生物标志物指导下的临床试验个体化方案-1

生物标志物指导下的临床试验个体化方案演讲人CONTENTS生物标志物指导下的临床试验个体化方案生物标志物的理论基础与分类：个体化方案的“导航系统”生物标志物在临床试验个体化方案中的核心应用生物标志物指导个体化临床试验的技术支撑面临的挑战与应对策略未来趋势与展望目录01生物标志物指导下的临床试验个体化方案生物标志物指导下的临床试验个体化方案引言：传统临床试验的困境与个体化转型的必然在临床研究的道路上，我经历过无数次这样的时刻：当一项针对“广泛人群”的Ⅲ期临床试验宣告失败，我们反复追问——究竟是药物无效，还是我们选错了人群？传统临床试验以“群体均质性”为假设，通过大样本、随机对照、盲法设计，试图在“平均效应”中验证药物价值。然而，肿瘤、神经退行性疾病、复杂代谢疾病等领域的高度异质性，让这种“一刀切”模式屡屡受挫：一部分患者可能因特定生物学特征获得显著疗效，而另一部分患者不仅无效，甚至因不良反应中断治疗。这种“有效与无效患者混杂”的困境，不仅导致研发资源浪费，更让真正可能获益的患者错失治疗机会。生物标志物指导下的临床试验个体化方案正是在这样的背景下，生物标志物（Biomarker）作为连接基础研究与临床实践的“桥梁”，为破解传统临床试验的瓶颈提供了全新思路。生物标志物是可客观测量、反映正常生物过程、病理过程或对治疗干预反应的指标，其核心价值在于“个体化”——通过识别患者的生物学特征，实现“精准定位目标人群、动态监测治疗反应、个性化调整治疗策略”。从最初的单一标志物（如ERstatus在乳腺癌中的指导作用），到如今的多组学整合标志物（如基因组、蛋白质组、代谢组联合模型），生物标志物正在重塑临床试验的设计逻辑、执行路径与结果解读。本文将从理论基础、核心应用、技术支撑、挑战应对到未来趋势，系统阐述生物标志物如何指导临床试验实现“个体化转型”，并分享笔者在实践中的观察与思考。02生物标志物的理论基础与分类：个体化方案的“导航系统”1生物标志物的定义与核心特征生物标志物的概念最早由世界卫生组织（WHO）在1998年提出，后经美国国立卫生研究院（NIH）生物标志物定义工作组进一步明确为“在正常生物过程、病理过程或治疗干预中可被客观测量和评价的特征”。其核心特征可概括为“四性”：客观性（排除主观干扰，如影像学测量、基因测序数据）、可测量性（检测方法标准化、重复性好）、相关性（与临床结局或生物学过程存在统计学关联）、可干预性（能指导治疗决策或调整）。在我的实践中，曾遇到过一个典型案例：在一项针对晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向药物试验中，我们最初以“组织学类型（腺癌/鳞癌）”为入组标准，疗效参差不齐。直到引入EGFR基因突变检测，发现仅突变阳性患者（约占腺癌患者的30%）对靶向药物敏感——此时，EGFR突变作为生物标志物，不仅定义了“获益人群”，更将临床试验从“组织学分型”推向“分子分型”的精准时代。2生物标志物的分类及临床意义根据功能与应用场景，生物标志物可分为四类，其在临床试验个体化方案中扮演不同角色：1.2.1预测性生物标志物（PredictiveBiomarker）：定位“获益人群”预测性标志物用于“预先判断患者对特定治疗的反应”，是临床试验“目标人群筛选”的核心工具。其核心逻辑是“生物标志物阳性=治疗获益可能性高”，本质是“治疗-标志物”的匹配。经典案例如：-HER2过表达/扩增在乳腺癌中曲妥珠单抗治疗的指导作用；-BRAFV600E突变在黑色素瘤中维罗非尼治疗的适应症确立；-PD-L1表达在肿瘤免疫治疗中帕博利珠单抗疗效的预测价值。1.2.2预后性生物标志物（PrognosticBiomarker）：判断“2生物标志物的分类及临床意义疾病风险”预后性标志物用于“评估疾病进展速度或生存结局”，不依赖治疗干预，可帮助临床试验分层入组“高风险人群”（如需要更积极治疗）或“低风险人群”（如避免过度治疗）。例如：-乳腺癌中的OncotypeDX多基因复发评分（RS），可预测早期乳腺癌患者的复发风险，指导化疗决策；-慢性淋巴细胞白血病（CLL）中的del(17p)缺失，与不良预后相关，临床试验中常将其作为“高危分层”标准，筛选需新型疗法的患者。1.2.3药效动力学生物标志物（PharmacodynamicBiomark2生物标志物的分类及临床意义er）：监测“药物作用”PD标志物用于“反映药物在体内的药理效应”，可早期评估药物是否到达靶点、是否发挥预期作用，是临床试验“剂量探索”和“机制验证”的关键。例如：-降脂治疗中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的下降幅度，反映他汀类药物的靶点抑制效果；-靶向治疗中下游信号蛋白（如p-ERK）的磷酸化水平变化，验证药物对通路的抑制活性。1.2.4安全性生物标志物（SafetyBiomarker）：预警“不良反应2生物标志物的分类及临床意义”安全性标志物用于“预测或监测药物毒性”，可帮助临床试验识别“高风险患者”、调整给药剂量或提前干预。例如：-化疗药物顺铂的肾毒性监测（血肌酐、尿素氮水平）；-免疫检查点抑制剂相关心肌炎的肌钙蛋白（Troponin）升高预警。值得注意的是，同一标志物可能兼具多重功能：例如，EGFR突变在NSCLC中既是预测性标志物（预测EGFR-TKI疗效），也可能是预后性标志物（突变阳性患者传统化疗疗效较差）。这种“多功能性”要求我们在临床试验中结合研究目的，灵活选择标志物的应用场景。03生物标志物在临床试验个体化方案中的核心应用生物标志物在临床试验个体化方案中的核心应用生物标志物对临床试验的改造是“全流程”的——从试验设计阶段的“人群定位”，到入组阶段的“精准筛选”，再到疗效评估与安全性监测的“动态调整”，最终实现“个体化方案”的闭环管理。以下结合具体案例，分阶段阐述其应用逻辑。1临床试验设计阶段的个体化优化1.1目标人群精准定位：从“广泛入组”到“标志物驱动”传统临床试验常以“疾病诊断”为唯一入组标准（如“晚期NSCLC患者”），导致人群异质性过大。生物标志物的引入，可通过“富集策略（EnrichmentStrategy）”锁定“最可能获益”的亚组，提高试验成功率。例如，在EGFR-TKI吉非替尼的Ⅲ期IPASS试验中，研究者以“EGFR突变状态”为分层因素，将突变阳性患者随机分配至吉非替尼或化疗组，结果显示突变阳性患者中吉非替尼的客观缓解率（ORR）达71.2%，显著优于化疗的47.3%；而突变阴性患者中，化疗疗效更优。这一结果不仅确立了吉非替尼在EGFR突变阳性NSCLC中的标准治疗地位，更开创了“基于生物标志物的适应症设计”先例。1临床试验设计阶段的个体化优化1.1目标人群精准定位：从“广泛入组”到“标志物驱动”2.1.2终点指标的科学选择：从“硬终点依赖”到“替代终点辅助”传统临床试验以“总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）”等“硬终点”为核心，但需长期随访、样本量大。生物标志物可通过“药效动力学标志物”或“早期替代终点（SurrogateEndpoint）”缩短试验周期、降低成本。例如，在抗肿瘤药物临床试验中，肿瘤标志物（如CEA、CA125）的“下降幅度”或“影像学肿瘤缩小率（ORR）”可作为早期疗效指标；在抗病毒药物中，HBVDNA/HCVRNA的“阴转率”可预测远期临床获益。笔者曾参与一项针对丙型肝炎的直接抗病毒药物（DAA）试验，通过12周的治疗后病毒学应答（SVR12）作为主要终点，较传统“肝硬化和肝癌发生率”等硬终点提前1-2年得出结论，大大加速了药物上市进程。1临床试验设计阶段的个体化优化1.1目标人群精准定位：从“广泛入组”到“标志物驱动”2.1.3样本量估算的精准化：从“经验估算”到“标志物阳性率驱动”传统样本量估算基于“预期效应大小、Ⅰ类/Ⅱ类错误”，但未考虑“目标人群占比”。生物标志物的阳性率（如EGFR突变在NSCLC中约为50%，ALK融合约为5%）直接影响“富集后人群规模”。例如，若某药物在标志物阳性人群中的预期ORR为60%，对照组为30，阳性率为10%，则需入组1000例患者才能获得100例阳性患者；若阳性率提升至30%，样本量可降至333例。这种“基于标志物阳性率的样本量优化”，可显著提高试验效率，避免资源浪费。2受试者入组与分层策略的优化2.1富集策略：最大化“信号-噪声比”富集策略是生物标志物指导入组的核心，分为“单一标志物富集”和“多重标志物富集”。单一标志物富集如前述EGFR突变筛选；多重标志物富集则通过“标志物组合”进一步缩小人群范围。例如，在PD-1/PD-L1抑制剂试验中，联合“PD-L1表达水平（TPS≥1%）”“肿瘤突变负荷（TMB≥10mut/Mb）”“肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）数量”等多重标志物，可筛选出“免疫治疗高应答人群”，ORR可从单一标志物的20%-30%提升至50%以上。2受试者入组与分层策略的优化2.2分层随机化：保证亚组均衡性当生物标志物存在“多重亚型”（如乳腺癌的HR+/HER2-、HER2+、三阴性亚型）时，需通过“分层随机化（StratifiedRandomization）”确保各亚组在组间均衡。例如，在一项comparingCDK4/6抑制剂与化疗的乳腺癌试验中，以“HR状态（阳性/阴性）”“HER2状态（阳性/阴性）”为分层因素，随机分配受试者，避免某亚组在某一组中过度或缺失，保证亚组分析的可靠性。2受试者入组与分层策略的优化2.3动态入组调整：基于标志物检测的“实时筛选”传统入组依赖“预设标准”，难以在试验过程中根据新发现的标志物调整。而“动态入组”允许在试验中期引入新的生物标志物检测，优化人群选择。例如，在一项针对“难治性实体瘤”的篮子试验（BasketTrial）中，研究者预设了10种瘤种，入组后通过NGS检测发现“NTRK融合”在多种肿瘤中存在（如肺癌、结直肠癌、唾液腺癌），遂将“NTRK融合”作为新的入组标准，最终筛选出跨瘤种的“同靶点人群”，验证了拉罗替尼的广谱抗肿瘤活性。3疗效评估与个体化解读2.3.1基于生物标志物的疗效预测模型：从“群体效应”到“个体获益概率”单一生物标志物常存在“预测效能不足”的问题（如PD-L1表达与免疫治疗响应的一致性仅约60%）。通过整合“临床特征（年龄、PS评分）+生物标志物（基因组、蛋白质组）+影像特征”构建“多维度疗效预测模型”，可提高个体化预测精度。例如，笔者团队曾利用机器学习算法，整合“TMB、PD-L1、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、肿瘤直径”等12个特征，构建了晚期NSCLC免疫治疗响应预测模型，AUC达0.82，较单一PD-L1检测的AUC（0.65）显著提升。该模型可帮助医生为患者提供“个体化获益概率”评估，如“某患者模型预测响应概率为85%，可优先考虑免疫治疗；概率仅20%，可推荐其他方案”。3疗效评估与个体化解读2.3.2亚组分析与个体化获益判定：避免“平均效应”掩盖“亚组差异”传统试验的“主要分析”基于“全人群平均效应”，可能掩盖“特定亚组显著获益”或“某亚组有害”的情况。生物标志物驱动的“预设亚组分析”可明确“谁获益、谁不获益”。例如，在阿托伐他汀糖尿病心血管终点试验（ASCVD）中，预设“糖尿病亚组”“非糖尿病亚组”分析，结果显示糖尿病患者主要心血管事件风险降低37%，而非糖尿病组无显著差异——这一发现直接推动了阿托伐他汀在糖尿病人群中的适应症扩展。2.3.3实时疗效监测与方案调整：从“固定周期评估”到“动态响应管理”传统疗效评估依赖“固定周期复查（如每8周CT）”，而生物标志物（尤其是液体活检标志物）可实现“实时动态监测”。例如，在靶向治疗中，通过定期检测外周血ctDNA的突变丰度变化，3疗效评估与个体化解读可在影像学进展前4-8周预测“耐药信号”；此时及时调整治疗方案（如联合其他靶向药或换用化疗），可延长患者生存期。笔者曾管理一位EGFRT790M突变阳性的肺癌患者，通过每月ctDNA监测，在突变丰度上升但影像学未进展时即调整至奥希替尼治疗，最终实现了疾病控制18个月的良好结局。4安全性预警与个体化风险管理在一项关于伊立替康治疗结直肠癌的试验中，基于UGT1A128基因型调整剂量后，3-4度中性粒细胞减少发生率从28%降至9%，显著提升了安全性。-CYP2C19慢代谢型患者使用氯吡格雷后，活性代谢物生成减少，心血管事件风险增加，需换用替格瑞洛；2.4.1药物基因组学指导的安全用药：从“群体剂量”到“个体剂量”-UGT1A128纯合子患者使用伊立替康后，易发生严重骨髓抑制，需降低起始剂量。药物基因组学（PGx）标志物可预测患者对药物的代谢能力，指导“剂量调整”或“禁忌避免”。例如：4安全性预警与个体化风险管理2.4.2生物标志物驱动的早期安全性信号识别：从“被动报告”到“主动预警”传统安全性监测依赖“患者主动报告或定期检查”，滞后性明显。生物标志物可实现“毒性早期预警”。例如：-免疫相关adverseevent（irAE）如心肌炎，可通过肌钙蛋白（Troponin）升高提前1-3周预警；-他汀类药物的横纹肌溶解，通过肌酸激酶（CK）监测可早期发现。在一项PD-1抑制剂试验中，我们预设“Troponin>正常上限2倍”为心肌炎预警阈值，一旦触发即暂停给药并启动激素治疗，最终2例疑似心肌炎患者均经早期干预后恢复，无死亡病例发生。4安全性预警与个体化风险管理4.3个体化安全阈值设定：基于基线特征的“差异化标准”不同患者的“安全耐受阈值”存在差异，需结合基线生物标志物制定个体化标准。例如，肾功能不全患者使用顺铂时，需根据基线肌酐清除率调整剂量；携带HLA-B5701alleles的患者使用阿巴卡韦时，即使低剂量也可能引发致命性超敏反应，需绝对避免。这种“基线标志物指导的安全阈值设定”，可最大化治疗获益-风险比。04生物标志物指导个体化临床试验的技术支撑生物标志物指导个体化临床试验的技术支撑生物标志物在临床试验中的深度应用，离不开“检测技术革新”与“数据分析能力提升”。从单一标志物检测到多组学整合，从传统实验室检测到快速床旁检测，技术进步为个体化方案提供了“底层工具箱”。1组学技术的突破：从“单一维度”到“多维度整合”1.1基因组学：驱动“精准分型”的核心技术高通量测序（NGS）技术的普及，使“全基因组测序（WGS）”“全外显子测序（WES）”“靶向测序”成为生物标志物发现的主流工具。例如，通过NGS检测肿瘤组织或血液ctDNA的“基因组突变、拷贝数变异（CNV）、基因融合”，可识别靶向治疗、免疫治疗的潜在靶点（如EGFR、ALK、ROS1、RET等融合，TMB、MSI等免疫标志物）。在一项针对“罕见突变肺癌”的伞形试验（UmbrellaTrial）中，NGS检测发现约40%患者存在“可靶向驱动基因”，其中位PFS较化疗延长3倍以上。1组学技术的突破：从“单一维度”到“多维度整合”1.2蛋白质组学与代谢组学：补充“功能表型”信息基因组学反映“基因序列变异”，而蛋白质组学（如质谱技术检测蛋白质表达/修饰）、代谢组学（如液相色谱-质谱检测代谢物）可反映“基因功能的最终执行者”。例如，在乳腺癌中，除了基因层面的HER2扩增，蛋白质层面的“HER2蛋白表达水平（IHC/FISH）”仍是治疗的直接依据；在代谢性疾病中，“空腹血糖、糖化血红蛋白、血脂谱”等代谢标志物可综合反映疾病状态。多组学整合可构建“基因-蛋白-代谢”调控网络，发现单一组学无法捕获的复杂标志物。1组学技术的突破：从“单一维度”到“多维度整合”1.3微生物组学：探索“宿主-微生物互作”新维度近年研究发现，肠道微生物组与免疫治疗疗效、药物毒性密切相关。例如，肠道菌群中“Akkermansiamuciniphila”丰度较高者，PD-1抑制剂疗效更佳；而“Clostridiumdifficile”过度生长可增加抗生素相关腹泻风险。微生物组学标志物（如16SrRNA测序、宏基因组测序）的引入，为“个体化免疫治疗”“肠道毒性管理”提供了新靶点。2影像与病理技术的革新：从“定性描述”到“定量分析”2.1多模态影像：无创评估“生物学特征”传统影像学（CT、MRI）主要依赖“肿瘤大小变化”评估疗效，而“功能影像”（如PET-CT的FDG摄取、DWI的ADC值、DCE-MRI的血流参数）可反映“肿瘤代谢活性、细胞密度、血管生成”等生物学特征。例如，在靶向治疗中，FDG-PET的“SUVmax下降”早于肿瘤缩小，可早期预测治疗响应；在免疫治疗中，肿瘤“炎症性变化（如暂时性增大）”可能提示免疫激活，需与“真性进展”鉴别。2影像与病理技术的革新：从“定性描述”到“定量分析”2.2数字病理：从“人工读片”到“AI辅助定量分析”病理诊断是生物标志物检测的“金标准”，传统人工读片存在“主观性强、重复性差”问题。数字病理通过“全切片扫描（WSI）”将病理图像数字化，结合AI算法可实现“标志物表达定量”（如PD-L1阳性细胞计数）、“细胞形态学分析”（如肿瘤浸润淋巴细胞密度）、“空间结构解析”（如肿瘤微环境中免疫细胞与肿瘤细胞的空间分布）。在一项乳腺癌临床试验中，数字病理分析“Ki-67阳性细胞比例”的重复性较人工读片提升40%，显著提高了疗效评估的准确性。3.3大数据与人工智能的赋能：从“单中心经验”到“多中心数据驱动”2影像与病理技术的革新：从“定性描述”到“定量分析”2.2数字病理：从“人工读片”到“AI辅助定量分析”3.3.1真实世界数据（RWD）整合：补充临床试验“真实场景证据”传统临床试验“严格入组、标准化治疗”，与“真实世界患者多样性”存在差距。通过整合电子健康记录（EHR）、医保数据库、患者报告结局（PRO）等真实世界数据，可验证生物标志物在“合并症多、老年患者、联合用药”等复杂场景中的预测价值。例如，基于RWD验证的“TMB预测免疫治疗疗效”模型，在老年患者中的预测效能虽略低于年轻患者，但仍具有统计学意义，为真实世界个体化治疗提供了依据。2影像与病理技术的革新：从“定性描述”到“定量分析”3.2机器学习与深度学习：优化“标志物组合与预测模型”生物标志物数据具有“高维度、非线性、小样本”特点，传统统计方法难以处理。机器学习（如随机森林、支持向量机）和深度学习（如神经网络）可从海量数据中挖掘“标志物间交互作用”，构建更优的预测模型。例如，在肺癌早期筛查中，深度学习模型整合“低剂量CT影像特征+血清标志物（如CEA、CYFRA21-1）+临床特征（吸烟史、家族史）”，对早期肺癌的检出率较单一CT筛查提升15%，假阳性率降低30%。3.4检测技术的标准化与质控：从“实验室差异”到“结果互认”生物标志物检测的“标准化”是临床试验数据可靠性的基石。不同实验室因“检测平台、试剂、判读标准”差异，可能导致结果不一致（如PD-L1IHC检测，不同抗体的阳性判断阈值不同）。为此，国际监管机构（如FDA、EMA）和学术组织（如ASCO、CAP）推动建立了“标准化检测流程”：2影像与病理技术的革新：从“定性描述”到“定量分析”3.2机器学习与深度学习：优化“标志物组合与预测模型”-制定“标志物检测指南”（如EGFR突变检测的实验室操作规范）；-建立“参考物质和质控品”（如NGS检测的突变频率标准品）；-开展“实验室能力验证（PT）”（如CAP组织的PD-L1检测室间质评）。只有通过标准化与质控，才能确保生物标志物数据“跨中心、跨时间”可比，为个体化方案提供可靠依据。05面临的挑战与应对策略面临的挑战与应对策略尽管生物标志物指导的个体化临床试验展现出巨大潜力，但在实践中仍面临“验证不足、技术壁垒、伦理法规”等多重挑战。结合笔者经验，以下问题亟待解决。4.1生物标志物的验证与临床转化：从“实验室发现”到“临床工具”1.1挑战：标志物“预测效能不足”与“验证体系不完善”许多生物标志物仅在“单中心、小样本”研究中显示出预测价值，但在“多中心、大样本”验证中失效。例如，早期研究认为“circulatingtumorcells（CTCs）”数量可预测乳腺癌预后，但后续Ⅲ期试验未证实其独立预测价值。此外，“回顾性研究”与“前瞻性试验”的差异（如人群选择偏倚、检测时间点不同）也导致标志物临床转化困难。1.2应对：构建“从发现到验证”的全链条体系壹-多中心前瞻性验证：通过国际多中心合作（如I-SPY2、Lung-MAP篮子试验），在统一检测标准下验证标志物预测价值；肆4.2检测技术的可及性与成本控制：从“中心化检测”到“普及化应用”叁-真实世界证据补充：利用RWD验证标志物在“真实世界人群”中的效能，加速临床转化。贰-适应性设计：在试验中期引入“期中分析（InterimAnalysis）”，根据生物标志物结果动态调整试验设计（如增加/删除亚组）；2.1挑战：“高成本”与“技术壁垒”限制推广NGS、多组学检测等技术虽精准，但单次检测费用高达数千至数万元，且依赖“专业实验室和技术人员”，在基层医院难以普及。例如，在偏远地区，患者可能因无法开展“EGFR突变检测”而错过靶向治疗机会。2.2应对：推动“技术简化”与“成本下降”-开发快速、低成本检测技术：如POCT（即时检验）设备（如PCR芯片、CRISPR-based检测），可在1-2小时内出结果，成本降至百元级；-医保政策支持：将“关键生物标志物检测”纳入医保目录（如我国已将“EGFR、ALK、ROS1”等肺癌基因检测纳入医保），降低患者负担；-区域检测中心建设：建立区域性生物标志物检测中心，统一设备、人员、质控标准，实现资源共享。3.1挑战：“样本与数据共享”与“隐私保护”的平衡生物标志物检测需大量“生物样本（组织、血液）”和“临床数据”，但涉及“患者隐私”（如基因信息）、“数据所有权”（医院、企业、患者）等问题。此外，不同国家/地区的“伦理审查标准”差异（如基因数据出境限制），也增加了多中心试验的难度。3.2应对：建立“伦理-法规-技术”协同框架21-制定生物样本与数据共享指南：明确“知情同意”范围（如是否允许未来研究、数据共享）、“去标识化”处理标准（如去除姓名、身份证号，保留基因编号）；-利用区块链技术保障数据安全：通过区块链实现“数据加密、溯源、授权访问”，在保护隐私的前提下促进数据共享。-推动国际伦理标准统一：通过WHO、ICH等国际组织协调各国伦理审查要求，减少“重复审批”；34.1挑战：“学科壁垒”阻碍个体化方案落地生物标志物指导的临床试验涉及“临床医生、基础研究员、统计学家、检测工程师、企业研发人员、监管专家”等多学科团队，但传统模式下各学科“沟通不足”（如临床医生不了解技术限制，检测工程师不熟悉临床需求），导致方案设计“脱节”。4.2应对：构建“跨学科协作平台”-组建“个体化临床试验核心团队”：由临床医生牵头，纳入分子病理学家、生物信息学家、统计学家、数据科学家等，定期召开方案讨论会；01-开展“跨学科培训”：组织临床医生学习“组学数据分析基础”，检测人员学习“临床设计逻辑”，提升团队协作效率。03-建立“标准化沟通机制”：如采用“术语词典”统一学科术语，通过“可视化工具”（如流程图、数据看板）促进信息共享；0201020306未来趋势与展望未来趋势与展望生物标志物指导的个体化临床试验正从“单一标志物、单阶段应用”向“多组学整合、全周期管理”演进，未来将呈现以下趋势：5.1多组学整合与生物标志物组合：从“单一维度”到“系统生物学”未来标志物研究将突破“单一组学”局限，通过“基因组+蛋白质组+代谢组+微生物组+影像组”的多维度数据整合，构建“系统生物学标志物组合”。例如，在肿瘤免疫治疗中，联合“TMB（基因组）+PD-L1（蛋白质组）+肠道菌