疫苗接种联合免疫治疗方案

疫苗接种联合免疫治疗方案演讲人01疫苗接种联合免疫治疗方案02引言：联合免疫治疗的时代背景与临床需求03联合免疫治疗的理论基础：免疫系统协同调控的科学逻辑04联合免疫治疗的核心策略：从机制到设计的多维协同05临床应用实践：从疾病类型到个体化治疗的精准实践06挑战与展望：联合免疫治疗未来发展的关键问题07总结：联合免疫治疗的“协同之道”与未来使命目录01疫苗接种联合免疫治疗方案02引言：联合免疫治疗的时代背景与临床需求引言：联合免疫治疗的时代背景与临床需求作为一名深耕免疫治疗领域十余年的临床研究者，我亲历了疫苗从传统传染病预防工具到肿瘤、慢性感染复杂疾病治疗手段的跨越式发展。单一疫苗接种通过激活特异性免疫应答，在清除病原体或早期病变中发挥了不可替代的作用，但面对肿瘤的高度免疫逃逸、病原体的快速变异及免疫微环境的复杂性时，单一疫苗的疗效往往受限于免疫应答的强度、持久性和广度不足。联合免疫治疗方案的出现，正是基于对免疫系统“多靶点、多环节、多维度”调控机制的深刻理解，通过将不同免疫治疗手段的优势互补，实现“1+1>2”的协同效应。近年来，随着肿瘤免疫治疗的成功、新型疫苗平台的涌现（如mRNA、病毒载体、多肽疫苗等）及免疫学技术的突破，联合免疫治疗方案已从理论探索走向临床实践，在黑色素瘤、非小细胞肺癌、乙肝病毒（HBV）感染、艾滋病（HIV）等疾病中展现出令人鼓舞的疗效。本文将从理论基础、核心策略、临床实践、挑战与展望五个维度，系统阐述疫苗接种联合免疫治疗方案的设计逻辑与临床价值，以期为同行提供参考，也为患者带来更多治疗希望。03联合免疫治疗的理论基础：免疫系统协同调控的科学逻辑联合免疫治疗的理论基础：免疫系统协同调控的科学逻辑联合免疫治疗的疗效并非简单叠加，而是基于免疫系统各组分间精密的协同网络。理解先天免疫与适应性免疫的衔接、抗原特异性应答的放大、免疫微环境的重塑等核心机制，是设计合理联合方案的前提。1先天免疫与适应性免疫的“启动-放大”效应先天免疫系统是机体抵御病原体的“第一道防线”，通过模式识别受体（PRRs，如TLRs、RLRs）识别病原相关分子模式（PAMPs）或损伤相关分子模式（DAMPs），迅速启动炎症反应并激活抗原提呈细胞（APCs，如树突状细胞DCs）。疫苗接种后，疫苗抗原被APCs摄取、加工并提呈给T细胞，是适应性免疫应答的“启动器”；而联合免疫治疗中的佐剂（如TLR激动剂）、细胞因子（如IFN-α、GM-CSF）等，可增强APCs的成熟与抗原提呈能力，强化“启动信号”。例如，在肿瘤疫苗联合STING激动剂（cGAMP）的研究中，STING激动剂激活DCs的cGAS-STING通路，促进I型干扰素分泌，不仅增强DCs对肿瘤抗原的提呈，还能通过旁效应激活周围未成熟的APCs，形成“免疫放大环”，显著提升CD8⁺T细胞的浸润与杀伤活性。2抗原特异性应答的“广度-强度”优化单一疫苗抗原往往受限于肿瘤抗原异质性或病原体变异株的逃逸，难以诱导全面的免疫应答。联合免疫治疗通过“多抗原+多表位”策略，扩大免疫识别范围；或通过“疫苗+免疫检查点抑制剂”，解除免疫抑制状态，增强T细胞功能。以肿瘤疫苗为例，新抗原疫苗可针对患者特异性突变抗原诱导精准免疫应答，但肿瘤微环境（TME）中程序性死亡受体1（PD-1）/程序性死亡配体1（PD-L1）等免疫检查点的上调，会抑制T细胞的细胞毒性功能。此时，联合PD-1/PD-L1抑制剂，可阻断抑制性信号，使疫苗激活的T细胞在TME中持续发挥杀伤作用。临床前研究显示，联合治疗组的肿瘤浸润CD8⁺T细胞比例较单一治疗组升高3-5倍，完全缓解率提高40%以上。3免疫记忆的“长效-稳固”维持疫苗接种的终极目标是建立持久的免疫记忆，防止疾病复发。免疫记忆的形成依赖于记忆T细胞和记忆B细胞的分化、存活及长期维持。联合免疫治疗可通过“疫苗+免疫调节剂”优化记忆细胞亚群构成。例如，在慢性感染（如HBV）中，病毒特异性T细胞常耗竭（表现为PD-1、TIM-3等高表达），联合IL-15等细胞因子可促进记忆性T细胞的自我更新与存活；而在肿瘤疫苗中，联合OX40激动剂（共刺激信号激动剂）可增强T细胞的克隆扩增，形成更多中央记忆T细胞（Tcm）和效应记忆T细胞（Tem），从而在停药后仍能长期监测并清除残留病灶。04联合免疫治疗的核心策略：从机制到设计的多维协同联合免疫治疗的核心策略：从机制到设计的多维协同基于上述理论基础，联合免疫治疗已形成多种成熟且极具潜力的策略，涵盖疫苗与免疫检查点抑制剂、细胞因子、佐剂、细胞疗法及不同类型疫苗的联合，每种策略均有其独特的适用场景与机制优势。3.1疫苗+免疫检查点抑制剂：打破免疫抑制的“激活-解除”模式免疫检查点抑制剂（ICIs）是近年肿瘤免疫治疗的突破性进展，但单药有效率仅约20%，主要受限于“冷肿瘤”（缺乏T细胞浸润）和免疫抑制性TME。疫苗作为“免疫启动器”，可增加肿瘤特异性T细胞的数量；ICIs作为“免疫解除器”，可恢复T细胞的杀伤功能，二者联合实现“冷肿瘤转热”与“热肿瘤增效”。1.1作用机制与临床证据-非小细胞肺癌（NSCLC）：一项II期临床试验（KEYNOTE-918）评估了个性化新抗原疫苗（peptide-pulseddendriticcells,DC疫苗）联合帕博利珠单抗（PD-1抑制剂）在晚期NSCLC患者中的疗效，结果显示联合治疗组的客观缓解率（ORR）达45%，中位无进展生存期（PFS）较单药延长4.2个月，且3-5级不良反应发生率与单药相当。-黑色素瘤：CheckMate-9CD试验比较了nivolumab（PD-1抑制剂）+ipilimumab（CTLA-4抑制剂）与nivolumab+黑色素瘤疫苗（如RNA-lipidnanoparticles,RNA-LNP疫苗）的疗效，联合疫苗组的2年总生存率（OS）达78%，显著高于双免疫抑制剂的69%，且皮肤毒性、结肠炎等不良反应发生率降低。1.2适用人群与方案设计联合方案需根据肿瘤免疫微环境（如PD-L1表达、TMB高低）、患者体能状态及既往治疗史个体化设计。例如，PD-L1高表达（≥50%）的晚期NSCLC患者，可优先选择PD-1抑制剂+肿瘤疫苗；而对于TMB高（≥10mut/Mb）、新抗原负荷高的患者，个性化新抗原疫苗+ICIs可能更优。剂量方面，疫苗需在ICIs治疗前或同期启动，以避免ICIs导致的免疫过度激活影响疫苗抗原提呈。1.2适用人群与方案设计2疫苗+细胞因子：增强免疫应答的“信号放大”策略细胞因子是免疫细胞间通讯的“信使”，在免疫应答的启动、放大及效应阶段均发挥关键作用。疫苗接种后，局部或全身给予细胞因子，可增强APCs的抗原提呈、T细胞的扩增及NK细胞的杀伤活性，弥补单一疫苗诱导的免疫应答不足。2.1常用细胞因子与机制-IFN-α：具有抗病毒、抗肿瘤及免疫调节作用，可增强DCs的MHC分子表达和共刺激分子（如CD80/CD86）表达，促进抗原提呈。在慢性HBV感染患者中，HBV疫苗联合IFN-α治疗，HBVDNA转阴率较单用疫苗提高32%，且HBsAg血清学转换率升高15%。-GM-CSF：促进DCs、巨噬细胞的增殖与分化，增强其吞噬抗原的能力。在黑色素瘤gp100多肽疫苗联合GM-CSF的III期试验中，联合治疗组的ORR达22%，显著高于安慰剂组的10%，且患者外周血中成熟DCs比例升高3倍。-IL-2：促进CD8⁺T细胞、NK细胞的扩增与活化，但高剂量IL-2可导致毛细血管渗漏综合征（CLS）等严重不良反应。改良策略包括“低剂量IL-2+疫苗”或“IL-2突变体（如IL-2-PEGS）”，在增强抗肿瘤活性的同时降低毒性。2.2临床应用注意事项细胞因子的半衰期短、全身毒性高是其临床应用的主要限制。局部给药（如瘤内注射、淋巴靶向递送）或纳米载体包裹可提高局部浓度、减少全身暴露。例如，IL-12纳米凝胶包裹肿瘤瘤内注射，联合PD-1抑制剂，在临床前模型中完全缓解率达60%，且未观察到明显的体重下降。2.2临床应用注意事项3疫苗+佐剂：优化抗原提呈的“佐剂协同”方案佐剂通过激活先天免疫受体，增强疫苗抗原的免疫原性，是提高疫苗应答强度的关键。传统佐剂（如铝佐剂）主要诱导Th2型免疫和抗体应答，而新型佐剂（如TLR激动剂、STING激动剂）可诱导更强的Th1型免疫和细胞毒性T淋巴细胞（CTL）应答，与疫苗形成“抗原-佐剂”协同。3.1佐剂类型与联合机制-TLR激动剂：如TLR4激动剂（MPLA）、TLR9激动剂（CpGODN），可激活DCs的MyD88通路，促进IL-12、TNF-α等促炎因子分泌，增强抗原提呈。在HIV疫苗中，gp120蛋白联合CpGODN，诱导的HIV特异性CD8⁺T细胞数量较铝佐剂组升高5倍，且中和抗体谱更广。-STING激动剂：如cGAMP、ADU-S100，可激活DCs的STING-IRF3通路，诱导I型干扰素分泌，促进DCs成熟及交叉提呈（cross-presentation），将外源性抗原提呈给CD8⁺T细胞。在肿瘤疫苗中，多肽疫苗联合STING激动剂，可显著抑制小鼠黑色素瘤生长，且产生系统性的抗肿瘤免疫记忆。3.1佐剂类型与联合机制-新型纳米佐剂：如脂质体（Liposome）、病毒样颗粒（VLPs），可包裹抗原与佐剂，靶向递送至淋巴结中的DCs，提高抗原利用率。例如，mRNA疫苗包裹脂质纳米颗粒（LNPs），并加入TLR7/8激动剂（如R848），可同时激活DCs的TLR7/8和胞质mRNA传感器（RIG-I、MDA5），诱导更强的I型干扰素和CTL应答。3.3佐剂选择与安全性佐剂的选择需与疫苗类型、疾病类型匹配。例如，蛋白疫苗适合与TLR激动剂联合；核酸疫苗（mRNA、DNA）本身具有免疫原性，可选用低剂量佐剂或无需额外佐剂。安全性方面，需避免过度激活先天免疫导致“细胞因子风暴”，如TLR9激动剂在高剂量时可引起发热、肝功能异常，需通过剂量优化或缓释系统控制。3.3佐剂选择与安全性4疫苗+细胞疗法：构建“抗原特异性-效应性”免疫闭环过继性细胞疗法（ACT），如CAR-T、TILs、TCR-T，通过输注体外扩增的效应性免疫细胞，直接杀伤肿瘤或感染细胞，但存在抗原逃逸、体内存活时间短等问题。疫苗作为“抗原供给者”，可激活内源性免疫应答，为细胞疗法提供“支援”；同时，细胞疗法可快速清除肿瘤负荷，减少免疫抑制性TME，形成“内源性免疫（疫苗）+外源性免疫（细胞疗法）”的协同闭环。4.1联合模式与临床价值-肿瘤疫苗+CAR-T：CAR-T细胞通常靶向单一抗原，而肿瘤抗原表达异质性易导致CAR-T逃逸。疫苗可诱导多抗原特异性T细胞，补充CAR-T未覆盖的抗原表位。例如，在CD19⁺B细胞淋巴瘤中，CD19CAR-T联合GD2（神经节苷脂）疫苗，可清除CD19阴性但GD2阳性的复发细胞，降低复发率至15%（单用CAR-T为35%）。-疫苗+TILs：TILs是肿瘤浸润淋巴细胞的扩增产物，具有识别多种肿瘤抗原的优势，但扩增效率低、功能易耗竭。疫苗（如肿瘤相关抗原多肽疫苗）可扩增TILs前体细胞，增强其体外扩增能力及体内存活时间。一项I期试验显示，黑色素瘤疫苗联合TILs治疗，患者的ORR达60%，且TILs中肿瘤特异性T细胞比例升高40%。4.2技术挑战与优化方向细胞疗法联合疫苗的核心挑战在于时序配合与细胞功能维持。例如，疫苗需在细胞输注前2-4周启动，以诱导足够的抗原特异性T细胞；同时，需通过基因编辑（如PD-1敲除）或细胞因子预处理（如IL-7、IL-15）增强CAR-T或TILs的存活与功能。此外，淋巴清除化疗（如氟达拉滨+环磷酰胺）可减少内源性淋巴细胞竞争，提高输注细胞在体内的定植效率。4.2技术挑战与优化方向5多价/多联疫苗：应对复杂病原体的“广谱覆盖”策略对于变异频繁（如流感病毒、HIV）、血清型多样（如HPV、肺炎链球菌）的病原体，单一疫苗难以提供全面保护。多价/多联疫苗通过包含多种抗原或血清型，诱导针对不同变异株或血清型的免疫应答，联合免疫调节剂可进一步增强广谱性与持久性。5.1典型应用案例-HPV疫苗：九价HPV疫苗包含HPV6/11/16/18/31/33/45/52/58型，可预防90%以上宫颈癌，但对已感染者的清除效果有限。联合TLR激动剂（如PolyI:C）或咪喹莫特（TLR7激动剂），可增强宫颈局部DCs的活化，促进HPVE6/E7抗原的清除，提高CIN2/3级病变的消退率至85%（单用疫苗为60%）。-流感疫苗：季节性流感疫苗需每年更新，以匹配流行株。广谱流感疫苗（如基质蛋白M2e疫苗、HAstalk区疫苗）可诱导针对保守表位的免疫应答，联合佐剂AS03（皂苷+维生素E+α-生育酚）可增强Th1型免疫和CTL应答，在H1N1、H3N2、乙型流感中均显示出60%以上的保护率。5.2设计要点与未来方向多价/多联疫苗需平衡抗原数量与免疫原性，避免“抗原竞争”（即高剂量抗原抑制低剂量抗原的应答）。可通过纳米载体实现抗原的有序递送（如不同抗原靶向不同免疫细胞），或采用“prime-boost”策略（如DNA疫苗初免、腺病毒载体加强），诱导更强更广的免疫应答。未来，基于人工智能（AI）预测抗原表位（如HIV的CD4结合位点突变）、结合结构生物学设计嵌合抗原，有望开发出更具广谱性的多价疫苗。05临床应用实践：从疾病类型到个体化治疗的精准实践临床应用实践：从疾病类型到个体化治疗的精准实践联合免疫治疗方案的临床应用需基于疾病特点（肿瘤/感染）、疾病阶段（早期/晚期）、患者免疫状态（免疫抑制/免疫正常）进行精准选择，以下通过肿瘤、慢性感染、特殊人群三个维度阐述其实践要点。1肿瘤联合免疫治疗：从“晚期姑息”到“早期根治”的探索1.1晚期实体瘤：打破“耐药-复发”循环晚期肿瘤患者常因多线治疗导致免疫抑制状态，联合免疫治疗可通过“重新激活免疫应答”逆转耐药。例如，在晚期胰腺癌中，KRASG12D突变新抗原疫苗联合PD-1抑制剂，在I期试验中显示出12%的客观缓解率，且患者CA19-9水平显著下降；在晚期肝癌中，甲胎蛋白（AFP）mRNA疫苗联合仑伐替尼（TKI）+PD-1抑制剂，中位PFS达7.1个月，较仑伐替尼单药延长3.2个月。1肿瘤联合免疫治疗：从“晚期姑息”到“早期根治”的探索1.2术后辅助治疗：降低复发风险早期肿瘤术后存在微小残留病灶（MRD），联合免疫治疗可清除MRD，降低复发率。例如，在III期黑色素瘤术后辅助治疗中，neoantigen疫苗联合PD-1抑制剂，2年无复发生存率（RFS）达85%，显著高于单用PD-1抑制剂的72%；在HER2⁺乳腺癌中，HER2多肽疫苗联合曲妥珠单抗，术后3年复发率为8%，较曲妥珠单抗单药（15%）降低近50%。1肿瘤联合免疫治疗：从“晚期姑息”到“早期根治”的探索1.3新辅助治疗：诱导“病理完全缓解”新辅助治疗（术前治疗）可使肿瘤缩小、降期，并激活“抗原扩散”（即肿瘤抗原释放激活全身免疫应答）。例如，在局部晚期直肠癌中，dMMR（错配修复缺陷）肿瘤的新辅助免疫治疗（PD-1抑制剂+CTLA-4抑制剂）病理完全缓解（pCR）率达60%，联合新抗原疫苗后pCR率进一步升至75%；在NSCLC中，PD-L1高表达患者的新辅助PD-1抑制剂+肿瘤疫苗，pCR率达40%，且术后1年无事件生存率（EFS）达90%。4.2慢性感染联合免疫治疗：从“病毒抑制”到“功能性治愈”的追求慢性感染（如HBV、HIV、HCV）的核心问题是病毒持续存在导致免疫耐受，联合免疫治疗可通过“打破免疫耐受+清除病毒reservoir”实现功能性治愈。1肿瘤联合免疫治疗：从“晚期姑息”到“早期根治”的探索2.1HBV感染：实现HBsAg血清学转换慢性HBV感染患者常存在免疫耐受期（HBVDNA高、HBsAg阳性、ALT正常），此时单用抗病毒药物难以实现HBsAg清除。联合治疗中，HBV核心抗原（HBcAg）疫苗联合TLR7激动剂（GS-9620），可打破免疫耐受，诱导HBV特异性T细胞应答，在临床II期试验中，30%患者实现HBsAg血清学转换，且停药后24周病毒维持阴性；对于非活动期HBsAg携带者，治疗性HBV疫苗（如蛋白疫苗+佐剂）联合聚乙二醇干扰素α（Peg-IFNα），HBsAg清除率达25%，显著高于单用Peg-IFNα的10%。1肿瘤联合免疫治疗：从“晚期姑息”到“早期根治”的探索2.2HIV感染：构建“免疫控制-停药不反弹”状态“ShockandKill”策略是HIV治愈研究的主流方向，即“激活潜伏病毒（Shock）+免疫清除（Kill）”。疫苗作为“Kill”阶段的效应器，可诱导HIV特异性CTL应答。例如，在“激活+疫苗”联合治疗中，潜伏逆转剂（如HDAC抑制剂vorinostat）激活潜伏病毒后，给予HIVGag/Pol多肽疫苗，60%患者外周血中HIV特异性CTL活性较基线升高2倍，且停药后12周病毒反弹延迟；在“疫苗+广谱中和抗体（bNAb）”联合中，bNAb可中和游离病毒，疫苗诱导CTL清除感染细胞，在猴免疫缺陷病毒（SIV）模型中实现了“停药病毒持续控制”。1肿瘤联合免疫治疗：从“晚期姑息”到“早期根治”的探索2.3HCV感染：清除病毒残留直接抗病毒药物（DAA）可根治HCV，但部分患者存在“病毒学无应答”或“复发”，联合免疫治疗可增强免疫记忆，降低复发率。例如，HCVCore/E1/E2蛋白疫苗联合DAA，在DAA治疗失败患者中，病毒学应答率（SVR12）达85%，较DAA再治疗提高30%；对于肝硬化患者，疫苗联合Peg-IFNα，可降低肝硬化并发症发生率（如肝癌、肝衰竭），5年生存率达92%，显著高于单用DAA的78%。3特殊人群联合免疫治疗：从“标准方案”到“个体化调整”3.1老年患者：平衡“免疫衰老-安全性”老年患者常存在免疫衰老（如T细胞功能下降、炎症因子升高），联合免疫治疗需避免过度激活。例如，在老年流感疫苗中，佐剂选择需避免强TLR激动剂（如CpGODN），改用温和佐剂（如MF59），联合低剂量IL-2，可诱导与年轻人相当的抗体滴度，且不良反应发生率<10%；在老年肿瘤疫苗中，优先采用“低剂量疫苗+PD-1抑制剂”，并密切监测细胞因子水平，避免“细胞因子风暴”。3特殊人群联合免疫治疗：从“标准方案”到“个体化调整”3.2免疫缺陷患者：优化“免疫重建-疫苗应答”免疫缺陷患者（如HIV感染者、器官移植受者）因免疫功能低下，疫苗应答率低。联合治疗中，需先重建免疫功能（如HIV感染者启动抗病毒治疗、移植受者减少免疫抑制剂），再给予疫苗。例如，在肾移植受者中，HBV疫苗联合胸腺肽α1（免疫增强剂），HBsAb阳性率较单用疫苗提高40%（25%vs65%）；在原发性免疫缺陷（如SCID）患者中，基因治疗（如IL2RG基因修复）联合疫苗接种，可恢复特异性免疫功能，实现长期保护。06挑战与展望：联合免疫治疗未来发展的关键问题挑战与展望：联合免疫治疗未来发展的关键问题尽管联合免疫治疗展现出巨大潜力，但仍面临疗效预测标志物缺乏、个体化方案设计困难、长期安全性未知等挑战，需通过基础研究、技术创新与多学科协作突破瓶颈。1核心挑战：从“经验性选择”到“精准预测”的跨越1.1疗效预测标志物的缺失目前，联合免疫治疗的疗效预测仍依赖“试错”，缺乏可靠的生物标志物。例如，PD-L1表达、TMB、肿瘤突变负荷（TMB）等指标在单一ICIs治疗中具有一定预测价值，但在联合治疗中其效能显著下降。未来，需探索多组学标志物（如免疫微环境基因表达谱、外周血免疫细胞亚群、抗原特异性T细胞频率），通过机器学习构建预测模型，实现“患者-方案”精准匹配。例如，在黑色素瘤疫苗+PD-1抑制剂治疗中，基线外周血CD8⁺T细胞/调节性T细胞（Treg）比值>5的患者，ORR达60%，而比值<2的患者ORR仅15%，该比值可作为潜在预测标志物。1核心挑战：从“经验性选择”到“精准预测”的跨越1.2个体化方案设计的复杂性联合方案的“组合维度”庞大（疫苗类型、联合药物、给药顺序、剂量、周期），个体差异（遗传背景、免疫状态、疾病特征）进一步增加设计难度。传统“one-size-fits-all”方案已无法满足需求，需借助“数字孪生”（DigitalTwin）技术，构建患者虚拟模型，模拟不同联合方案的疗效与毒性，实现个体化方案优选。例如，通过整合患者肿瘤基因组、免疫微环境数据及临床病史，AI可预测“新抗原疫苗+PD-1抑制剂+TLR激动剂”方案的ORR及3级以上不良反应风险，指导临床决策。1核心挑战：从“经验性选择”到“精准预测”的跨越1.3长期安全性与疗效的未知联合免疫治疗可能引发“过度免疫激活”导致的自身免疫性疾病（如肺炎、甲状腺炎、结肠炎）或“免疫耗竭”导致的治疗失败。例如，在肿瘤疫苗+ICIs联合治疗中，5年随访显示，18%患者出现迟发性自身免疫不良反应，其中3级以上占5%；在慢性HBV疫苗联合治疗中，10%患者在停药后出现HBV再激活，需长期监测。未来需建立长期随访队列，评估联合治疗的远期安全性，并探索“免疫耐受诱导”策略（如调节性T细胞输注、抗炎因子预处理）降低不良反应。2未来展望：从“技术突破”到“临床转化”的加速2.1新型疫苗平台与联合策略的融合mRNA疫苗在COVID-19疫情中展现出快速迭代、高效诱导免疫应答的优势，其联合治疗潜力巨大。例如，mRNA新抗原疫苗联合STING激动剂，在临床前模型中可诱导更强的CTL应答和记忆形成；自体树突状细胞（DC）疫苗负载mRNA抗原，联合PD-1抑制剂，在晚期实体瘤中ORR达35%。此外，溶瘤病毒疫苗具有“溶瘤+免疫激活”双重作用，联合ICIs可形成“病毒-免疫”协同，如溶瘤腺病毒（T-VEC）联合帕博利珠单抗，在黑色素瘤中的ORR达52%。