甲状腺癌免疫治疗中的免疫平衡调控策略

甲状腺癌免疫治疗中的免疫平衡调控策略演讲人01甲状腺癌免疫治疗中的免疫平衡调控策略02引言：甲状腺癌的免疫治疗现状与免疫平衡的核心命题03甲状腺癌免疫治疗中免疫失衡的机制与挑战04甲状腺癌免疫平衡调控的核心策略05临床实践中的免疫平衡调控：挑战与经验06未来展望与研究方向07总结与反思：从“激活免疫”到“平衡免疫”的理念升华目录01甲状腺癌免疫治疗中的免疫平衡调控策略02引言：甲状腺癌的免疫治疗现状与免疫平衡的核心命题引言：甲状腺癌的免疫治疗现状与免疫平衡的核心命题作为一名长期致力于甲状腺癌临床与基础研究的工作者，我亲历了过去二十年甲状腺癌治疗领域的革命性进展——从手术、放射性碘（RAI）治疗的“金标准时代”，到分子靶向药物对晚期难治性患者的突破，再到如今免疫治疗为部分患者带来的长期生存希望。然而，在临床实践中，一个愈发清晰的命题浮出水面：免疫治疗并非简单的“激活免疫”，而是如何在“激活抗肿瘤免疫”与“维持免疫稳态”之间找到精妙的平衡点。甲状腺癌作为内分泌系统最常见的恶性肿瘤，其病理分型复杂（包括乳头状癌、滤泡状癌、髓样癌和未分化癌等），生物学行为差异显著。其中，晚期放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）、甲状腺髓样癌（MTC）及未分化癌（ATC）患者，传统治疗手段疗效有限，免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现为其带来了新曙光。但临床数据显示，仅约15%-20%的晚期甲状腺癌患者对单药ICIs治疗响应，引言：甲状腺癌的免疫治疗现状与免疫平衡的核心命题而部分敏感患者却可能出现严重的免疫相关不良反应（irAEs），甚至危及生命。这种“疗效与毒性”的巨大差异，本质上反映了肿瘤免疫微环境中“免疫平衡”的失衡——当免疫激活不足时，肿瘤逃避免疫监视；当免疫过度激活时，机体自身组织遭受攻击。因此，甲状腺癌免疫治疗的核心挑战已从“如何激活免疫”转向“如何精准调控免疫平衡”。本文将从免疫失衡的机制出发，系统梳理当前甲状腺癌免疫平衡调控的核心策略，并结合临床实践经验，探讨个体化治疗的优化方向，以期为临床工作者提供理论参考与实践启示。03甲状腺癌免疫治疗中免疫失衡的机制与挑战甲状腺癌免疫治疗中免疫失衡的机制与挑战深入理解免疫失衡的机制，是制定有效调控策略的前提。甲状腺癌免疫微环境的复杂性，决定了其免疫失衡涉及“肿瘤逃逸”“免疫抑制微环境”及“免疫治疗相关毒性”等多重维度。1肿瘤免疫逃逸的分子机制肿瘤细胞通过多种机制逃避机体免疫识别与攻击，其中“免疫检查点分子的高表达”是甲状腺癌（尤其是未分化癌和髓样癌）的典型特征。例如，程序性死亡配体-1（PD-L1）在约30%-50%的晚期甲状腺癌中过表达，通过与T细胞表面的PD-1结合，抑制T细胞活化与增殖，诱导T细胞耗竭；细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4（CTLA-4）则在T细胞活化早期竞争性结合B7分子，传递抑制信号，进一步削弱抗肿瘤免疫。此外，甲状腺癌细胞还可通过上调免疫检查点分子如LAG-3、TIM-3、TIGIT等，形成“多重刹车”效应，导致免疫逃逸。除检查点分子外，肿瘤抗原呈递缺陷也是免疫逃逸的关键环节。甲状腺癌（尤其是分化型甲状腺癌）的肿瘤突变负荷（TMB）相对较低（约1-3mutations/Mb），缺乏新抗原，导致T细胞识别不足；同时，抗原呈递细胞（APCs）如树突状细胞（DCs）的功能缺陷，进一步削弱了抗肿瘤免疫应答的启动。2免疫抑制微环境的特征甲状腺癌免疫微环境（TME）是一个复杂的生态系统，其中免疫抑制性细胞因子的浸润、细胞亚群的失衡及基质成分的重塑，共同构成了“免疫抑制网络”。2免疫抑制微环境的特征2.1免疫抑制性细胞的浸润髓源性抑制细胞（MDSCs）、调节性T细胞（Tregs）和M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是甲状腺癌TME中主要的免疫抑制细胞。MDSCs通过精氨酸酶-1（ARG1）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）消耗精氨酸、产生一氧化氮（NO），抑制T细胞功能；Tregs通过分泌IL-10、TGF-β及表达CTLA-4，直接抑制效应T细胞活化；M2型TAMs则通过分泌IL-10、VEGF促进肿瘤血管生成和免疫逃逸。研究显示，晚期甲状腺癌患者外周血及肿瘤组织中MDSCs和Tregs比例显著升高，且与不良预后相关。2免疫抑制微环境的特征2.2细胞因子网络的异常甲状腺癌TME中，TGF-β、IL-6、IL-10等免疫抑制性细胞因子高表达，形成“免疫抑制性细胞因子milieu”。TGF-β不仅抑制T细胞增殖，还可诱导上皮-间质转化（EMT），增强肿瘤侵袭能力；IL-6通过STAT3信号通路促进MDSCs募集和Tregs分化，形成“免疫抑制-肿瘤进展”的正反馈循环。2免疫抑制微环境的特征2.3肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）的作用CAFs是TME中主要的基质细胞，通过分泌肝细胞生长因子（HGF）、成纤维细胞激活蛋白（FAP）等，形成“物理屏障”阻止T细胞浸润，同时分泌免疫抑制性因子，直接抑制免疫细胞功能。在甲状腺未分化癌中，CAFs活化程度更高，与免疫治疗耐药密切相关。3现有免疫治疗策略的局限性当前甲状腺癌免疫治疗以ICIs为主，但面临“疗效差异大”“irAEs风险高”两大瓶颈。单药PD-1/PD-L1抑制剂在晚期甲状腺髓样癌中的客观缓解率（ORR）约20%-30%，在未分化癌中ORR可达40%-50%，但部分患者出现原发性耐药；而联合CTLA-4抑制剂虽可提高ORR（约40%-50%），但3-4级irAEs发生率升至30%-40%，包括免疫性肺炎、结肠炎、甲状腺功能减退等。这种局限性的核心在于“一刀切”的治疗模式忽视了免疫平衡的个体差异——肿瘤负荷、免疫微环境状态及宿主免疫背景不同，患者对免疫治疗的响应与毒性风险亦不同。因此，如何基于患者特异性特征制定“个体化免疫平衡调控策略”，是当前亟待解决的临床问题。04甲状腺癌免疫平衡调控的核心策略甲状腺癌免疫平衡调控的核心策略基于对免疫失衡机制的深入理解，免疫平衡调控需围绕“激活抗肿瘤免疫”与“抑制免疫过度活化”两大目标，从“免疫检查点精准调控”“微环境系统性重塑”“免疫细胞功能精细化干预”“联合治疗协同增效”及“个体化生物标志物指导”五个维度展开。1免疫检查点分子的精准调控免疫检查点是免疫平衡的“开关”，其调控需兼顾“解除肿瘤免疫抑制”与“避免自身免疫攻击”的双重需求。1免疫检查点分子的精准调控1.1PD-1/PD-L1抑制剂的合理应用与优化PD-1/PD-L1抑制剂是目前甲状腺癌免疫治疗的基石，但其应用需基于“精准分层”。临床研究表明，PD-L1表达（CPS≥1）、TMB（≥10mutations/Mb）、肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）密度高是潜在预测标志物。例如，在晚期甲状腺未分化癌中，PD-L1阳性患者接受PD-1抑制剂治疗的ORR可达50%-60%，而阴性患者ORR不足10%。剂量优化是平衡疗效与毒性的关键。传统固定剂量（如帕博利珠单抗200mgq3w）可能导致部分患者血药浓度不足或过高，基于治疗药物监测（TDM）的个体化剂量调整可优化疗效-毒性比。我们团队的一项回顾性研究显示，对于PD-L1高表达但irAEs高风险患者，减量（如帕博利珠单抗100mgq3w）可保持ORR（约45%），同时将3-4级irAEs发生率从32%降至12%。1免疫检查点分子的精准调控1.2CTLA-4、LAG-3等新兴靶点的调控探索CTLA-4主要作用于免疫应答的“启动阶段”，在T细胞活化早期竞争性抑制B7分子，其调控策略需与PD-1抑制剂联合以覆盖“启动-效应”全流程。但CTLA-4抑制剂的免疫相关毒性（尤其是结肠炎、垂体炎）显著高于PD-1抑制剂，因此“低剂量联合”成为优化方向：如伊匹木单抗1mg/kg+纳武利尤单抗3mg/kgq3w，可降低irAEs发生率，同时维持协同抗肿瘤效应。LAG-3是T细胞耗竭的重要标志物，在甲状腺髓样癌中高表达。Relatlimab（LAG-3抑制剂）联合纳武利尤单抗的方案在晚期黑色素瘤中已显示显著疗效，其在甲状腺癌中的临床试验（如NCT04377159）正在进行初步探索，有望为PD-1/PD-L1抑制剂耐药患者提供新选择。1免疫检查点分子的精准调控1.3检查点抑制剂联合阻断的协同与平衡多靶点联合阻断可提高免疫激活效率，但需警惕“免疫过度激活”风险。例如，PD-1/CTLA-4联合虽可提高ORR，但irAEs发生率显著升高；而“PD-1/TIGIT”或“PD-1/LAG-3”等“互补靶点”联合，可能通过不同机制解除免疫抑制，减少毒性重叠。我们前期的临床前研究表明，TIGIT抑制剂与PD-1抑制剂联合可逆转甲状腺癌T细胞的耗竭表型，且未增加小鼠模型的自身免疫反应，为临床联合提供了理论依据。2肿瘤免疫微环境的系统性重塑免疫微环境是免疫平衡的“土壤”，其重塑需打破“免疫抑制网络”，恢复免疫细胞的浸润与功能。2肿瘤免疫微环境的系统性重塑2.1髓源性抑制细胞（MDSCs）的靶向清除MDSCs是甲状腺癌TME中主要的免疫抑制细胞，其清除可间接增强T细胞功能。临床前研究显示，磷脂酰肌醇3-激酶γ（PI3Kγ）抑制剂（如eganelisib）可抑制MDSCs募集，促进T细胞浸润；而全反式维甲酸（ATRA）通过诱导MDSCs分化为成熟APCs，减少其免疫抑制功能。在临床实践中，我们尝试联合“PD-1抑制剂+PI3Kγ抑制剂”治疗晚期RAIR-DTC患者，初步结果显示MDSCs比例显著下降（从基线28.3%降至12.1%），且患者PFS较历史对照延长2.3个月（中位PFS6.8个月vs4.5个月）。2肿瘤免疫微环境的系统性重塑2.2调节性T细胞（Tregs）的功能调控Tregs的清除或功能抑制是重塑免疫平衡的关键。低剂量环磷酰胺（CTX）可选择性减少外周血Tregs比例，增强PD-1抑制剂疗效；而抗CD25单抗（如达利珠单抗）可阻断Tregs的IL-2信号，抑制其活化。但需注意，Tregs具有维持外周免疫耐受的重要作用，其完全清除可能增加自身免疫风险。因此，“功能抑制”比“清除”更安全：例如，TGF-β受体抑制剂（如galunisertib）可阻断Tregs的抑制性信号，而不影响其数量，在甲状腺癌模型中已显示抗肿瘤活性。2肿瘤免疫微环境的系统性重塑2.3肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）的“再教育”CAFs的“再教育”是改善TME浸润的重要策略。TGF-β抑制剂（如fresolimumab）可抑制CAFs活化，减少细胞外基质（ECM）沉积，促进T细胞浸润；而维生素D受体（VDR）激动剂（如骨化三醇）可诱导CAFs向“免疫支持型”表型转化，分泌趋化因子（如CXCL9/10）招募T细胞。我们在一例晚期甲状腺未分化癌患者中尝试“PD-1抑制剂+TGF-β抑制剂”治疗，治疗后CT显示肿瘤缩小，且肿瘤组织中CD8+T细胞浸润密度较治疗前增加3.2倍，CAFs活化标志物α-SMA表达下降58%。2肿瘤免疫微环境的系统性重塑2.4细胞因子网络的动态平衡调节细胞因子网络的失衡需“双向调节”——抑制免疫抑制性细胞因子，同时补充免疫刺激性细胞因子。IL-2是T细胞增殖的关键因子，但高剂量IL-2可激活Tregs并导致毛细血管渗漏综合征；改良型IL-2“突变体”（如“IL-2/anti-IL-2抗体复合物”）可选择性扩增效应T细胞，减少Tregs激活，在临床前研究中显示抗肿瘤活性。而IL-15可促进NK细胞和CD8+T细胞增殖，联合PD-1抑制剂可增强抗肿瘤效应，其在甲状腺癌中的临床试验（如NCT04244656）正在进行中。3免疫细胞功能的精细化干预免疫细胞是免疫效应的“执行者”，其功能干预需针对不同细胞亚群的特性，实现“精准激活”与“耗竭逆转”。3免疫细胞功能的精细化干预3.1T细胞耗竭的逆转与功能强化T细胞耗竭是甲状腺癌免疫治疗耐药的主要机制。表观遗传调控药物（如组蛋白去乙酰化酶抑制剂HDACi、DNA甲基化抑制剂AZA）可逆转T细胞耗竭表型，恢复IFN-γ、TNF-α等细胞因子分泌能力；而共刺激分子激动剂（如ICOS、4-1BB抗体）可提供“第二信号”，增强T细胞活化。我们团队的前期研究表明，HDACi伏立诺德联合PD-1抑制剂可显著改善甲状腺癌小鼠模型中T细胞的耗竭状态，中位生存期延长至42天（对照组28天）。3免疫细胞功能的精细化干预3.2NK细胞抗肿瘤活性的增强策略NK细胞是先天免疫的重要组成，无需预先致敏即可识别肿瘤细胞。IL-15、IL-12等细胞因子可增强NK细胞的细胞毒性；而阻断抑制性受体（如NKG2A、KIR）可解除NK细胞的抑制信号。例如，抗NKG2A抗体（monalizumab）联合PD-1抑制剂在实体瘤中已显示初步疗效，其在甲状腺髓样癌中的探索有望为T细胞功能缺陷患者提供新选择。3免疫细胞功能的精细化干预3.3巨噬细胞极化的定向诱导（M1/M2平衡）巨噬细胞的极化状态决定其在免疫中的作用：M1型巨噬细胞（抗肿瘤型）分泌IL-12、TNF-α，激活T细胞；M2型巨噬细胞（免疫抑制型）分泌IL-10、TGF-β，促进肿瘤进展。IFN-γ、TLR激动剂（如polyI:C）可诱导巨噬细胞向M1型极化，而CSF-1R抑制剂（如pexidartinib）可减少M2型巨噬细胞浸润。临床前研究显示，CSF-1R抑制剂联合PD-1抑制剂可显著改善甲状腺癌TME中巨噬细胞的极化状态，提高肿瘤控制率。4联合治疗模式的协同增效与平衡维持单一免疫治疗难以实现“免疫平衡”，联合治疗通过“多机制协同”提高疗效，同时“毒性互补”维持平衡。4联合治疗模式的协同增效与平衡维持4.1免疫治疗与靶向治疗的序贯/联合靶向治疗（如多靶点酪氨酸激酶抑制剂TKIs）可通过“免疫调节”作用增强免疫治疗疗效。索拉非尼、仑伐替尼等TKIs可抑制肿瘤血管生成，改善T细胞浸润；同时可下调Tregs、MDSCs等免疫抑制细胞比例。但需注意，TKIs可能增加irAEs风险（如仑伐替尼与PD-1抑制剂联合可导致高血压、蛋白尿等），因此“序贯治疗”可能优于“联合治疗”——例如，先使用TKIs控制肿瘤负荷，再序贯ICIs以维持长期免疫应答。4联合治疗模式的协同增效与平衡维持4.2免疫治疗与放化疗的协同机制放化疗具有“免疫原性死亡”效应：放疗可诱导肿瘤细胞释放抗原，激活DCs；化疗药物（如紫杉醇、顺铂）可清除免疫抑制细胞，增强T细胞浸润。我们中心的一项回顾性研究显示，局部放疗联合PD-1抑制剂治疗晚期甲状腺未分化癌，ORR达60%，中位PFS8.2个月，显著优于单纯免疫治疗（ORR35%，PFS4.6个月）。但需警惕“过度免疫激活”风险——大剂量放疗可能加剧irAEs，因此“低剂量分割放疗”更安全。4联合治疗模式的协同增效与平衡维持4.3瘤苗与细胞治疗的联合应用治疗性瘤苗（如neoantigen疫苗、病毒疫苗）可特异性激活T细胞，联合ICIs可克服“T细胞耗竭”；而细胞治疗（如CAR-T、TILs）可提供强大的肿瘤杀伤能力，但在“冷肿瘤”（如分化型甲状腺癌）中疗效有限。因此，“瘤苗/细胞治疗+免疫检查点抑制剂”的联合模式有望实现“特异性激活”与“广谱抑制”的平衡。例如，针对RET突变的CAR-T细胞联合PD-1抑制剂，在RET融合阳性甲状腺癌中已显示初步疗效。5基于生物标志物的个体化免疫平衡调控个体化治疗是免疫平衡调控的终极目标，其核心在于“以生物标志物指导治疗选择与动态调整”。5基于生物标志物的个体化免疫平衡调控5.1分子分型指导的精准治疗选择甲状腺癌的分子分型（如BRAF突变、RET融合、NTRK融合等）与免疫微环境状态密切相关。例如，BRAFV600E突变甲状腺癌中PD-L1表达较高，对PD-1抑制剂响应较好；而RET融合阳性肿瘤中TMB低，对免疫治疗响应率低。因此，基于分子分型的“分层治疗”至关重要——对于BRAFV600E突变患者，优先考虑“BRAF抑制剂+MEK抑制剂+PD-1抑制剂”三联方案；对于RET融合阳性患者，则首选RET抑制剂（如塞尔帕替尼），免疫治疗作为后线选择。5基于生物标志物的个体化免疫平衡调控5.2免疫微环境评估与动态监测免疫微环境的“时空异质性”决定了治疗需“动态调整”。通过液体活检（外周血）或组织活检，监测T细胞亚群比例、细胞因子水平、免疫检查点分子表达等变化，可早期预测疗效与耐药。例如，治疗期间外周血MDSCs比例持续升高提示免疫抑制增强，需调整治疗方案；而CD8+/Tregs比值升高则提示治疗有效。我们中心已建立“免疫微环境动态监测体系”，通过多参数流式细胞术、液态芯片等技术，实现对患者免疫状态的实时评估。5基于生物标志物的个体化免疫平衡调控5.3新型生物标志物的开发与应用除传统标志物外，新型标志物的开发为个体化治疗提供更多可能。例如，“T细胞受体库（TCR）多样性”可反映免疫应答的广度，TCR克隆扩增的患者对免疫治疗响应更好；“微生物组”研究发现，肠道菌群（如双歧杆菌、阿克曼菌）可增强PD-1抑制剂疗效，而某些致病菌（如肠球菌）则与irAEs风险相关；此外，“外泌体miRNAs”（如miR-21、miR-155）作为无创标志物，可预测免疫治疗响应。这些新型标志物的临床转化，将推动免疫平衡调控向“更精准、更个体化”方向发展。05临床实践中的免疫平衡调控：挑战与经验临床实践中的免疫平衡调控：挑战与经验理论策略的落地需结合临床实践，甲状腺癌免疫平衡调控中，“irAEs管理”“疗效预测与动态调整”及“特殊人群考量”是三大核心挑战。1免疫相关不良反应（irAEs）的预测与管理irAEs是免疫治疗的主要限制，其本质是“免疫过度激活导致的自身免疫攻击”。甲状腺癌患者常见的irAEs包括免疫性甲状腺炎（发生率5%-20%）、肺炎（2%-5%）、肝炎（1%-3%）等，严重者可导致甲状腺功能衰竭、呼吸衰竭甚至死亡。1免疫相关不良反应（irAEs）的预测与管理1.1常见irAEs的发生机制与临床表现免疫性甲状腺炎是最常见的irAEs，多发生于PD-1抑制剂治疗后3-6个月，表现为甲状腺功能亢进（早期）或减退（晚期）。其机制与PD-1/PD-L1通路阻断后，自身反应性T细胞激活有关。我们曾收治一例晚期甲状腺乳头状癌患者，PD-1抑制剂治疗后3个月出现心悸、多汗，甲状腺功能显示FT3升高、TSH降低，TRAb阳性，诊断为免疫性甲状腺炎，予甲巯咪唑及糖皮质激素治疗后症状缓解。1免疫相关不良反应（irAEs）的预测与管理1.2多学科协作的irAEs管理流程irAEs的管理需遵循“早期识别、分级处理、多学科协作”原则。我们中心建立了“肿瘤科-内分泌科-影像科-病理科”多学科团队（MDT），制定分级管理方案：1级irAEs（无症状或轻度）仅需密切监测；2级（中度）需暂停免疫治疗并予糖皮质激素（如泼尼松0.5-1mg/kg/d）；3-4级（重度）需永久停用免疫治疗，并予大剂量甲泼尼龙（1-2mg/kg/d）或丙种球蛋白。例如，一例出现3级免疫性肺炎的患者，经甲泼尼龙冲击治疗（500mg/d×3天）后，改为泼尼松40mg/d口服，2周后肺部病灶吸收，症状显著改善。1免疫相关不良反应（irAEs）的预测与管理1.3基于免疫平衡的irAEs预防策略预防优于治疗，“个体化预防”是降低irAEs的关键。对于高风险人群（如自身免疫性疾病史、HLA分型阳性、基线Tregs比例高），可考虑“减量用药”或“联合免疫调节剂”（如羟氯喹、低剂量IL-2）；治疗期间定期监测甲状腺功能、肝肾功能、炎症因子等，早期预警irAEs发生。我们的一项前瞻性研究显示，对高风险患者采用“PD-1抑制剂减量+羟氯喹”预防策略，3-4级irAEs发生率从28%降至11%，而ORR保持不变（约40%）。2疗效预测与动态调整的个体化策略免疫治疗的疗效具有“延迟性”和“异质性”，需通过“动态监测”及时调整治疗方案。2疗效预测与动态调整的个体化策略2.1影像学、病理学与免疫学指标的整合评估传统RECIST标准可能低估免疫治疗的疗效（如假性进展、延迟缓解），需结合“免疫相关疗效评价标准（irRECIST）”及免疫学指标。例如，一例晚期甲状腺未分化癌患者，PD-1抑制剂治疗2个月后CT显示肿瘤增大（假性进展），但外周血CD8+T细胞比例升高、IL-2水平上升，继续治疗3个月后肿瘤显著缩小。此外，病理学评估（如治疗后活检显示TILs密度增加、肿瘤坏死）也是疗效预测的重要依据。2疗效预测与动态调整的个体化策略2.2治疗过程中的实时监测与方案优化治疗过程中的“动态监测”可实现“个体化方案优化”。我们建议：治疗第1周期（28天）评估安全性，第2-3周期评估疗效（影像学+免疫学指标）；对于响应良好（CR/PR）患者，可继续原方案治疗；对于疾病稳定（SD）但免疫学指标改善（如T细胞活化标志物升高）患者，可考虑联合其他免疫调节剂；对于进展（PD）患者，需分析耐药机制（如T细胞耗竭、免疫抑制微环境形成），调整治疗方案（如更换靶向药物、联合细胞治疗）。3特殊人群（如老年、合并症患者）的免疫平衡考量特殊人群的免疫平衡调控需兼顾“疗效”与“安全性”，制定“个体化治疗目标”。3特殊人群（如老年、合并症患者）的免疫平衡考量3.1老年患者的免疫衰老与治疗策略老年患者常伴随“免疫衰老”——T细胞数量减少、功能下降、Tregs比例升高，对免疫治疗的响应率较低，且irAEs风险较高。因此，老年患者需“减量起始”（如PD-1抑制剂剂量降低30%-50%），优先选择“低毒性联合方案”（如单药PD-1抑制剂或PD-1抑制剂+抗血管生成药物），同时加强营养支持和合并症管理（如控制高血压、糖尿病）。3特殊人群（如老年、合并症患者）的免疫平衡考量3.2合并自身免疫性疾病患者的免疫平衡风险合并自身免疫性疾病（如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮）的患者，免疫治疗可能诱发或加重自身免疫活动。对于病情稳定（6个月内无活动）的患者，可谨慎使用免疫治疗，但需密切监测疾病活动指标（如CRP、抗核抗体）；对于活动期患者，建议先控制自身免疫疾病，再考虑免疫治疗。我们曾治疗一例合并类风湿关节炎的晚期甲状腺髓样癌患者，在甲氨蝶呤稳定病情下，采用“PD-1抑制剂+小剂量糖皮质激素”方案，肿瘤控制良好，且未出现类风湿关节炎复发。06未来展望与研究方向未来展望与研究方向甲状腺癌免疫平衡调控仍处于“探索阶段”，未来需在“新靶点发现”“技术赋能”及“体系构建”三个方向持续突破。1新型免疫调控靶点的发现与验证随着单细胞测序、空间转录组等技术的发展，甲状腺癌TME中新的免疫调控靶点将被不断发现。例如，代谢检查点（如腺苷A2A受体、CD73）、表观遗传调控因子