【421】血友病的诊治

内科学医学生文献学习血友病hemophilia一、概述凝血障碍性疾病定义：由凝血因子缺乏或功能异常所致的出血性疾病。分类先天性/遗传性：与生俱来，多为单一性凝血因子缺乏，代表性疾病为血友病。获得性：出生后发病，存在明确基础疾病，多为复合性凝血因子减少，如维生素K依赖性凝血因子缺乏症等。一、概述疾病本质：一组由遗传性凝血活酶生成障碍引起的出血性疾病。主要类型：分为血友病A和血友病B，其中血友病A占比80%~85%，血友病B占比15%~20%。临床特征：阳性家族史、幼年发病、自发或轻度外伤后出血不止、血肿形成及关节出血。发病率：我国社会人群发病率为（5~10）/10万。二、血友病的病因与遗传规律（一）病因血友病A（遗传性FⅧ缺乏症）FⅧ在循环中与血管性血友病因子（vWF）以复合物形式存在；FⅧ激活后参与内源性途径的FⅩ激活，vWF可稳定和保护FⅧ。FⅧ基因位于X染色体长臂末端（Xq28）；基因遗传或突变缺陷时，FⅧ合成不足，导致内源性凝血途径障碍，引发出血倾向。血友病B（遗传性FⅨ缺乏症）FⅨ为单链糖蛋白，被FⅪa等激活后参与内源性途径的FⅩ激活。FⅨ基因位于X染色体长臂末端（Xq27）；基因遗传或突变缺陷时，FⅨ合成不足，造成内源性凝血途径障碍，引发出血倾向。二、血友病的病因与遗传规律（二）遗传规律血友病A、B均属于X连锁隐性遗传性疾病，遗传特点如下：致病基因位于X染色体上，男性仅有一条X染色体，故男性发病风险远高于女性。女性通常为致病基因携带者，若两条X染色体均携带致病基因，也可发病，但临床罕见。男性患者的致病基因只能传给女儿（使其成为携带者），不能传给儿子；女性携带者的致病基因有50%概率传给儿子（使其发病），50%概率传给女儿（使其成为携带者）。三、临床表现（一）出血表现1.出血严重程度分型：依据血浆凝血因子活性划分，与出血表现直接相关重型：因子活性＜1%，出血症状最严重，多为自发性出血；中型：因子活性1%～5%，多在轻度外伤后出现出血不止；轻型：因子活性5%～40%，出血症状轻微，多在小手术或较重外伤后才出现出血表现。三、临床表现（一）出血表现2.出血特征先天性：生来即有，伴随终身；出血部位：以软组织、深部肌肉内血肿多见；负重关节（膝、踝关节等）反复出血为突出表现，长期反复出血可导致关节肿胀、僵硬、畸形，伴骨质疏松、关节骨化及肌肉萎缩（即血友病关节病）；诱发因素：自发性出血，或轻度外伤、小手术（拔牙、扁桃体切除）后出血不止。​三、临床表现（二）血肿压迫症状及体征（血肿压迫不同组织器官会出现对应症状）：压迫周围神经：局部疼痛、麻木、肌肉萎缩；压迫血管：相应供血部位缺血性坏死、淤血或水肿；压迫输尿管：排尿障碍；压迫口腔底部、咽后壁、喉及颈部：呼吸困难甚至窒息；肠壁出血压迫：肠套叠或肠梗阻（三）并发症分为两类，分别与出血本身和治疗相关：出血相关并发症：血友病关节病、假肿瘤、骨筋膜隔室综合征等；替代治疗相关并发症：输血相关病毒性肝炎、HIV感染，以及FⅧ/FⅨ抑制物产生（会导致后续治疗效果下降）。三、临床表现四、实验室检查（一）筛选试验正常指标：血小板计数、凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原定量均正常；异常指标：活化部分凝血活酶时间（APTT）延长；轻型患者APTT可仅轻度延长或正常。四、实验室检查（二）临床确诊试验核心检测：测定内源性凝血因子活性，FⅧ活性（FⅧ：C）+FⅧ抗原（FⅧ：Ag）检测确诊血友病A；FⅨ活性+FⅨ抗原检测确诊血友病B；辅助鉴别检测：行APTT纠正试验、血管性血友病因子抗原（vWF：Ag）测定，必要时检测凝血因子抑制物，用于与获得性凝血因子缺乏症、血管性血友病鉴别。四、实验室检查（三）基因诊断试验检测对象：患者及家系成员；临床价值：明确致病基因，为家族中携带者筛查、产前诊断提供遗传学依据。五、诊断与鉴别诊断（一）诊断参考标准需同时满足临床表现和实验室检查两方面依据：临床表现性别特点：男性患者多见，女性罕见；有家族史者符合X连锁隐性遗传规律；出血表现：全身各部位均可出血，以关节、肌肉、深部组织出血为主；出血可自发，或继发于轻度损伤、小型手术后；反复出血易形成血肿及关节畸形。实验室检查：符合上述筛选试验及确诊试验结果。五、诊断与鉴别诊断（二）鉴别诊断血管性血友病：vWF相关指标异常，出血以皮肤黏膜为主，关节出血少见；其他遗传性凝血因子缺乏症：如FⅪ缺乏症等，依据特异性凝血因子活性检测鉴别；获得性凝血因子缺乏症：多有基础疾病（如肝病、自身免疫病），常为多种凝血因子同时缺乏。六、预后血友病的预后主要与凝血因子缺乏程度、治疗是否及时规范、有无严重并发症相关：重型患者若未及时接受规范替代治疗，易出现反复关节出血、畸形，甚至因严重出血（如颅内出血）危及生命；轻型患者经及时治疗后，出血症状可有效控制，对生存期影响较小；若出现FⅧ/FⅨ抑制物等严重治疗相关并发症，会显著增加治疗难度，影响预后。七、治疗治疗原则以替代治疗为主的综合治疗，核心原则如下：强化自我保护，预防损伤出血是首要措施；出血后尽早有效处理，避免并发症发生发展；禁用阿司匹林、非甾体抗炎药及其他干扰血小板聚集的药物；推行家庭治疗，配合综合性血友病诊治中心定期随访；重型患者提倡预防治疗，降低出血频率；开展遗传咨询与产前诊断，减少血友病患儿出生七、治疗（一）替代疗法是防治血友病出血最关键的措施，核心为补充缺失的FⅧ（血友病A）或FⅨ（血友病B）。1.治疗分类按需治疗：出血后及时补充凝血因子，快速控制出血症状；预防治疗：规律性输注凝血因子或非因子类药物，提前预防出血发生。七、治疗（一）替代疗法2.常用制剂传统制剂：血浆源性/基因重组凝血因子浓缩物、新鲜冰冻血浆、冷沉淀物、凝血酶原复合物；创新非因子类药物：FⅨa和FⅩ

双特异抗体、抗组织因子途径抑制物（TFPI）抗体等。七、治疗（一）替代疗法3.用药频次FⅧ

半衰期8~12小时：需连续静脉滴注或每日2次输注；FⅨ

半衰期18~24小时：每日1次输注即七、治疗（一）替代疗法4.剂量计算与要求剂量换算：每千克体重输注1UFⅧ→体内FⅧ：C水平提高2%；每千克体重输注1UFⅨ→体内FⅨ：C水平提高1%。剂量公式：FⅧ剂量（IU）=体重（kg）×所需提高的活性水平（%）÷2FⅨ剂量（IU）=体重（kg）×所需提高的活性水平（%）止血活性要求：最低止血：FⅧ：C或FⅨ：C≥20%；严重出血/中型以上手术：FⅧ：C或FⅨ：C≥40%。七、治疗（一）替代疗法5.预防治疗方案制定依据：需综合患者年龄、临床分型、既往出血史、治疗目标、是否存在抑制物、药物代谢特点等因素。七、治疗（二）一般治疗基础止血措施及药物参考相关出血性疾病诊疗规范；关节出血初步处理（RICE原则）Rest：患肢休息制动，避免活动加重出血；Ice：局部冰敷，减轻肿胀和疼痛；Compression：局部压迫，减少出血扩散；Elevation：抬高患肢，促进血液回流，减轻水肿。七、治疗（三）家庭治疗适用人群：除存在抗FⅧ

抗体、病情不稳定、年龄＜3岁的患儿外，均可开展；前期准备：患者及家属需接受疾病病理、生理、诊断、治疗等知识培训；指导内容：注射技术、血液病学知识、矫形外科护理、精神心理健康管理、物理治疗、艾滋病及病毒性肝炎预防等，初期需在专业医师指导下进行。七、治疗（四）并发症的治疗肌肉骨骼并发症：经内科治疗无法控制的反复出血，或因未规范预防治疗导致的关节畸形等，可在纠正凝血功能的前提下，考虑手术治疗；凝血因子抑制物：根据抑制物滴度及出血情况，采用免疫抑制治疗+旁路治疗，改善出血症状并清除抑制物。七、治疗（五）基因疗法治疗原理：将人工合成的FⅧ

或FⅨ

正常基因，通过载体转导入患者体内，使机体自主合成正常凝血因子，显著提升因子水平；临床应用现状：