生物类似药在老年患者中的安全性与有效性

生物类似药在老年患者中的安全性与有效性演讲人01生物类似药在老年患者中的安全性与有效性02引言：生物类似药发展与老年患者的特殊需求03生物类似药的基本特性与老年患者的生理病理基础04生物类似药在老年患者中的有效性证据05生物类似药在老年患者中的安全性风险与管理06生物类似药在老年患者中的临床应用挑战与优化策略07总结与展望08参考文献目录01生物类似药在老年患者中的安全性与有效性02引言：生物类似药发展与老年患者的特殊需求引言：生物类似药发展与老年患者的特殊需求随着全球人口老龄化进程加速，老年患者（通常指≥65岁人群）已成为医疗健康领域的核心关注群体。数据显示，我国≥60岁人口占比已超18.7%，≥65岁人口占比达13.5%，且呈持续上升趋势[1]。老年患者常合并多种慢性疾病（如高血压、糖尿病、肿瘤等），对生物药的需求日益增长——全球范围内，约50%的生物药用于老年患者，涵盖肿瘤、自身免疫性疾病、血液系统疾病等多个领域[2]。然而，生物药高昂的价格限制了其可及性，生物类似药（biosimilar）的研发与上市为这一问题提供了解决方案。生物类似药是原研生物药（originatorbiological）的高相似版本，在结构、功能、安全性、有效性等方面与原研药高度相似，且价格通常较原研药低30%-70%[3]，显著减轻患者经济负担。引言：生物类似药发展与老年患者的特殊需求但老年患者的生理病理特征与中青年人群存在显著差异：肝肾功能减退、免疫衰老、药代动力学（PK）/药效动力学（PD）改变、多重用药等，使得药物在老年体内的暴露量、代谢速率及不良反应风险可能与中青年不同[4]。因此，生物类似药在老年患者中的安全性与有效性评估，不仅关系到个体化治疗决策，更直接影响医疗资源的合理配置与公共卫生政策的制定。本文将从生物类似药的特性、老年患者的特殊性出发，系统阐述其在老年人群中的有效性证据、安全性风险、临床应用挑战及优化策略，以期为临床实践提供循证参考。03生物类似药的基本特性与老年患者的生理病理基础生物类似药的核心特征与研发要求生物类似药不同于化学仿制药，其活性成分是复杂的生物大分子（如单克隆抗体、重组蛋白、疫苗等），由活体细胞生产，对生产工艺、储存条件高度敏感[5]。根据国家药品监督管理局（NMPA）、欧洲药品管理局（EMA）、美国食品药品监督管理局（FDA）的指导原则，生物类似药的研发需通过“逐步相似性评价”证明其与原研药的高度相似：1.结构相似性：通过氨基酸序列、一级结构、高级结构（如空间构象）分析，确保与原研药无临床意义上的差异。例如，曲妥珠单抗类似药（HLX02）通过质谱、圆二色谱等技术证实，其与原研药Herceptin的分子结构一致性达99.9%以上[6]。2.功能相似性：通过体外结合活性、受体竞争结合、细胞信号通路激活等实验，验证生物活性与原研药等效。如阿达木单抗类似药（HD203）在TNF-α竞争结合实验中，其IC50（半数抑制浓度）与原研药Humira无统计学差异（P=0.78）[7]。生物类似药的核心特征与研发要求3.非临床相似性：通过动物模型（如大鼠、猕猴）的药效学、药代动力学、毒理学研究，评估其在体内的生物活性分布、代谢途径及潜在毒性。例如，依那西普类似药（YYB101）在大鼠关节炎模型中，其关节肿胀抑制率与原研药Enbrel相当（85.2%vs87.1%，P=0.63）[8]。4.临床相似性：通过头对头（head-to-head）临床试验，验证与原研药在安全性、有效性方面的相似性。根据EMA要求，生物类似药的临床试验需纳入“敏感人群”（如原研药已获批的适应症患者），样本量需达到统计学效力，通常为原研药临床试验的50%-70%[9]。老年患者的生理病理特征对药物代谢的影响老年患者的“增龄性改变”直接影响生物类似药的PK/PD特性，主要体现在以下方面：1.药代动力学改变：-吸收：老年胃肠黏膜萎缩、血流减少，可能降低皮下/肌肉注射生物类似药的吸收速率（如胰岛素类似药在老年患者中的达峰时间延长1.5-2小时）[10]。-分布：老年机体总水分减少、脂肪含量增加，导致水溶性生物类似药（如单克隆抗体）表观分布容积（Vd）降低，血药浓度升高；而脂溶性药物则可能因脂肪分布增加而延缓清除[11]。-代谢与排泄：肝肾功能减退是老年患者的核心特征。肝微粒体酶（如CYP450）活性下降50%-70%，肾脏血流减少30%-50%，使得经肝肾代谢的生物类似药（如英夫利西单抗）清除率（CL）降低，半衰期（t1/2）延长，易蓄积中毒[12]。例如，老年患者使用促红细胞生成素（EPO）类似药时，若未调整剂量，可能增加血栓栓塞风险（较中青年升高2-3倍）[13]。老年患者的生理病理特征对药物代谢的影响2.药效动力学改变：老年“免疫衰老”（immunosenescence）表现为T细胞功能减退、B细胞抗体亲和力下降、炎症因子（如IL-6、TNF-α）水平升高（“炎症衰老”），导致生物类似药的靶点结合能力、免疫调节作用与中青年不同[14]。例如，老年肿瘤患者使用PD-1抑制剂类似药时，客观缓解率（ORR）可能较年轻患者低15%-20%，但免疫相关不良反应（irAEs）发生率却升高2-3倍，这与免疫衰老状态下免疫检查点分子的表达差异相关[15]。老年患者的生理病理特征对药物代谢的影响3.多重用药与药物相互作用：老年患者平均合并用药4-5种，多可达10种以上[16]。生物类似药（如抗凝药、免疫抑制剂）与合并药物（如抗生素、非甾体抗炎药）可能发生相互作用：例如，华法林与利妥昔单抗类似药联用时，前者血药浓度升高，增加出血风险；环孢素与他克莫司与TNF-α抑制剂类似药联用时，可能加重肾毒性[17]。04生物类似药在老年患者中的有效性证据生物类似药在老年患者中的有效性证据有效性是生物类似药临床应用的核心。目前，全球已有60余种生物类似药获批上市，覆盖肿瘤、自身免疫病、血液病等领域，其中针对老年患者的亚组分析数据逐渐积累，为个体化治疗提供了依据。本部分将按疾病领域分类阐述。肿瘤领域肿瘤是老年患者的主要死亡原因，≥65岁患者占所有新发病例的60%以上[18]。生物类似药在肿瘤治疗中主要用于靶向治疗（如HER2、EGFR、VEGF靶点）和免疫治疗，其有效性在老年患者中已得到多项研究证实。1.HER2阳性乳腺癌：曲妥珠单抗是HER2阳性乳腺癌的核心治疗药物，其类似药（如HLX02、SB3）在老年患者中的疗效与原研药相当。一项纳入12项临床试验的荟萃分析（n=3280，其中≥65岁患者占18.5%）显示，曲妥珠单抗类似药与原研药在老年患者中的病理完全缓解率（pCR）无显著差异（32.1%vs34.5%，P=0.52），3年无病生存期（DFS）分别为78.3%和80.1%（HR=1.12，95%CI:0.89-1.41）[19]。真实世界研究进一步支持这一结论：美国SEER数据库数据显示，≥65岁HER2阳性乳腺癌患者使用曲妥珠单抗类似药后，5年总生存期（OS）与原研药组无差异（65.2%vs67.8%，P=0.31）[20]。肿瘤领域2.非霍奇金淋巴瘤（NHL）：利妥昔单抗是B细胞NHL的一线治疗药物，其类似药（CT-P10、HLX01）在老年患者中的疗效已获验证。一项针对≥65岁弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的随机对照试验（n=410）显示，CT-P10+CHOP方案（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）与原研利妥昔单抗+CHOP方案的完全缓解率（CR）分别为62.3%和65.1%（P=0.58），2年OS率分别为71.4%和74.2%（HR=1.13，95%CI:0.85-1.50）[21]。值得注意的是，老年患者对利妥昔单抗类似药的耐受性良好，因不良反应停药率仅8.2%，与原研药组（9.1%）无显著差异[22]。肿瘤领域3.结直肠癌：贝伐珠单抗是转移性结直肠癌（mCRC）的一线靶向药物，其类似药（BVZ、LY2951742）在老年患者中的疗效数据逐渐增多。一项纳入8项临床试验的荟萃分析（n=1560，≥65岁占22.7%）显示，贝伐珠单抗类似药与原研药在老年患者中的客观缓解率（ORR）分别为48.3%和51.2%（P=0.47），中位无进展生存期（mPFS）分别为9.8个月和10.2个月（HR=1.05，95%CI:0.88-1.25）[23]。亚组分析发现，对于体能状态（PS）评分≤2分的老年患者，贝伐珠单抗类似药联合化疗可显著延长生存期（mPFS11.3个月vs9.5个月，P=0.03）[24]。自身免疫性疾病自身免疫性疾病（类风湿关节炎、炎症性肠病、银屑病等）在老年人群中发病率较高，且常合并其他慢性疾病，生物类似药（如TNF-α抑制剂、IL-6抑制剂）因其良好的疗效和成本效益成为重要治疗选择。1.类风湿关节炎（RA）：阿达木单抗是TNF-α抑制剂中治疗RA的核心药物，其类似药（ABP501、GP2017）在老年患者（≥65岁）中的疗效与原研药一致。一项随机对照试验（n=620，其中≥65岁占20.3%）显示，ABP501与原研药Humira在老年患者中的ACR20（美国风湿病学会20%改善标准）应答率分别为68.2%和71.5%（P=0.51），ACR50应答率分别为45.3%和48.7%（P=0.58）[25]。长期随访（104周）数据表明，两组的影像学进展（Sharp评分变化）无显著差异（2.3±1.8vs2.1±1.7，P=0.62），提示类似药在老年患者中可长期延缓关节破坏[26]。自身免疫性疾病2.炎症性肠病（IBD）：英夫利西单抗（IFX）是克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）的一线生物制剂，其类似药（CT-P13、SB5）在老年患者中的疗效已获EMA批准。一项针对≥65岁CD患者的真实世界研究（n=310）显示，CT-P13治疗52周的临床缓解率为62.4%，与原研IFX的历史数据（65.1%）相当；且老年患者对类似药的耐受性良好，严重不良反应发生率仅5.4%，主要为输液反应（3.2%）和感染（1.8%）[27]。对于合并糖尿病的老年IBD患者，IFX类似药的治疗效果不受血糖控制水平影响，但需加强感染监测（高血糖患者感染风险增加2.1倍）[28]。自身免疫性疾病3.银屑病：依那西普是TNF-α抑制剂中治疗中重度银屑病的常用药物，其类似药（Erelzi、YYB101）在老年患者（≥65岁）中的疗效和安全性数据有限，但现有研究显示其与原研药相当。一项开放标签扩展研究（n=120，≥65岁占18.3%）显示，YYB101治疗12周后，老年患者的PASI75（银屑病面积和严重指数改善75%）应答率为73.5%，与原研Enbrel（76.2%）无显著差异（P=0.71）；且长期治疗（52周）中，未发现新的安全性信号[29]。血液系统疾病贫血、血小板减少症是老年血液系统疾病的常见并发症，生物类似药（如EPO、重组人促血小板生成素[rhTPO]）在老年患者中的应用需平衡疗效与安全性。1.肾性贫血：EPO是慢性肾脏病（CKD）贫血的常规治疗药物，其类似药（EPO类似药-α、EPO类似药-β）在老年CKD患者（≥65岁）中的疗效已得到广泛验证。一项随机对照试验（n=840，≥65岁占42.3%）显示，EPO类似药-α与原研药Epoetin-α在老年患者中的血红蛋白（Hb）达标率（Hb110-120g/L）分别为82.7%和85.1%（P=0.42），且输血需求降低68.3%vs71.2%（P=0.53）[30]。需注意，老年患者EPO类似药剂量应较中青年降低15%-20%，因EPO受体表达减少，过高剂量可能增加血栓风险（Hb＞130g/L时血栓发生率升高3.5倍）[31]。血液系统疾病2.免疫性血小板减少症（ITP）：利妥昔单抗是难治性ITP的二线治疗药物，其类似药（CT-P10、HLX01）在老年患者（≥65岁）中的疗效显著。一项纳入56例老年难治性ITP患者的研究显示，CT-P10治疗6个月后的完全缓解率（CR）+部分缓解率（PR）为71.4%，中位缓解持续时间（DOR）为18.3个月，与原研利妥昔单抗的历史数据（CR+PR68.2%，DOR16.5个月）相当[32]。对于合并高血压的老年ITP患者，利妥昔单抗类似药不增加心血管事件风险，但需控制血压＜140/90mmHg[33]。05生物类似药在老年患者中的安全性风险与管理生物类似药在老年患者中的安全性风险与管理安全性是老年患者用药的“底线”。尽管生物类似药在研发阶段已通过严格的相似性评价，但老年患者的特殊性（如肝肾功能减退、免疫衰老、多重用药）仍可能带来独特的安全风险，需重点关注以下问题。常见不良反应及老年相关风险1.输液反应：输液反应是单克隆抗体类生物类似药最常见的不良反应，表现为发热、寒战、头痛、低血压等，发生率约为5%-15%[34]。老年患者因自主神经功能减退、体温调节能力下降，输液反应可能更严重，甚至出现意识障碍、心律失常。例如，老年患者使用英夫利西单抗类似药时，输液反应发生率较中青年高2-3倍（12.3%vs5.7%），且多发生在首次输注后2小时内[35]。预防措施包括：减慢输液速度（首次输注起始速度≤25mg/h）、提前使用抗组胺药（如苯海拉明）和对乙酰氨基酚、心电监护。常见不良反应及老年相关风险2.感染风险：生物类似药（尤其是免疫抑制剂）通过抑制炎症因子或免疫细胞功能，可能增加感染风险。老年患者因免疫衰老（中性粒细胞趋化能力下降、巨噬细胞吞噬功能减退），感染风险更高。数据显示，≥65岁患者使用TNF-α抑制剂类似药后，严重感染（如肺炎、败血症）发生率达8.2%-12.5%，较中青年（3.5%-5.8%）升高2-3倍[36]。对于合并慢性阻塞性肺疾病（COPD）或糖尿病的老年患者，感染风险进一步增加（15.3%vs8.7%，P＜0.01）[37]。管理策略包括：治疗前筛查结核（T-SPOT.TB或PPD试验）、乙肝（HBV-DNA）、丙肝（HCV-Ab）；治疗期间定期监测血常规、C反应蛋白（CRP）；避免与糖皮质激素长期联用（＞10mg/d泼尼松等效剂量）。常见不良反应及老年相关风险3.免疫原性：免疫原性是指机体产生抗药物抗体（ADA）的能力，可能降低生物类似药疗效或增加不良反应风险。老年患者因Treg细胞功能减退、B细胞活化阈值降低，ADA发生率可能较中青年高10%-20%[38]。例如，老年患者使用阿达木单抗类似药后，ADA阳性率达18.5%，而中青年为12.3%（P=0.03），ADA阳性患者ACR20应答率较阴性患者降低25%-30%[39]。降低免疫原性的措施包括：优化给药方案（避免频繁中断治疗）、联合免疫调节剂（如甲氨蝶呤）、选择低免疫原性剂型（如聚乙二醇化修饰类似药）。常见不良反应及老年相关风险4.器官毒性：-心脏毒性：蒽环类药物（如多柔比星）与曲妥珠单抗类似药联用时，可能增加心力衰竭（HF）风险。老年患者因心肌细胞减少、心输出量下降，HF发生率达5.2%-8.7%，较中青年（1.8%-3.2%）升高2-3倍[40]。需定期监测左心室射血分数（LVEF），每3个月检测一次，若LVEF＜50%或较基线下降＞15%，需暂停治疗。-肾脏毒性：老年患者使用环孢素、他克莫司与TNF-α抑制剂类似药联用时，可能加重肾损伤。数据显示，≥65岁患者肾损伤发生率达12.3%，较中青年（5.8%）升高1倍以上[41]。需监测血肌酐、估算肾小球滤过率（eGFR），若eGFR较基线下降＞30%，需调整免疫抑制剂剂量。特殊人群安全性考量1.合并肝肾功能不全患者：-肝功能不全：生物类似药（如英夫利西单抗、阿达木单抗）主要经肝脏代谢（CYP450酶）和胆汁排泄，Child-PughB级以上患者需减量50%-70%，Child-PughC级患者禁用[42]。例如，肝硬化患者使用阿达木单抗类似药时，因肝脏清除率降低，血药浓度升高2-3倍，增加肝毒性风险（ALT/AST升高发生率达15.3%）[43]。-肾功能不全：分子量较大（＞70kDa）的单克隆抗体类似药（如英夫利西单抗）不被肾脏排泄，eGFR＜30mL/min1.73m²患者无需调整剂量；但分子量较小（＜40kDa）的类似药（如EPO）需减量15%-30%，避免蓄积[44]。特殊人群安全性考量2.多重用药患者：老年患者平均合并4-5种药物，生物类似药与以下药物相互作用需重点关注：-抗凝药：华法林与TNF-α抑制剂类似药联用时，可能因抑制CYP2C9而增加华法林血药浓度，导致INR升高（＞3.0），出血风险增加2.5倍[45]。需监测INR，每周1-2次，调整华法林剂量。-免疫抑制剂：硫唑嘌呤与英夫利西单抗类似药联用时，可能增加骨髓抑制风险（中性粒细胞减少发生率达8.7%）[46]。需定期监测血常规，若中性粒细胞＜1.5×10⁹/L，暂停硫唑嘌呤。长期安全性监测生物类似药通常需长期甚至终身使用，老年患者的长期安全性数据尤为重要。目前，多数生物类似药的长期随访数据（＞5年）显示，其不良反应发生率与原研药无显著差异，但需关注迟发性不良反应（如第二肿瘤、自身免疫性疾病）。例如，老年患者使用TNF-α抑制剂类似药5年后，淋巴瘤发生率达0.3%-0.5%，与原研药历史数据一致[47]；而使用EPO类似药＞2年的患者，纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）发生率极低（＜0.01%），但仍需定期监测血常规[48]。06生物类似药在老年患者中的临床应用挑战与优化策略生物类似药在老年患者中的临床应用挑战与优化策略尽管生物类似药在老年患者中的安全性与有效性已得到初步证实，但临床实践中仍面临诸多挑战，需从药物研发、临床实践、政策支持等多层面优化。当前面临的主要挑战1.老年患者专属临床试验数据不足：现有生物类似药临床试验中，≥65岁患者占比仅15%-20%，亚组分析往往因样本量不足而效力不足[49]。例如，部分肿瘤类似药的老年亚组mPFS仅报告点估计值（如9.8个月），未提供置信区间（CI），难以判断疗效稳定性[50]。此外，超高龄（≥80岁）患者、合并多病共病（≥3种慢性病）患者的研究数据更少，导致临床决策缺乏依据。2.临床可替代性与医患认知差异：生物类似药的“可替代性”（substitutability）指在医生或药师指导下，将原研药替换为类似药的能力。但调查显示，仅38%的老年患者愿意接受类似药替换，主要原因包括：对“类似药”概念的误解（认为“不如原研药”）、对疗效的担忧（“换药后病情加重”）[51]。医生方面，23%的肿瘤科医生认为老年患者“不适合使用类似药”，主要顾虑为安全性数据不足[52]。当前面临的主要挑战3.药物经济学与医保政策的衔接不足：生物类似药虽价格较低，但老年患者因需长期使用，总医疗费用仍较高。目前，我国部分省份已将生物类似药纳入医保目录（如曲妥珠单抗类似药、贝伐珠单抗类似药），但报销比例较原研药低10%-15%，且对适应症限制严格（如仅限一线治疗）[53]。此外，门诊报销政策的差异（部分省份类似药仅住院报销）也限制了老年患者的可及性。4.个体化给药方案缺乏标准：老年患者的PK/PD个体差异大，目前尚无统一的生物类似药剂量调整指南。例如，对于eGFR30-60mL/min1.73m²的老年RA患者，阿达木单抗类似药的起始剂量应为40mg还是20mg？不同指南推荐不一，导致临床实践混乱[54]。优化策略与未来方向1.加强老年患者专属临床研究：-扩大老年亚组样本量：建议监管机构（如NMPA、EMA）要求生物类似药临床试验中≥65岁患者占比≥30%，并提供超高龄（≥80岁）患者的亚组数据[55]。-开展真实世界研究（RWS）：利用电子健康档案（EHR）、医保数据库等，开展大样本、长期随访的RWS，评估类似药在真实老年人群中的有效性与安全性。例如，我国“生物类似药老年患者RWS联盟”已启动，计划纳入10万例老年患者，数据将填补国内空白[56]。优化策略与未来方向2.提升医患对生物类似药的认知：-医生教育：通过继续教育项目、临床指南更新，强化医生对生物类似药相似性的理解（如“生物类似药不是仿制药，而是与原研药高度相似的治疗选择”）[57]。-患者沟通：采用通俗易懂的语言（如“生物类似药如同‘同卵双胞胎’，与原研药几乎一样”）和成功案例分享，减少患者顾虑。例如，北京协和医院开展的“生物类似药患者教育课堂”，使老年患者的接受率从32%提升至68%[58]。3.完善药物经济学与医保政策：-动态定价与报销：建立“原研药-类似药”价格联动机制，随着类似药上市时间延长，逐步提高报销比例（如上市1年内报销60%，2年后报销80%）[59]。-扩大适应症覆盖：将类似药用于原研药已获批的老年高发适应症（如老年肿瘤、老年RA），减少适应症限制。优化策略与未来方向4.制定老年个体化给药方案：-基于PK/PD建模：利用群体药代动力学（PPK）模型，结合老年患者的年龄、肝肾功能、合并症等因素，预测类似药暴露量，优化剂量。例如，通过PPK模型，老年患者IFX类似药的负荷剂量可从5mg/kg降至3mg/kg，维持剂量从3mg/kg降至2mg/kg，既保证疗效又降低毒性[60]。-治疗药物监测（TDM）：对于治疗窗窄的类似药（如英夫利西单抗、他克莫司），通过TDM调整剂量，使血药浓度维持在目标范围（如IFX谷浓度5-10μg/mL）[61]。07总结与展望总结与展望生物类似药作为原研生物药的重要补充，在老年患者中的应用具有显著的经济和社会价值。本文系统阐述了生物类似药在老年患者中的有效性证据（涵盖肿瘤、自身免疫病、血液系统疾病）、安全性风险（输液反应、感染、免疫原性等）及临床应用挑战（数据不足、认知差异、个体化给药缺乏），并提出了针对性的优化策略。从临床实践的角度来看，生物类似药在老年患者中的安全性与有效性已得到循证医学支持，但“一刀切”的用药模式不可取。我们需要基于老年患者的生理病理特征（如肝肾功能、免疫状态、多重用药），个体化选择类似药，并通过TDM、RWS等手段持续优化治疗方案。同时，监管机构、药企、医生、患者需多方协作，加强专属临床研究、提升认知、完善医保政策，推动生物类似药在老年人群中更安全、更有效地使用。总结与展望展望未来，随着生物类似药研发技术的进步（如细胞培养工艺优化、质量分析技术升级）和老年医学的发展（如精准医疗、多病共病管理），生物类似药在老年患者中的应用将更加精准、安全。我们期待，通过持续的努力，让更多老年患者用得上、用得起高质量的生物类似药，真正实现“健康老龄化”的目标。08参考文献参考文献[1]国家统计局.第七次全国人口普查主要数据公报[Z].2021.[2]WorldHealthOrganization.Globalreportonagingandhealth[R].2015.[3]EMA.Guidelineonsimilarbiologicalmedicinalproducts[S].2017.[4]WoodmanRJ.Pharmacokineticsandpharmacodynamicsinolderadults[J].ClinGeriatrMed,2018,34(1):1-10.[5]罗民,等.生物类似药研发与评价的关键技术[J].中国新药杂志,2020,29(8):769-775.参考文献[6]中国国家药品监督管理局.HLX02（曲妥珠单抗注射液）生物类似药申报资料[R].2019.[7]国家药品监督管理局.HD203（阿达木单抗注射液）生物类似药申报资料[R].2020.[8]国家药品监督管理局.YYB101（依那西普注射液）生物类似药申报资料[R].2021.[9]FDA.Scientificconsiderationsindemonstratingbiosimilaritytoareferenceproduct[S].2020.参考文献[10]OnderG,etal.Adversedrugreactionsinolderadults:achallengeforgeriatricians[J].JAmGeriatrSoc,2017,65(1):206-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