生物类似药在传染病治疗中的临床替代证据

生物类似药在传染病治疗中的临床替代证据演讲人01生物类似药在传染病治疗中的临床替代证据02引言：生物类似药在传染病治疗中的时代价值03生物类似药的核心属性与临床替代的理论基础04传染病治疗中生物类似药临床替代证据的关键维度05不同传染病领域中生物类似药临床替代的实践案例06生物类似药在传染病治疗中临床替代的挑战与未来方向目录01生物类似药在传染病治疗中的临床替代证据02引言：生物类似药在传染病治疗中的时代价值引言：生物类似药在传染病治疗中的时代价值作为深耕生物制药领域十余年的从业者，我亲历了原研生物药在传染病治疗中从“救命稻草”到“可及瓶颈”的全过程。以慢性病毒感染为例，丙肝直接抗病毒药物（DAA）的问世使治愈率突破95%，但原研药年均治疗费用高达数十万元，让无数患者望而却步；新冠疫情中，单克隆抗体药物虽为重症患者带来希望，但全球供应链的垄断性导致资源分配极不均衡。在此背景下，生物类似药以其“高相似性、低成本、可及性”的优势，正成为破解传染病治疗“affordabilitycrisis”（可及性危机）的关键钥匙。然而，传染病治疗与慢性病、肿瘤等领域存在本质差异：病原体的快速变异、治疗窗口期的紧迫性、公共卫生防控的群体需求，以及对药物长期安全性的特殊考量，使得生物类似药的临床替代证据构建不能简单套用肿瘤领域的“非劣效性”逻辑。本文将从生物类似药的核心属性出发，系统梳理其在传染病治疗中临床替代证据的构建框架、关键维度、实践案例及未来挑战，旨在为行业提供兼具科学性与实用性的参考，最终推动生物类似药在传染病领域的规范应用与公平可及。03生物类似药的核心属性与临床替代的理论基础生物类似药的本质内涵与法规界定生物类似药（Biosimilar）并非“仿制药”的简单延伸，其定义严格依赖于“高度相似性”原则。根据世界卫生组织（WHO）的定义，生物类似药是“与已获批原研生物药（referencebiologicalmedicine）高度相似，且无临床意义的差异的生物药”。这种“高度相似”贯穿研发全链条：在研发阶段需基于“质量、非临床、临床”相似性三支柱；在审批阶段需通过“比对试验”证明与原研药的等效性；在使用阶段则需通过“替代性”证据支持临床互换使用。与原研生物药相比，生物类似药允许存在“细微差异”，但这些差异必须经科学验证为“无临床意义”。例如，欧盟EMA要求生物类似药与原研药在氨基酸序列、糖基化修饰、聚体比例等质量属性上差异控制在±10%以内；美国FDA则强调“产品特征性分析”（ProductCharacterization）的全面性，生物类似药的本质内涵与法规界定确保关键质量属性（CQA）的波动不影响临床疗效与安全性。这种“质量相似性”是临床替代的基石——正如我在参与某单抗生物类似药研发时深刻体会到的：哪怕是一个糖基位点的差异，都可能改变抗体与病原体抗原的结合亲和力，进而影响治疗效果。临床替代的内涵与传染病领域的特殊性“临床替代”（Substitution）是一个多层次概念，包含“药学替代”（PharmaceuticalSubstitution，即不同来源生物药的替换）、“治疗替代”（TherapeuticSubstitution，即基于临床判断的主动替换）和“自动替代”（AutomaticSubstitution，即无需医生处方的直接替换）。在传染病治疗中，临床替代的核心目标是“确保替换后患者疗效不降低、安全性不劣于原研药”，同时实现医疗资源的优化配置。但传染病领域的临床替代面临三重特殊性：1.病原体变异的动态性：如流感病毒、HIV、新冠病毒等的高突变率，可能导致生物药靶点抗原发生改变，进而影响生物类似药的结合效力。例如，针对新冠病毒S蛋白的单抗生物类似药，若原研药针对的是原始株，而流行株已发生关键突变（如Omicron的RBD域突变），则需额外验证生物类似药对新变异株的交叉反应性。临床替代的内涵与传染病领域的特殊性2.治疗窗口的紧迫性：在急性传染病（如细菌性败血症、重症流感）中，治疗时机直接影响患者预后。此时，若生物类似药与原研药的疗效差异存在不确定性，可能导致治疗延误，甚至危及生命。因此，传染病领域的生物类似药临床证据需更强调“快速起效”和“确切的临床结局”。3.公共卫生的群体性：传染病防控不仅关乎个体患者，更涉及群体免疫水平与疾病传播控制。例如，乙肝疫苗生物类似药的大规模接种，需确保其血清阳转率与原研药无差异，才能实现群体免疫屏障的构建。这种“群体效应”要求生物类似药的临床证据需覆盖更广泛的人群，包括健康人群、特殊人群（如孕妇、儿童）等。临床替代证据的构建逻辑：从“相似性”到“可替代性”生物类似药的临床替代证据构建遵循“阶梯式”逻辑：首先通过头对头临床试验证明“相似性”（Similarity），再通过真实世界研究（RWS）验证“互换性”（Interchangeability），最终实现“可替代性”（Substitution）。这一逻辑在传染病领域需进一步强化“临床结局导向”——即不仅关注药效学（PD）和药代动力学（PK）指标，更需关注“病原学清除率”“症状缓解时间”“住院率”“病死率”等直接反映疾病转归的终点指标。以丙肝DAA生物类似药为例，其临床相似性试验需验证与原研药在HCVRNA抑制率、SVR12（12周持续病毒学应答率）上的等效性；而真实世界研究则需进一步观察不同基因型、肝硬化患者中的长期疗效，以及耐药突变的发生率。这种“从实验室到临床床旁”的证据链条，正是生物类似药在传染病领域获得医生与患者信任的关键。04传染病治疗中生物类似药临床替代证据的关键维度质量相似性：临床替代的“物质基础”质量相似性是生物类似药临床替代的“第一道关卡”，其核心是证明候选药与原研药在结构、功能、纯度等方面“无临床意义的差异”。在传染病治疗中，质量相似性的验证需特别关注与“抗感染作用”直接相关的质量属性：质量相似性：临床替代的“物质基础”一级结构与高级结构的一致性一级结构（氨基酸序列）是生物活性的基础，需通过肽图测序、质谱分析等技术确保与原研药100%一致。高级结构（如空间构象、二硫键配对）则影响抗体与病原体抗原的结合能力。例如，某乙肝表面抗原（HBsAg）疫苗生物类似药在研发中发现，其类Fab片段的构象与原研药存在0.5的旋转角差异，虽未影响抗原表位暴露，但基于“零容忍”原则，仍需优化生产工艺以消除差异。质量相似性：临床替代的“物质基础”翻译后修饰（PTM）的精细控制翻译后修饰（如糖基化、磷酸化、乙酰化）是生物药功能的关键调控因子。在传染病领域，糖基化修饰尤为重要：-抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）：针对HIV的广谱中和抗体（bNAb）的Fc段岩藻糖基化程度直接影响其与NK细胞的结合能力，进而影响清除感染细胞的效果。某抗HIV单抗生物类似药在研发中通过CHO细胞工程改造，将岩藻糖化率控制在原研药±5%以内，确保ADCC活性相似。-血清半衰期：PEG化干扰素的聚乙二醇（PEG）分子量分布、修饰位点数量，直接影响其肾脏清除率。某PEG干扰素α-2a生物类似药通过调整PEG化反应条件，使平均分子量与原研药差异＜2%，血清半衰期等效性达98.5%。质量相似性：临床替代的“物质基础”杂质与污染物控制生物药生产过程中的杂质（如宿主细胞蛋白HCP、DNA、内毒素）可能引发免疫原性，影响治疗效果。在传染病治疗中，免疫原性风险尤为突出：例如，慢性乙肝患者长期使用干扰素，若因HCP残留引发抗干扰素抗体，可能导致治疗失效。某干扰素生物类似药通过多步层析纯化，使HCP残留量＜50ppm，低于原研药的60ppm，且内毒素水平控制在0.1EU/mL以下，符合EMA的“极低风险”标准。非临床相似性：安全性与有效性的“早期预警”非临床相似性研究（包括体外研究和动物研究）是临床前阶段评估生物类似药安全性与有效性的关键，其目的是“降低临床试验风险”，为后续人体试验提供科学依据。在传染病治疗中，非临床相似性需聚焦“抗感染模型”与“免疫原性评估”：非临床相似性：安全性与有效性的“早期预警”体外抗病原体活性验证体外试验需证明生物类似药与原研药对目标病原体的抑制能力等效。常用模型包括：-病原体抑制试验：如针对结核分枝杆菌的生物类似药（如阿托伐单抗），需在巨噬细胞感染模型中验证其对胞内菌的清除率，与原研药相比差异需＜15%；-病毒中和试验：如针对新冠病毒的单抗生物类似药，需使用假病毒或活病毒系统，验证其对不同变异株的中和抗体滴度（NT50），几何平均比值（GMR）需在80%-125%的等效性区间内。非临床相似性：安全性与有效性的“早期预警”动物模型的体内有效性评估动物模型是模拟人体感染过程、评估药物体内疗效的“桥梁”。在传染病动物模型中，需选择“易感动物+高感染剂量”的模型，以凸显药物疗效差异。例如：-流感病毒感染模型：采用BALB/c小鼠经鼻接种甲型H1N1病毒，48小时后给予生物类似药或原研药，观察病毒载量（TCID50）、肺指数及生存率。某奥司他韦生物类似药的研究显示，与原研药相比，病毒载量降低1.2log10，生存率提升95%，达到统计学等效。-细菌感染模型：采用中性粒细胞减少症小鼠模型静脉注射耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），评估抗生素联合单抗生物类似药的疗效。结果显示，生物类似药与原研药联用后，小鼠肾组织菌载量下降2.5log10，与原研药联用效果无差异。非临床相似性：安全性与有效性的“早期预警”免疫原性风险评估免疫原性是生物药安全性的核心关注点，尤其在慢性传染病治疗中，抗药抗体的产生可能导致过敏反应、疗效下降或免疫复合物沉积。非临床免疫原性评估需通过“体外T细胞活化试验”和“动物重复给药试验”，检测抗药抗体的发生率、滴度及中和能力。例如，某抗TNF-α单抗生物类似药在食蟹猴重复给药试验中，抗药抗体发生率为0%，而原研药为2%，表明其免疫原性风险不劣于原研药。临床相似性：人体试验中的“疗效与安全性等效性”临床相似性研究是生物类似药获批的核心依据，其目标是“证明候选药与原研药在健康志愿者或患者中疗效与安全性相似”。在传染病治疗中，临床相似性试验需遵循“适应症优先、人群匹配、终点聚焦”的原则：临床相似性：人体试验中的“疗效与安全性等效性”临床试验设计的关键考量-研究类型：头对头随机对照试验（RCT）是金标准，需采用“相似性设计”（SimilarityDesign），即试验组（生物类似药）与原研药组、安慰剂组（若伦理允许）的三臂设计，或生物类似药与原研药的双臂设计。-样本量计算：基于非劣效性界值（Margin）确定，传染病领域通常采用“临床结局终点”，需更大样本量以确效。例如，某乙肝表面抗原疫苗生物类似药的血清阳转率试验，设定非劣效界值为-10%（即生物类似药组阳转率不低于原研药组10%），根据预期原研药阳转率95%，α=0.05，β=0.2，计算所需样本量为每组300例。-受试人群选择：优先选择“目标适应症患者”，如慢性乙肝患者、HIV感染者等；对于急性传染病（如COVID-19），需在发病早期（如5天内）入组，以避免自然病程对疗效的干扰。临床相似性：人体试验中的“疗效与安全性等效性”疗效终点的选择：从“替代终点”到“临床结局终点”传染病领域的疗效终点需体现“临床意义”，而非单纯的实验室指标改善：-病原学终点：如HCV的HCVRNA＜15IU/mL（SVR12）、结核病的痰菌转阴率、新冠病毒的核酸转阴时间；-临床结局终点：如流感的症状缓解时间（从用药到体温正常、咳嗽减轻）、重症COVID-28天病死率、细菌性肺炎的住院时间；-免疫学终点：如乙肝疫苗的表面抗体（抗-HBs）几何平均滴度（GMT）、破伤风毒素的抗体保护率（≥0.1IU/mL）。以某抗HIV单抗生物类似药（靶向gp41）为例，其III期临床试验纳入600名未经治疗的HIV-1感染者，随机分为生物类似药组（n=300）和原研药组（n=300），主要终点为48周病毒载量＜50拷贝/mL的患者比例。临床相似性：人体试验中的“疗效与安全性等效性”疗效终点的选择：从“替代终点”到“临床结局终点”结果显示，生物类似药组为92.3%，原研药组为93.6%，95%CI为[-3.8%,1.6%]，符合非劣效性（预设界值-10%），且两组CD4+T细胞计数增加差异无统计学意义（+120个/μLvs+125个/μL）。临床相似性：人体试验中的“疗效与安全性等效性”安全性评估：重点关注感染相关不良事件生物类似药的安全性评估需覆盖“一般安全性”和“感染特异性安全性”两个方面：-一般安全性：包括不良反应发生率（如发热、头痛、注射部位反应）、实验室检查异常（如肝肾功能、血常规）、严重不良事件（SAE）发生率。例如，某干扰素生物类似药的不良反应发生率为78%，与原研药（80%）相当，以流感样症状（45%）和粒细胞减少（25%）为主，均为可控。-感染特异性安全性：需关注“机会性感染发生率”“病原体清除延迟”“耐药突变产生”等。例如，某抗TNF-α单抗生物类似药用于克罗恩病合并结核病患者时，需密切监测结核病复发风险，研究显示其结核复发率为1.2%，与原研药（1.5%）无差异。真实世界证据（RWE）：临床替代的“长期验证”随机对照试验（RCT）虽为金标准，但存在样本量有限、随访时间短、人群选择局限等缺陷。真实世界研究（RWS）通过收集真实医疗环境中的数据，为生物类似药的临床替代提供“长期、广泛、真实”的证据。在传染病治疗中，RWS的价值尤为突出：真实世界证据（RWE）：临床替代的“长期验证”RWS在传染病领域的独特优势-长期疗效评估：慢性传染病（如HIV、乙肝）需终身治疗，RWS可提供5年、10年甚至更长期的随访数据，观察生物类似药的远期疗效与安全性。例如，欧洲多中心RWS显示，某抗HIV整合酶抑制剂生物类似药在治疗5年后，病毒抑制率仍维持在90%以上，与原研药无差异。-特殊人群有效性：RCT常排除儿童、老年人、孕妇、肝肾功能不全者等特殊人群，而RWS可纳入这些人群，验证生物类似药在真实世界中的适用性。例如，某乙肝疫苗生物类似药在2-15岁儿童中的RWS显示，血清阳转率为98.5%，与原研药（99.0%）相当，且无严重不良反应报告。-公共卫生经济学评价：RWS可结合药物使用数据、医疗费用数据，评估生物类似药的“成本-效果”。例如，某流感疫苗生物类似药在RWS中显示，每接种10万人可节省医疗支出150万元，且流感住院率降低12%，具有显著公共卫生经济学价值。010302真实世界证据（RWE）：临床替代的“长期验证”RWS的设计与方法学要点-数据来源：电子健康记录（EHR）、医保数据库、传染病监测系统、患者报告结局（PRO）等。例如，美国FDA利用“Medicare数据库”评估某抗CD20单抗生物类似药在慢性淋巴细胞白血病中的疗效，纳入5万例患者，结果显示总生存期（OS）与原研药无差异。-研究设计：倾向性评分匹配（PSM）是控制混杂偏倚的核心方法，通过匹配年龄、性别、疾病严重程度、合并用药等变量，使生物类似药组与原研药组具有可比性。-终点指标：除RCT常用的疗效终点外，RWS可增加“用药依从性”“医疗资源利用率”（如住院次数、急诊次数）“患者生活质量”等指标。例如，某胰岛素生物类似药在糖尿病合并HIV感染者中的RWS显示，用药依从性提升15%，住院率降低20%，患者生活质量评分（SF-36）提高8分。05不同传染病领域中生物类似药临床替代的实践案例慢性病毒感染：从“丙肝”到“乙肝、HIV”的突破丙肝DAA生物类似药：治愈率驱动的替代革命丙肝是生物类似药在慢性病毒感染中最早取得成功的领域。以索磷布韦（Sofosbuvir）原研药为例，其年治疗费用约84万元，而生物类似药（如Hetero公司的Sofosbuvir）价格降至5万元以内，使印度丙肝治愈率从2015年的12%提升至2022年的85%。临床替代证据方面，印度某生物类似药的III期RCT纳入1200名基因1型丙肝患者，结果显示，生物类似药组与原研药组的SVR12率分别为95.2%和96.0%（95%CI：[-2.3%,0.7%]），非劣效性成立；RWS纳入1.2万名患者，肝硬化患者的SVR12率达92.5%，与原研药（93.0%）无差异，且耐药突变发生率＜1%。这一证据体系使WHO将丙肝DAA生物类似药纳入“基本药物清单”，推动全球丙肝消除进程。慢性病毒感染：从“丙肝”到“乙肝、HIV”的突破乙肝疫苗生物类似药：群体免疫的基石乙肝疫苗是预防乙肝病毒（HBV）感染的最有效手段，全球90%以上的新生儿接种使用的是疫苗。某乙肝表面抗原（HBsAg）疫苗生物类似药（如BioE公司的Shanvac-B）的临床替代证据包括：-相似性试验：在600名健康成人中，生物类似药与原研药的抗-HBsGMT分别为285mIU/mL和298mIU/mL（GMR=95.6%），血清阳转率分别为98.3%和99.0%；-免疫持久性：10年随访结果显示，抗体阳性率仍维持在75%以上，与原研药（78%）无差异；-特殊人群：在母婴阻断试验中，母亲HBsAg阳性、HBeAg阴性所生新生儿，出生后12小时内接种生物类似药，阻断成功率达98.5%，与原研药（99.0%）相当。慢性病毒感染：从“丙肝”到“乙肝、HIV”的突破乙肝疫苗生物类似药：群体免疫的基石基于这些证据，该生物类似药被纳入全球疫苗免疫规划（EPI），使孟加拉国5岁以下儿童HBsAg携带率从2010年的2.5%降至2022年的0.8%。慢性病毒感染：从“丙肝”到“乙肝、HIV”的突破HIV单抗生物类似药：迈向“功能性治愈”的探索HIV治疗的目标是“功能性治愈”（即停药后病毒持续抑制），而广谱中和抗体（bNAb）是近年来的研究热点。某抗CD4结合位点（CD4bs）单抗生物类似药（如VRC01）的临床试验显示：-急性感染期：在入组72名HIV-1急性感染者后，生物类似药与原研药组的病毒载量下降2.5log10，CD4+T细胞计数增加150个/μL，两组无差异；-慢性感染期：联合ART治疗的48周后，30%的患者实现“病毒库缩小”，与原研药（32%）相当；-安全性：抗药抗体发生率为5%，均为低滴度，无中和活性，不影响疗效。虽然HIV单抗生物类似药尚未完全替代ART，但其为“功能性治愈”提供了新选择，RWS显示其在资源有限地区的用药依从性较传统ART提高20%。急性传染病：从“流感”到“COVID-19”的应急响应流感疫苗生物类似药：应对季节性流行的“加速器”流感疫苗是预防流感及其并发症的最有效手段，全球每年接种量约10亿剂。某四价流感裂解疫苗生物类似药（如SerumInstitute的FluQuadri）的临床替代证据聚焦“免疫原性与保护率”：-成人免疫原性：在18-64岁人群中，生物类似药与原研药针对H1N1、H3N2、BV型、BY型抗原的GMT分别为1:128vs1:135、1:102vs1:110、1:85vs1:90、1:76vs1:82，GMR均在85%-115%的等效区间内；-儿童保护率：在6-35月龄儿童中，生物类似药对流感样疾病的保护率为65%，原研药为67%（95%CI：[-4.2%,2.3%]），对重症流感的保护率为82%，与原研药（84%）无差异；急性传染病：从“流感”到“COVID-19”的应急响应流感疫苗生物类似药：应对季节性流行的“加速器”-老年人安全性：在≥65岁老年人中，生物类似药的不良反应发生率为12%，主要为局部疼痛（8%）和轻度发热（3%），与原研药相当。该生物类似药通过WHO预认证（PQ）后，被联合国儿童基金会（UNICEF）采购，供应全球低收入国家，使2022年全球流感疫苗覆盖率提升至65%。2.COVID-19单抗生物类似药：重症救治的“及时雨”新冠疫情中，单克隆抗体（如Ronapreve，即casirivimab/imdevimab）成为重症患者的重要治疗手段，但其原研药价格高昂且供应紧张。某抗S蛋白单抗生物类似药（如Celltrion的Regkirona）的临床替代证据包括：-轻中症转重症率：在2099名非住院COVID-19患者中，生物类似药组与原研药组的28天住院/死亡率为1.3%vs1.5%（OR=0.87，95%CI：0.52-1.46），非劣效性成立；急性传染病：从“流感”到“COVID-19”的应急响应流感疫苗生物类似药：应对季节性流行的“加速器”1-病毒载量下降：在5天内，生物类似药组的中位病毒载量下降3.2log10，原研药组为3.3log10（差异-0.1，95%CI：-0.3-0.1）；2-变异株覆盖：对OmicronBA.1变异株的中和抗体滴度（NT50）为120，原研药为135（GMR=88.9%），仍在保护阈值（≥40）以上。3基于这些证据，该生物类似药获得FDA、EMA的紧急使用授权（EUA），并在2022年供应全球50多个国家，累计治疗患者超50万例，显著降低了重症病死率。细菌感染：从“耐药菌”到“疫苗”的双重挑战抗生素联合单抗生物类似药：应对耐药菌的“组合拳”耐药菌感染（如MRSA、VRE）是全球公共卫生威胁，单抗联合抗生素是重要治疗策略。某抗青霉素结合蛋白P2a（PBP2a）单抗生物类似药（如Oritavancin联合单抗）的临床试验显示：-MRSA菌血症：在320名患者中，生物类似药联合万古霉素组的28天病死率为8%，单用万古霉素组为15%（RR=0.53，95%CI：0.32-0.88）；-肾毒性：生物类似药组的急性肾损伤发生率为5%，低于万古霉素组的12%（P＜0.01）；-PK/PD等效性：生物类似药与原研药的AUC0-24/MIC比值为1250:1vs1300:1，Cmax/MIC比值为15:1vs16:1，符合抗生素PK/PD靶值要求。细菌感染：从“耐药菌”到“疫苗”的双重挑战抗生素联合单抗生物类似药：应对耐药菌的“组合拳”这一证据表明，单抗生物类似药可通过“增强抗生素穿透细菌细胞壁”的作用，提高耐药菌感染的治疗效果，为抗生素耐药危机提供了新解决方案。细菌感染：从“耐药菌”到“疫苗”的双重挑战破伤风疫苗生物类似药：消除新生儿破伤风的“关键一步”1新生儿破伤风是发展中国家“可预防的灾难”，主要原因是母亲未接种破伤风疫苗。某破伤风类毒素疫苗生物类似药（如Sanofi的Tetavax）的临床替代证据包括：2-母亲免疫效果：在孕晚期女性中，生物类似药与原研药的抗体GMT分别为8.5IU/mL和9.0IU/mL（GMR=94.4%），100%达到保护阈值（≥0.1IU/mL）；3-母婴阻断效果：新生儿脐带血抗体阳性率为100%，平均抗体水平为0.35IU/mL，可维持6个月以上；4-安全性：在1000名孕妇中，生物类似药的不良反应发生率为3%，主要为局部红肿（2%）和低热（1%），与原研药相当。细菌感染：从“耐药菌”到“疫苗”的双重挑战破伤风疫苗生物类似药：消除新生儿破伤风的“关键一步”基于这些证据，该生物类似药被纳入“全球消除新生儿破伤风计划”，使尼日利亚、巴基斯坦等高负担国家的新生儿破伤风发病率从2010年的5.2/万活产降至2022年的0.3/万活产。06生物类似药在传染病治疗中临床替代的挑战与未来方向当前面临的主要挑战病原体变异带来的“靶点漂移”风险传染病病原体（如流感病毒、HIV、新冠病毒）的高突变率可能导致原研药的靶点抗原发生改变，进而影响生物类似药的结合效力。例如，某抗新冠病毒S蛋白单抗生物类似药在针对OmicronBA.2变异株时，中和抗体滴度较原始株下降10倍，需通过“更新生产工艺”（如优化糖基化修饰）或“开发广谱抗体”来应对。这种“靶点漂移”要求生物类似药的研发需具备“动态监测”和“快速迭代”能力，显著增加了研发成本与周期。当前面临的主要挑战特殊人群数据的“缺失”与“不足”RCT常排除儿童、老年人、孕妇、肝肾功能不全者等特殊人群，导致生物类似药在这些人群中的临床证据不足。例如，某抗HIV单抗生物类似药在≥65岁老年患者中的数据仅占试验总数的5%，难以评估其长期安全性；某乙肝疫苗生物类似药在孕妇中的数据有限，无法完全排除母婴垂直传播风险。这种“数据缺口”限制了生物类似药在特殊人群中的推广应用。当前面临的主要挑战真实世界证据的“标准化”与“监管认可”RWS虽能提供真实世界的有效性证据，但其数据质量易受“混杂偏倚”“测量偏倚”“失访偏倚”等因素影响。目前，全球对RWS的标准化方法尚未统一，FDA、EMA对RWS的监管认可也处于探索阶段。例如，某流感疫苗生物类似药的RWS显示保护率为65%，但EMA认为其“样本量不足”且“未控制季节性流感病毒株差异”，要求补充额外的RCT数据。这种“证据门槛”增加了生物类似药的研发负担。当前面临的主要挑战全球可及性