通过MRP1外排，减少药物与DNA的交联；γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶（γ-GCS）是GSH合成的限速酶，其在耐药细胞中的高表达（受NRF2调控）直接导致GSH水平升高，增强药物解毒能力。在紫杉醇耐药的卵巢癌中，γ-GCS抑制剂（如BSO）可耗竭GSH，恢复细胞对紫杉醇的敏感性，为代谢酶靶向治疗提供了实验依据。（二）DNA损伤修复与细胞周期调控：抵抗治疗诱导的“致死效应”药物转运与代谢失活：降低药物有效浓度的“屏障效应”代谢酶活性改变导致药物失活1.丝氨酸-甘氨酸一碳单位支持DNA合成与修复许多化疗药物（如烷化剂、铂类）和靶向药物（如PARP抑制剂）的作用机制是诱导DNA损伤，而DNA修复的增强是耐药的关键原因。丝氨酸-甘氨酸代谢产生的一碳单位是胸腺嘧啶核苷和嘌呤合成的原料，直接参与DNA复制和修复。例如，5,10-CH₂-THF在胸苷酸合成酶（TS）催化下转化为5,10-亚甲基四氢叶酸，为dTMP合成提供甲基，增强DNA合成能力，使肿瘤细胞快速修复5-氟尿嘧啶造成的胸苷酸合成酶抑制；同时，甘氨酸通过GCS生成NADPH，为DNA修复酶（如PARP、DNA-PK）提供还原力，促进DNA双链断裂的修复。在PARP抑制剂耐药的BRCA突变乳腺癌中，SHMT2过表达可绕过同源重组修复缺陷，通过碱基切除修复（BER）途径修复DNA损伤，是耐药的重要机制之一。药物转运与代谢失活：降低药物有效浓度的“屏障效应”代谢酶活性改变导致药物失活2.谷氨酰胺通过谷胱甘肽维持氧化还原平衡，减少DNA损伤化疗药物和放疗常通过产生ROS诱导DNA氧化损伤，而谷氨酰胺代谢是细胞抗氧化系统的核心支柱。谷氨酰胺分解产生的谷氨酸是GSH合成的原料，GSH在谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）催化下，将H₂O₂还原为水，同时自身氧化为氧化型谷胱甘肽（GSSG），随后在谷胱甘肽还原酶（GR）作用下，以NADPH为供体还原为GSH，形成“GSH-GSSG循环”。在阿霉素耐药的肝癌细胞中，GLS抑制剂CB-839可降低谷氨酸和GSH水平，增加ROS积累，导致DNA氧化损伤加剧，细胞凋亡增加，逆转耐药表型。表观遗传修饰与耐药克隆筛选：重塑基因表达“程序”1.甲硫氨酸循环提供SAM，调控DNA甲基化SAM是DNA甲基转移酶（DNMTs）的甲基供体，其水平直接影响基因的DNA甲基化状态。在耐药细胞中，甲硫氨酸循环的过度激活导致SAM消耗增加，一方面通过DNMTs上调多药耐药基因（如MDR1）的启动子甲基化，使其沉默？不，恰恰相反，耐药细胞中常伴随特定基因的低甲基化（如抑癌基因）和高甲基化（如DNA修复基因），形成“甲基化失衡”。例如，在5-氟尿嘧啶耐药的结直肠癌中，甲硫氨酸剥夺可降低SAM水平，使抑癌基因p16启动子去甲基化，重新表达，恢复细胞周期调控；同时，DNMT1抑制剂（如地西他滨）联合甲硫氨酸剥夺可显著增强化疗敏感性，提示甲基化修饰是耐药克隆筛选的关键表观遗传机制。表观遗传修饰与耐药克隆筛选：重塑基因表达“程序”组蛋白修饰改变基因表达，筛选耐药亚克隆组蛋白修饰（如乙酰化、甲基化、泛素化）可染色质结构和基因转录活性，而氨基酸代谢产物是组蛋白修饰的重要原料。例如，α-KG是组蛋白去甲基化酶（KDMs）的辅因子，其水平降低（如IDH突变产生2-HG竞争抑制α-KG）可导致组蛋白甲基化异常，激活耐药相关基因（如EMT相关基因）；乙酰辅酶A（由葡萄糖、谷氨酰胺、支链氨基酸代谢产生）是组蛋白乙酰转移酶（HATs）的底物，其水平升高可促进组蛋白乙酰化，激活促生存基因（如BCL-2、Survivin）。在伊马替尼耐药的胃肠间质瘤中，耐药亚克隆常伴随H3K4me3（组蛋白H3第4位赖氨酸三甲基化）水平升高，激活AKT信号通路，而α-KG类似物（如乙酰氧基丁酸钠）可抑制KDMs活性，逆转表观遗传修饰，恢复药物敏感性。氧化应激抵抗与细胞存活信号激活：构建“抗死亡”微环境谷胱甘肽-谷胱甘肽过氧化物酶系统清除ROSROS是细胞内重要的信号分子，但过量ROS可诱导细胞凋亡。耐药细胞通过增强谷胱甘肽系统清除ROS，维持氧化还原平衡。具体而言，谷氨酰胺分解产生的谷氨酸与半胱氨酸（由蛋氨酸循环提供）合成GSH，GPx催化GSH与H₂O₂反应，生成GSSG和H₂O，GR再以NADPH（由磷酸戊糖途径或谷氨酰胺分解产生）为供体，将GSSG还原为GSH，形成“抗氧化闭环”。在顺铂耐药的非小细胞肺癌中，GLS和GPx表达同步上调，形成“谷氨酰胺-谷胱甘肽”抗氧化轴，敲低GLS可耗竭GSH，增加ROS积累，诱导细胞凋亡。氧化应激抵抗与细胞存活信号激活：构建“抗死亡”微环境mTORC1信号通路激活：氨基酸感知与细胞增殖mTORC1是细胞生长和代谢的“中央调控器”，其激活需要氨基酸（尤其是亮氨酸、精氨酸）和生长因子（如IGF-1）的双重信号。在耐药细胞中，氨基酸转运体（如LAT1）上调促进亮氨酸摄取，激活RagGTPases，使mTORC1转位至溶酶体，激活下游S6K1和4E-BP1，促进蛋白质合成、核糖体生物合成和细胞增殖。同时，mTORC1可抑制自噬，减少内源性氨基酸释放，形成“氨基酸依赖-促增殖”的正反馈循环。在EGFR-TKI耐药的非小细胞肺癌中，mTORC1抑制剂（如雷帕霉素）联合LAT1抑制剂可显著抑制肿瘤生长，证实氨基酸-mTORC1轴在耐药中的核心作用。（五）上皮间质转化（EMT）与肿瘤干细胞（CSC）特性维持：赋予“侵袭性”与“持久性”氧化应激抵抗与细胞存活信号激活：构建“抗死亡”微环境丝氨酸代谢促进EMT相关蛋白表达EMT是肿瘤转移和耐药的重要表型，其特征为上皮标志物（如E-cadherin）下调、间质标志物（如N-cadherin、Vimentin）上调。丝氨酸代谢可通过多种途径促进EMT：一方面，SHMT2催化丝氨酸转化为甘氨酸和5,10-CH₂-THF，后者为叶酸循环提供还原力，促进核苷酸合成，支持EMT过程中的蛋白质合成；另一方面，丝氨酸代谢产物α-酮酸可进入TCA循环，产生ATP，为EMT相关的细胞迁移提供能量。在紫杉醇耐药的乳腺癌中，SHMT2过表达与N-cadherin、Vimentin表达呈正相关，敲低SHMT2可逆转EMT表型，抑制细胞迁移和侵袭。氧化应激抵抗与细胞存活信号激活：构建“抗死亡”微环境甲硫氨酸循环维持CSC干性标志物表达肿瘤干细胞是肿瘤复发和耐药的“种子细胞”，其自我更新和分化能力受表观遗传和代谢调控。甲硫氨酸循环产生的SAM可调控组蛋白和DNA甲基化，维持CSC干性标志物（如OCT4、SOX2、NANOG）的表达。例如，在多发性骨髓瘤中，甲硫氨酸剥夺可降低SAM水平，使OCT4启动子去甲基化，抑制其表达，降低CSC比例，增强对硼替佐米的敏感性；同时，甲硫氨酸循环通过激活Wnt/β-catenin信号通路，促进CSC的自我更新，形成“代谢-干性”调控环。05靶向氨基酸代谢重编程逆转耐药的策略与挑战靶向氨基酸代谢重编程逆转耐药的策略与挑战基于氨基酸代谢重编程在耐药中的核心作用，靶向特定代谢通路或酶成为逆转耐药的重要策略。近年来，针对谷氨酰胺、丝氨酸、甲硫氨酸等代谢通路的抑制剂已在临床前研究中显示出良好效果，但如何克服肿瘤代谢异质性、减少正常组织毒性，仍是亟待解决的挑战。靶向关键代谢酶的小分子抑制剂1.谷氨酰胺酶抑制剂（CB-839,Telaglenastat）CB-839是GLS的高选择性抑制剂，可阻断谷氨酰胺分解，减少α-KG和GSH生成，增加ROS积累。在临床前研究中，CB-839对多种耐药肿瘤（如KRAS突变肺癌、三阴性乳腺癌）均显示出逆转耐药的效果，目前已进入I/II期临床试验。然而，CB-839单药疗效有限，需与化疗、靶向治疗或免疫治疗联合使用。例如，在铂耐药卵巢癌中，CB-839联合紫杉醇可显著抑制肿瘤生长，其机制与谷氨酰胺剥夺导致的DNA损伤修复缺陷和氧化应激增强有关。靶向关键代谢酶的小分子抑制剂2.丝氨酸羟甲基转移酶抑制剂（SHIN1,CV-159）SHIN1是SHMT2的选择性抑制剂，可阻断丝氨酸-甘氨酸代谢，减少一碳单位供应，抑制DNA合成和修复。在BRCA突变乳腺癌中，SHIN1联合PARP抑制剂可协同诱导DNA损伤，克服同源重组修复缺陷导致的耐药；在非小细胞肺癌中，SHIN1可抑制EGFR-TKI耐药细胞的增殖，其机制与降低胸苷酸合成和NADPH生成有关。目前，SHIN1已进入临床前药效评价阶段，展现出良好的应用前景。3.甲硫氨酸腺苷转移酶抑制剂（Cycloleucine,AG-270）Cycloleucine是MAT2A（甲硫氨酸腺苷转移酶2A，催化甲硫氨酸生成SAM）的抑制剂，可降低SAM水平，抑制DNA和蛋白质甲基化。在AML和实体瘤中，MAT2A抑制剂（如AG-270）可下调促生存基因（如MCL1）的表达，诱导细胞凋亡；与化疗药物联合使用可增强疗效，减少耐药克隆的产生。值得注意的是，MAT2A在正常组织中表达较低，具有较高的靶向选择性，有望成为低毒性的逆转耐药药物。调控氨基酸转运体表达1.LAT1抑制剂（JPH203,SLC7A5抑制剂）JPH203是LAT1的高选择性抑制剂，可阻断亮氨酸等大中性氨基酸摄取，抑制mTORC1信号通路激活。在临床前研究中，JPH203对EGFR-TKI耐药的非小细胞肺癌、多药耐药的乳腺癌均显示出逆转耐药的效果；与PD-1抑制剂联合使用可增强T细胞浸润，调节免疫微环境。目前，JPH203已进入I期临床试验，初步结果显示其具有良好的安全性和抗肿瘤活性。2.ASCT2抑制剂（V-9302,SLC1A5抑制剂）V-9302是ASCT2的抑制剂，可阻断谷氨氨酸摄取，抑制谷氨酰胺代谢。在肾癌和肝癌中，V-9302可降低细胞内谷氨酰胺水平，减少GSH合成，增加ROS积累，诱导细胞凋亡；与索拉非尼联合使用可克服索拉非尼耐药，其机制与抑制HIF-1α信号通路和血管生成有关。联合用药策略：代谢抑制与常规治疗的协同与化疗联用：降低药物失活，增强DNA损伤代谢抑制剂可通过减少药物转运、降低药物失活、抑制DNA修复等机制，增强化疗药物的疗效。例如，GLS抑制剂CB-839联合顺铂可减少GSH介导的药物解毒，增加顺铂-DNA加合物形成；SHMT2抑制剂SHIN1联合5-氟尿嘧啶可抑制胸苷酸合成，增强DNA合成障碍。联合用药策略：代谢抑制与常规治疗的协同与靶向治疗联用：阻断存活信号通路代谢抑制剂可阻断靶向药物激活的代偿性生存通路，如mTORC1、PI3K/Akt等。例如，LAT1抑制剂JPH203联合EGFR-TKI可抑制亮氨酸介导的mTORC1激活，克服EGFR-TKI耐药；MAT2A抑制剂AG-270联合BCL-2抑制剂Venetoclax可下调MCL1表达，增强细胞凋亡。联合用药策略：代谢抑制与常规治疗的协同与免疫治疗联用：调节肿瘤微环境免疫抑制氨基酸代谢重编程不仅影响肿瘤细胞，还通过代谢产物（如犬尿氨酸、腺苷）抑制T细胞、NK细胞等免疫细胞活性。例如，IDO1（色氨酸代谢酶）抑制剂联合PD-1抑制剂可恢复T细胞功能，已在黑色素瘤中显示出疗效；谷氨酰胺抑制剂可减少肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的M2极化，促进抗肿瘤免疫应答。挑战与展望：个体化代谢干预与生物标志物开发尽管靶向氨基酸代谢重编程的