第18章-解热镇痛抗炎药与抗痛风药课件

第18章解热镇痛抗炎药

与抗痛风药

蒋建敏

中山大学药学院药理与毒理学实验室第一节解热镇痛抗炎药

Antipyretic-analgesicandanti-inflammatorydrugs

概述解热镇痛抗炎药(Antipyretic-analgesicandanti-inflammatorydrugs)

：是一类具有解热、镇痛，而且大多数还有抗炎、抗风湿作用的药物。☆发展过程：1829年，Lerous从柳树皮中提取一种糖苷类解热物质；(水解成葡萄糖和水杨醇)(1875年，水杨酸钠第一次用于治疗风湿病、痛风等1893年，Hoffman合成乙酰水杨酸

1899年，以阿司匹林名称用于临床；

20世纪60年代，各种NSAIDs广泛进入临床.解热镇痛抗炎药的基本作用NSAIDs：本章所属的这些解热镇痛抗炎药虽然化学结构不同，但有共同的作用基础——抑制前列腺素（PG,prostaglandin)合成，为了与肾上腺糖皮质激素类抗炎药区别，将这类药物统称为非甾体抗炎药(non-steroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs)自膜磷脂生成的各种物质及其作用以及抗炎药的作用部位示意图

炎症的病理表现：红、肿、热痛和功能障碍；致炎物质:组胺,白三烯,缓激肽、PG。药物作用特点：控制症状，不能根治。2.解热作用体温调节中枢：下丘脑

发热机制：病原体及其毒素→刺激中性粒细胞→释放内热原（IL－1(白介素interleukin)、TNF(tumornecrosisfactor）下丘脑前部→合成、释放PG↑→体温调节中枢→调定点提高至37℃以上→产热↑、散热↓→体温↑。解热-抑制中枢PG合成发热者体温正常感染组织损伤炎症疾病中性粒细胞内热原CNSPGE2IL-IFNTNF体温调节中枢产热散热体温COXNSAIDs▬

用于感冒、肿瘤、炎症、组织损伤等所致发热IFN:immunoreactivefibronectin免疫反应性纤维结合素

解热镇痛药→抑制PG合成酶（环加氧酶）→PG合成↓→散热↑→体温调定点恢复正常水平。特点：对正常人体温无影响。(思考题:与氯丙嗪降体温作用的区别?)3.镇痛作用中度慢性钝痛（炎性）有效，而对急性锐痛和剧痛无效；无成瘾性；（非处方药）不抑制呼吸；作用部位在外周；抑制PG合成产生作用。

炎症疼痛机制：组织损伤或发炎→释放致痛物质（缓激肽(bradykinin)、组胺(histamine)、5－HT(5-hydroxytryptamine,serotonin)、PG）→痛觉感受器→疼痛；PG作用：直接致痛；放大疼痛-神经调质neuromodulator作用）；药物抑制PG合成，提高痛阈。镇痛作用：部位：外周；程度：中等适应证：头、牙、神经、肌肉、关节、月经等慢性钝痛组织损伤炎症缓激肽、组胺、5-HT痛觉感受器COX-2痛觉NSAIDsPG增敏▬

关于COX

花生四烯酸(arachidonicacid,AA)环氧合酶（cyclooxygenase,COX）有多种同工酶，其中对COX-1和COX-2两种同工酶研究较深入。COX-1为结构型（constitutive）,具有生理保护作用，主要存在于血管、胃、肾等组织中，参与血管舒缩、血小板聚集、胃黏膜血流、胃黏液分泌及肾功能等的调节；

COX-2为诱导型(inducible)，炎症时，细胞因子和其它炎症因子直接诱导激活炎症部位的COX-2，产生PGG2/PGH2，NSAIDs的抗炎作用与抑制PGs合成、同时也可能与抑制某些细胞黏附分子的活性表达有关。药物：抑制COX-2越强，抗炎、镇痛效果越显著。抑制COX-1越强，消化道、肾等不良反应越大

NSAIDs的解热镇痛抗炎作用可能与抑制COX-2有关；而抗血栓作用及多数不良反应则可能与抑制COX-1有关，药物对两种COX的选择性不同。现已明确这两种COX的异构形式基因编码不同。选择性COX-2抑制药的研制提高了NSAIDs对胃的安全性。然而两种COX的各种作用尚未完全阐明，COX-2抑制药对肾脏有无毒性尚有争论。膜磷脂花生四烯酸中间体皮质激素LT生理刺激炎性刺激NSAIDsPLA2COX-1

COX-2LOXPGE2PGI2TXA2炎症介质LT:leukotriene白三烯PLA2磷脂酶A2:phospholipaseA2TXA2血栓素A2:thromboxaneA2LOX:lipoxidase脂氧酶COX-1COX-2生成固有的

需经诱导功能

生理学：

生理学：妊娠时PG合成增加保护胃粘摸病理学：生成蛋白酶、PG及调节血小板聚集(TXA2)其他致炎介质，引调节外周血管阻力(PGI2)起炎症调节肾血流量分布(PGI,PGE)抑制剂：

选择性吲哚美辛、阿司匹林塞来昔布、尼美舒利萘丁美酮、舒林酸非选择性

萘普生、氟比洛芬、双氯酚酸钠、萘丁美酮COX-1与COX-2特性的比较COX-1低选择性

布洛芬、对乙酰氨基酚

常用解热镇痛抗炎药

有机酸类羧酸类NSAIDs的分类

一.水杨酸类水杨酸类（salicylates）是应用最早的NSAIDs,临床使用最为广泛和持久的为阿司匹林（aspirin）,又称乙酰水杨酸（acetylsalicylicacid）。阿斯匹林阿斯匹林赖氨酸盐

阿司匹林Aspirin

【药理作用和临床应用】1.解热镇痛

Aspirin具有显著的解热镇痛作用，能使发热者的体温降低到正常，而对体温正常者一般无影响。其镇痛作用对轻、中度体表疼痛，尤其是炎症性疼痛有明显疗效。临床常用于感冒发热头痛、偏头痛、牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛和痛经等。

2.抗风湿

Aspirin在使用最大耐受剂量（3

4g/d）下有明显的抗炎、抗风湿作用，能使急性风湿热患者在用药后24

48h内临床症状缓解，血沉下降，因此常作诊断性用药和治疗；也能明显减轻风湿性关节炎和类风湿性关节炎患者的炎症和疼痛。

3.抗血栓形成血小板聚集是血栓形成的重要环节有关。血栓素A2（thromboxaneA2，TXA2）和前列环素（PGI2）诱导血小板的聚集。血小板内存在COX-1和TXA2合成酶，能催化花生四烯酸（arachidonicacid）形成TXA2。Aspirin能与COX-1氨基酸序列第530位丝氨酸共价结合，通过乙酰化不可逆性抑制了COX-1的活性，干扰了TXA2的生物合成，进而使血小板和血管内膜TXA2生成减少。因此小剂量aspirin可用于预防和治疗心肌梗塞、冠状动脉硬化性疾病。血小板膜磷脂PLA2AACOXNSAIDs大剂量TXA2PGI2

扩张血管抑制血小板聚集收缩血管促进血小板聚集

NSAIDs小剂量100mg/dCOX▬▬【药动学】吸收：口服小肠→水杨酸（蛋白结合率>80％

置换作用分布：水杨酸盐分布各组织、关节腔、脑脊液、胎盘肝代谢：<1g，一级动力学，t1/22~3h

≧1g,零级动力学，t1/215~30h，肾排泄：pH￪，促进水杨酸盐排泄；iv.d碳酸氢钠，解毒。

【不良反应】本药在短期应用一般解热镇痛剂量时不良反应较少。但在应用较大剂量（抗风湿治疗）和长期应用时，则有一定不良反应。

1.胃肠道反应

口服对胃黏膜有直接刺激作用，同时胃肠黏膜存在COX-1，催化PGs形成，后者对胃肠黏膜有保护作用。Aspirin抑制COX-1，干扰PGs（主要为PGE2）合成，降低胃黏膜的保护功能。抗风湿剂量aspirin可刺激延髓催吐化学感受区兴奋而引起恶心和呕吐。饭后服用本药可减轻胃肠道反应。2.过敏反应少数患者可出现为荨麻疹和血管神经性水肿等皮肤黏膜过敏反应。罕见过敏性休克和“aspirin哮喘”。据研究认为哮喘的发生与本药抑制了COX，进而抑制了PGE合成有关，PGE对支气管平滑肌有松弛作用并能对抗组胺所引起地支气管收缩。此外，COX的抑制使脂氧酶活性相对升高，白三烯合成增加。白三烯是致哮喘过敏反应的重要介质。3.凝血障碍本药在一般剂量下长期使用可抑制血小板聚集功能，使出血时间延长。大剂量可抑制肝脏合成凝血酶原。4.水杨酸反应为本药过量时出现的中毒反应，表现为头痛、头晕、耳鸣、视力障碍、出汗、精神恍惚、恶心、呕吐等，甚至出现惊厥和昏迷。应静脉滴注碳酸氢钠碱化尿液，加快本药从尿中排出。5.瑞夷综合征（Reye’ssyndrome）国外报道，患病毒感染伴有发热的青少年，服用阿司匹林后可出现肝损害合并脑病，可致死，10岁以下病毒感染者禁用。二

苯胺类苯胺类（Anilines）衍生物中，以非那西汀（phenacetin）使用最早，但因毒性大，目前除少数复方制剂还应用外，均为其活性代谢产物对乙酰氨基酚（acetaminophen，又名扑热息痛，paracetamol）取代，acetaminophen是目前应用量最大的解热镇痛药物之一。对乙酰氨基酚

Acetaminophe【药理作用及临床应用】Acetaminophen解热镇痛作用与aspirin相当，但抗炎作用极弱。因此临床仅用于解热镇痛。但acetaminophen无明显胃肠刺激作用，对不宜使用aspirin的头痛、发热患者，适用本药。【药动学】口服易吸收，0.5

1h达到最大血药浓度。在常用临床剂量下，绝大部分药物在肝脏与葡萄糖醛酸和硫酸结合为无活性代谢物，t1/2为2

4h,小部分代谢为对乙酰苯醌亚胺(N-acetyl--benzoquinoneimine)。长期用药或过量中毒，体内谷胱甘肽被耗竭时，此毒性中间体以共价键形式与肝、肾中重要的酶和蛋白分子不可逆结合，引起肝细胞、肾小管细胞坏死（cellnecrosis）。【不良反应与注意事项】Acetaminophen为非处方药。偶见皮肤黏膜过敏反应。长期使用极少数患者可致肾毒性，如肾乳头坏死和慢性间质性肾炎等。过量误服（1015g以上），可致急性中毒性肝坏死。三.吡唑酮类保泰松（phenylbutazone）羟布宗（oxyphenbutazone）[作用特点]

1.解热、镇痛作用较弱,一般不用,但对某些顽固性发热效.

2.抗风湿作用很强,常用于风湿性类风湿性关节炎,关节强直性脊椎炎等.

3.较大剂量可促进尿酸排泄,用于治疗急性痛风.

[不良反应]

较多,毒性较大,可出现胃肠道损害、水钠潴留、过敏反应和肝、肾损害等.

1.吲哚衍生物及类似物

indomethacin

吲哚美辛

sulindac舒林酸四.其他有机酸类

吲哚美辛

IndomethacinIndomethacin是很强的非选择性COX抑制剂，抗炎、镇痛和解热作用强大。自1963年用于临床以来，不良反应多见而且严重，目前临床主要用于抗炎和镇痛，如关节炎、滑液囊炎、腱鞘炎、强直性脊椎炎等。对痛经也有较好疗效。对新生儿动脉导管未闭者或早产儿，0.1

0.2mg/kg静脉注射，每12h一次，连续3次，能促进动脉导管闭合。不良反应常用量不良反应发生率高达35%

50%，约20%的患者必须停药。以眩晕、前额痛、精神障碍等中枢神经系统不良反应发生频率最高；厌食、恶心、腹痛、诱发或加重胃和十二指肠溃疡等胃肠反应次之；也可出现皮肤黏膜过敏反应、哮喘发作、中性粒细胞和血小板减少等，但罕有再生障碍性贫血发生。孕妇、从事危险或精细工作人员、精神病、癫痫、活动性胃、十二指肠溃疡患者禁用。舒林酸

SulindacSulindac为吲哚类似物，具有亚砜样结构，该结构在体内转变成硫醚样化合物而发挥强大的抑制COX作用。本药t1/2

为7h，其活性代谢物为18h。适应证与indomethacin相似。因本药在吸收入血前较少被胃肠黏膜转化成活性代谢物，故胃肠反应发生率较低；肾毒性和中枢神经系统不良反应发生率也低于indomethacin。五.丙酸类丙酸类衍生物（propionicacidderivatives）为目前临床应用较广的NSAIDs。常用药物包括萘普生（naproxen）、布洛芬（ibuprofen）、非诺洛芬（fenoprofen）、酮洛芬（ketoprofen）、氟比洛芬（flurbiprofen）等萘普生

布洛芬

非诺洛芬

氟比洛芬酮洛芬

【药动学】本类药物口服吸收迅速而完全，吸收量较少受食物和药物影响。血浆蛋白结合率高，主要经肝脏代谢，肾脏排泄。【不良反应】少数患者有皮肤黏膜过敏、血小板减少、头痛、头晕及视力障碍等不良反应。【药理作用与临床应用】本类药物为非选择性COX抑制剂。作用强大，抗炎作用突出，各药除效价存在差别外，其他药理学性质非常相似。其中naproxen的效价强度为aspirin的20倍，ibuprofen和fenoprofen的效价强度与aspirin相当。但胃肠反应发生率低于aspirin。患者服用本类药物的耐受性明显优于aspirin和吲哚类NSAIDs。临床主要用于风湿性关节炎、骨关节炎、强直性关节炎、急性肌腱炎、滑液囊炎等，也可用于痛经的治疗。选择性COX-2抑制剂高度选择性的COX-2抑制剂是提供高效低毒的新型解热镇痛抗炎药物的关键所在。近来已经合成了多种选择性COX-2抑制剂，如美洛昔康（meloxicam）、塞来昔布（celecoxib）和尼美舒利（nimesulide）等，。临床用于治疗风湿性关节炎、骨关节炎及其他炎症性疼痛。初步显示出此类药物疗效确实、不良反应较轻而且少等优点。但这类药物临床应用的远期疗效及不良反应有待进一步验证。美洛昔康MeloxicamMeloxicam是酸性烯醇式羰酰胺化合物。该药口服吸收快而完全，吸收率为89%，血浆消除t1/2为20h，经肝脏代谢，并主要由肾脏排出。其效价强度高于indomethacin、naproxen、aspirin和双氯芬酸（diclofenac）。临床研究证明，每日口服7.5

15mg对风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、神经炎、软组织炎均有良好的抗炎镇痛作用，而对血小板聚集功能无明显影响。长期应用，胃黏膜损伤及胃肠出血发生率也远低于naproxen和diclofenac缓释片。尼美舒利

NimesulideNimesulide是一新型的非甾体类抗炎药，具