疫苗联合血管靶向治疗

疫苗联合血管靶向治疗演讲人目录01.疫苗联合血管靶向治疗07.未来展望：技术革新与精准化策略03.疫苗与血管靶向治疗的各自发展瓶颈05.临床前研究：从理论到模型的验证02.引言：肿瘤治疗领域的协同新范式04.联合治疗的机制基础与协同效应06.临床探索：初步证据与挑战01疫苗联合血管靶向治疗02引言：肿瘤治疗领域的协同新范式引言：肿瘤治疗领域的协同新范式在肿瘤治疗的漫长探索中，单一治疗模式的局限性始终如一道难以逾越的鸿沟——手术、放疗、化疗、免疫治疗或血管靶向治疗，各自为战时往往面临耐药、复发、微环境抑制等困境。作为一名深耕肿瘤免疫与血管生物学领域十余年的研究者，我曾在实验室中反复见证这样的场景：某种新型肿瘤疫苗在动物模型中展现出强大的T细胞激活能力，但当这些免疫细胞抵达肿瘤组织时，却因扭曲、闭塞的血管网络而“寸步难行”；反之，抗血管生成药物虽能暂时“饿死”肿瘤，却可能因血管正常化窗口期短暂、免疫细胞浸润不足而难以实现长期控制。这两种治疗策略的“各自为战”，让我深刻意识到：肿瘤的发生发展是免疫逃逸与血管异常相互交织的结果，唯有打破学科壁垒，将疫苗的“免疫激活”与血管靶向治疗的“微环境重塑”相结合，才能开辟协同增效的新路径。引言：肿瘤治疗领域的协同新范式近年来，随着肿瘤免疫学、血管生物学及生物技术的飞速发展，疫苗联合血管靶向治疗的概念从理论假说逐步走向临床验证。这种“双管齐下”的策略，不仅试图通过疫苗唤醒机体自身的抗肿瘤免疫，更通过血管靶向改善免疫细胞浸润的“高速公路”，形成“免疫攻击-血管正常化-免疫再浸润”的正向循环。本文将从各自领域的瓶颈出发，深入探讨联合治疗的机制基础、临床前与临床进展、现存挑战及未来方向，以期为这一新兴领域的研究者与临床医生提供系统性的思考框架。03疫苗与血管靶向治疗的各自发展瓶颈肿瘤疫苗：免疫激活的“孤军奋战”肿瘤疫苗的核心逻辑是通过递送肿瘤相关抗原（TAA）、肿瘤特异性抗原（TSA）或新生抗原，激活机体抗原提呈细胞（APC）、CD8⁺T细胞、CD4⁺T细胞等免疫效应细胞，形成针对肿瘤的特异性免疫记忆。从20世纪初的Coley毒素到如今的多肽疫苗、核酸疫苗（DNA/mRNA）、树突状细胞疫苗（DC疫苗）、病毒载体疫苗等，肿瘤疫苗的研发已历经百年迭代。然而，尽管在部分黑色素瘤、前列腺癌等瘤种中展现出初步疗效，其整体临床响应率仍不足20%，究其原因，主要受限于以下瓶颈：肿瘤疫苗：免疫激活的“孤军奋战”免疫抑制性肿瘤微环境（TME）的“铜墙铁壁”肿瘤并非孤立存在的病灶，其周围微环境充斥着免疫抑制细胞（如调节性T细胞/Treg、髓源抑制细胞/MDSC）、免疫抑制性细胞因子（如TGF-β、IL-10）及检查点分子（如PD-1/PD-L1、CTLA-4）。这些因素共同构成“免疫特权区”，使得疫苗激活的效应T细胞进入肿瘤组织后，或失能（anergy）、或耗竭（exhaustion），难以发挥杀伤作用。例如，在胰腺癌疫苗临床试验中，尽管患者体内检测到抗原特异性T细胞扩增，但这些细胞在肿瘤浸润中高表达PD-1，功能表型显著受损。肿瘤疫苗：免疫激活的“孤军奋战”肿瘤抗原的“逃逸与异质性”肿瘤抗原的选择是疫苗设计的核心。TAA（如MUC1、WT1）虽在多种肿瘤中表达，但免疫原性较弱，且易诱导免疫耐受；TSA（如突变负荷高肿瘤的新生抗原）具有高度特异性，但其制备需依赖个体化测序与合成，成本高昂、周期较长。此外，肿瘤的时空异质性（不同病灶、原发灶与转移灶的抗原差异）导致单一疫苗难以覆盖所有肿瘤细胞，易出现“抗原逃逸”复发。肿瘤疫苗：免疫激活的“孤军奋战”抗原提呈与T细胞活化的“效率瓶颈”疫苗的疗效依赖于APC对抗原的有效捕获、处理与提呈。传统疫苗（如多肽疫苗）易被血清酶降解，且难以被APC高效内吞；核酸疫苗虽能通过内源性表达抗原激活MHCI类提呈途径，但递送效率受载体限制（如mRNA疫苗的脂质纳米颗粒LNP在肿瘤组织的蓄积率不足5%）。此外，APC的成熟状态（如共刺激分子CD80/CD86的表达水平）直接影响T细胞的活化效率，而肿瘤微环境中的前列腺素E2（PGE2）、血管内皮生长因子（VEGF）等因子可抑制APC成熟，形成“抗原提呈障碍”。血管靶向治疗：微环境重塑的“治标之困”血管靶向治疗通过抑制肿瘤血管生成（抗血管生成治疗）或破坏已形成的异常血管（血管破坏治疗），切断肿瘤的“营养供给”与“转移通道”，是肿瘤治疗的重要手段。以VEGF/VEGFR抑制剂（如贝伐珠单抗、阿昔替尼）为代表的抗血管生成药物已在结直肠癌、肾癌、肺癌等瘤种中获批应用，然而其临床疗效同样面临诸多局限：血管靶向治疗：微环境重塑的“治标之困”“血管正常化”窗口期的“转瞬即逝”抗血管生成治疗并非简单“饿死肿瘤”，其核心机制之一是通过抑制异常血管生成，使扭曲、不成熟的肿瘤血管趋于“正常化”——管壁结构完整、通透性降低、血流改善，从而促进药物递送与免疫细胞浸润。但这一“正常化窗口”短暂且难以把握，在用药初期（通常为3-7天）血管可能暂时改善，而长期用药则因过度抑制VEGF导致血管萎缩、缺氧加剧，反而促进肿瘤侵袭转移。例如，在胶质母细胞瘤中，贝伐珠单抗虽可暂时减轻水肿、延长无进展生存期（PFS），但并不能改善总生存期（OS），部分患者甚至因缺氧诱导因子（HIF-1α）上调而加速复发。血管靶向治疗：微环境重塑的“治标之困”免疫抑制微环境的“雪上加霜”异常肿瘤血管不仅负责营养输送，更通过表达黏附分子（如ICAM-1、VCAM-1）、趋化因子（如CXCL12）等，招募免疫抑制细胞（如Treg、MDSC）浸润，同时阻碍效应T细胞外渗。抗血管生成治疗虽可能短暂改善血管结构，但无法根本逆转免疫抑制状态：VEGF可直接抑制树突状细胞成熟，促进Treg分化；血管内皮细胞分泌的TGF-β可诱导CD8⁺T细胞耗竭。因此，单用血管靶向治疗往往形成“血管抑制-免疫抑制”的恶性循环，难以激活持久的抗肿瘤免疫。血管靶向治疗：微环境重塑的“治标之困”耐药性的“inevitable出现”长期使用VEGF/VEGFR抑制剂后，肿瘤可通过代偿性激活其他促血管生成通路（如FGF、PDGF、Angiopoietin/Tie2）实现“逃逸”；此外，肿瘤细胞还可通过上皮-间质转化（EMT）增加侵袭能力，或通过周细胞（pericyte）覆盖血管增强稳定性，抵抗药物作用。例如，在肾细胞癌中，初始使用阿昔替尼有效的患者，约40%在6个月内出现耐药，其耐药机制与FGF2上调、周细胞增密密切相关。04联合治疗的机制基础与协同效应联合治疗的机制基础与协同效应疫苗与血管靶向治疗的联合，并非简单的“1+1”叠加，而是基于肿瘤免疫-血管轴的深度协同。肿瘤血管不仅是“营养管道”，更是“免疫调节器”；而免疫应答的激活又反过来影响血管结构与功能。二者的协同效应主要体现在以下三个层面：血管靶向治疗对肿瘤微环境的“重编程”：为免疫细胞铺路改善血管结构与功能，促进免疫细胞浸润如前所述，抗血管生成治疗可通过短暂的“血管正常化”窗口，增加肿瘤组织的血氧供应、降低间质压力，为免疫细胞浸润创造有利条件。研究表明，在胶质母瘤小鼠模型中，使用抗VEGF抗体（贝伐珠单抗）后3天，肿瘤血管管径趋于均匀、周细胞覆盖增加，同时CD8⁺T细胞浸润数量较对照组提升2-3倍。这种“血管开放”效应使得疫苗激活的效应T细胞能够更高效地抵达肿瘤病灶，而非“困”在血液循环中。血管靶向治疗对肿瘤微环境的“重编程”：为免疫细胞铺路调节血管内皮细胞表型，增强抗原提呈血管内皮细胞不仅是血管屏障，更是免疫调节的“前线哨兵”。在肿瘤微环境中，异常激活的血管内皮细胞高表达PD-L1、VEGF等免疫抑制分子，通过直接与T细胞接触抑制其活性。血管靶向治疗（如VEGF抑制剂）可下调内皮细胞PD-L1表达，同时增加MHCII类分子和共刺激分子（如CD80）的表达，使其从“免疫抑制者”转变为“抗原提呈者”。例如，在黑色素瘤模型中，抗VEGF处理后，肿瘤血管内皮细胞能够更有效地捕获循环中的抗原-抗体复合物，并通过MHCII类分子提呈给CD4⁺T细胞，辅助增强CD8⁺T细胞的杀伤功能。血管靶向治疗对肿瘤微环境的“重编程”：为免疫细胞铺路减少免疫抑制细胞浸润，打破免疫耐受肿瘤血管高表达CXCL12、CCL28等趋化因子，通过“chemotaxis”作用招募Treg、MDSC等免疫抑制细胞至肿瘤微环境。血管靶向治疗可下调这些趋化因子的表达，同时减少血管内皮细胞黏附分子（如VCAM-1）的表达，阻碍抑制细胞的浸润。例如，在胰腺癌模型中，使用阿昔替尼联合抗PD-1抗体后，肿瘤内Treg/CD8⁺T细胞比值从2.1降至0.8，MDSC数量减少60%，微环境抑制状态显著改善。疫苗介导的免疫应答对血管靶向的“增效”：为攻击赋能增强对异常血管的免疫识别与攻击肿瘤血管内皮细胞（TumorEndothelialCells,TECs）因长期暴露于肿瘤微环境，可表达特异性抗原（如VEGFR2、TEM1/CD248、EGFL7），这些抗原被称为“肿瘤血管相关抗原”（TumorVasculature-AssociatedAntigens,TVAAs）。疫苗通过递送TVAAs，可激活CD8⁺T细胞识别并攻击异常血管，破坏肿瘤的“营养网络”。例如，在前列腺癌模型中，靶向VEGFR2的DNA疫苗可诱导特异性CD8⁺T细胞浸润至肿瘤血管，导致血管密度降低50%，肿瘤生长抑制率达70%，且显著优于单用抗VEGF抗体。疫苗介导的免疫应答对血管靶向的“增效”：为攻击赋能促进“血管正常化”窗口的延长疫苗激活的IFN-γ等细胞因子，可通过上调内皮细胞一氧化氮合酶（eNOS）表达、抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）信号通路，协同抗血管生成药物延长血管正常化窗口。例如，在肺癌模型中，使用新城疫病毒（NDV）修饰的溶瘤疫苗联合贝伐珠单抗，IFN-γ水平较单药组提升3倍，血管正常化持续时间从7天延长至14天，同时CD8⁺T细胞浸润持续增加，肿瘤复发率降低40%。疫苗介导的免疫应答对血管靶向的“增效”：为攻击赋能逆转血管靶向治疗的耐药性血管靶向治疗的耐药常与代偿性血管生成通路激活或免疫抑制微环境相关。疫苗通过激活多克隆T细胞应答，可同时靶向肿瘤细胞与血管内皮细胞，减少耐药克隆的产生。例如，在肾细胞癌模型中，针对VEGF、FGF和PDGF的多价疫苗联合阿昔替尼，可完全阻断代偿性血管生成通路，耐药发生率从单药组的45%降至12%，且小鼠中位生存期延长2.3倍。双向协同：免疫-血管轴的正向调控疫苗与血管靶向治疗的联合，本质上是“免疫-血管轴”的正向反馈循环：血管靶向治疗改善微环境，促进免疫细胞浸润与抗原提呈；疫苗激活的免疫应答进一步增强对异常血管的攻击，同时通过细胞因子（如IFN-γ、TNF-α）维持血管正常化，形成“血管正常化-免疫浸润-血管再正常化-免疫增强”的良性循环。这一循环的建立，不仅提高了单一治疗的疗效，更从根本上克服了免疫抑制与血管异常两大核心瓶颈，为肿瘤治疗提供了“标本兼治”的新思路。05临床前研究：从理论到模型的验证临床前研究：从理论到模型的验证基于上述机制假说，近年来大量临床前研究在不同肿瘤模型中验证了疫苗联合血管靶向治疗的协同效应，为临床试验奠定了坚实基础。同种异体肿瘤疫苗联合抗VEGF抗体：激活广谱免疫应答同种异体肿瘤疫苗（如AlloVax）是通过灭活同种异体肿瘤细胞，混合免疫佐剂（如BCG、GM-CSF）制备而成，其优势在于包含多种肿瘤相关抗原，可激活多克隆T细胞应答。在B16黑色素瘤模型中，研究者将同种异体疫苗（来自Lewis肺癌细胞）与贝伐珠单抗联合使用，结果显示：联合治疗组小鼠肿瘤体积较单药组缩小70%，肺转移结节数减少80%；流式细胞术检测显示，肿瘤内CD8⁺T细胞比例从12%提升至28%，Treg比例从15%降至8%，且血清中IFN-γ水平显著升高。机制分析表明，贝伐珠单抗通过改善血管结构，促进疫苗激活的T细胞浸润；而T细胞释放的IFN-γ又进一步抑制VEGF表达，延长血管正常化窗口，形成协同效应。核酸疫苗联合VEGFR抑制剂：靶向新生抗原与血管抗原核酸疫苗（DNA/mRNA）因易于设计、安全性高，成为联合治疗的热点选择。在EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）模型中，研究者开发了双价mRNA疫苗，同时编码EGFRexon19缺失突变（新生抗原）和VEGFR2（血管抗原），并与阿昔替尼（VEGFR抑制剂）联合使用。结果显示，联合治疗组小鼠的肿瘤生长抑制率达85%，且无小鼠出现远处转移；T细胞谱系分析显示，疫苗诱导了针对新生抗原和VEGFR2的双特异性CD8⁺T细胞，这些细胞不仅直接杀伤肿瘤细胞，还可破坏肿瘤血管，导致血管密度降低60%。更重要的是，联合治疗组小鼠产生了免疫记忆，rechallenging肿瘤细胞后100%无复发，而单药组复发率高达60%。细胞疫苗与血管正常化剂的协同：重塑免疫微环境树突状细胞疫苗（DC疫苗）是经典的主动免疫治疗方式，而血管正常化剂（如抗Ang2抗体）可通过阻断Angiopoietin-2/Tie2信号，促进血管周细胞覆盖，稳定血管结构。在胰腺癌模型中，研究者负载肿瘤裂解物的DC疫苗与抗Ang2抗体（MEDI3617）联合使用，结果显示：联合治疗组肿瘤组织内血管周细胞覆盖率从25%提升至55%，血管渗漏降低50%；同时，CD8⁺T细胞浸润增加3倍，Treg/MDSC比例下降40%，且DC疫苗的抗原提呈功能因血管改善而显著增强（MHCII类分子表达上调2倍）。生存分析显示，联合治疗组小鼠中位生存期从单药组的28天延长至45天，且30%小鼠达到完全缓解（CR）。病毒载体疫苗与抗血管生成药物的“双重打击”溶瘤病毒（如溶瘤腺病毒、溶瘤疱疹病毒）既可直接杀伤肿瘤细胞，又可在肿瘤内复制表达免疫刺激分子（如GM-CSF、IL-12），激活先天免疫与适应性免疫。在结直肠癌肝转移模型中，研究者使用溶瘤腺病毒（Ad5-D24-GMCSF）联合雷莫芦单抗（抗VEGFR2抗体），结果显示：溶瘤病毒感染后，肿瘤细胞释放的肿瘤相关抗原（TAA）被APC捕获，激活T细胞；而雷莫芦单抗通过抑制血管生成，减少肝脏转移灶的“土壤”供应，同时促进溶瘤病毒在肿瘤内的扩散（病毒滴度提升5倍）。联合治疗组肝转移瘤数量减少70%，小鼠生存期延长2.5倍，且病理显示肿瘤内大量CD8⁺T细胞浸润与血管坏死。06临床探索：初步证据与挑战临床探索：初步证据与挑战基于临床前研究的积极结果，近年来全球范围内已开展多项疫苗联合血管靶向治疗的临床试验，覆盖黑色素瘤、肾癌、肺癌、结直肠癌等多种瘤种，初步显示出良好的安全性与抗肿瘤活性，但也面临诸多挑战。已开展的临床试验类型与设计肽疫苗联合抗VEGF抗体：在实体瘤中的初步探索-试验一：gp100肽疫苗+贝伐珠单抗治疗晚期黑色素瘤I期临床试验纳入30例不可切除或转移性黑色素瘤患者，接受gp100多肽疫苗（HLA-A0201限制性）联合贝伐珠单抗（15mg/kg，q2w）。结果显示，客观缓解率（ORR）为23%，疾病控制率（DCR）为63%，中位PFS为6.2个月，优于历史单药数据（gp100单药ORR约10%，贝伐珠单抗ORR约15%）；安全性良好，主要不良反应为贝伐珠单抗相关的高血压、蛋白尿，以及疫苗相关的轻中度注射部位反应。-试验二：VEGFR2肽疫苗+阿昔替尼治疗晚期肾癌已开展的临床试验类型与设计肽疫苗联合抗VEGF抗体：在实体瘤中的初步探索II期试验纳入60例透明细胞肾癌患者，随机分为三组：A组（VEGFR2肽疫苗+阿昔替尼）、B组（VEGFR2肽疫苗单药）、C组（阿昔替尼单药）。结果显示，A组ORR（40%）显著高于B组（15%）和C组（25%），中位PFS分别为9.8个月、5.2个月、6.5个月；免疫分析显示，A组患者外周血中VEGFR2特异性CD8⁺T细胞比例较基线提升3倍，且肿瘤内T细胞浸润密度增加。已开展的临床试验类型与设计mRNA疫苗联合抗血管生成药物：在NSCLC中的突破-试验三：个性化新生抗原mRNA疫苗+帕博利珠单抗+贝伐珠单抗治疗PD-L1阳性NSCLCIb期试验（NCT03897881）纳入20例PD-L1阳性（TPS≥50%）晚期NSCLC患者，首先通过肿瘤测序鉴定个体化新生抗原，制备LNP包裹的mRNA疫苗（编码10-20个新生抗原），联合帕博利珠单抗（200mg，q3w）和贝伐珠单抗（15mg/kg，q3w）。结果显示，ORR为70%，DCR为95%，中位PFS未达到（随访12个月），12个月OS率为90%；安全性方面，3级不良反应发生率为25%（主要为免疫相关性肺炎、高血压），无治疗相关死亡。值得注意的是，12例达到部分缓解（PR）的患者中，10例在治疗6个月后肿瘤继续缩小（深度缓解），提示联合治疗可能带来“长拖尾效应”。已开展的临床试验类型与设计DC疫苗联合抗血管生成药物：在复发胶质瘤中的尝试-试验四：自体DC疫苗+贝伐珠单抗治疗复发胶质母细胞瘤（GBM）II期试验纳入40例复发GBM患者，接受自体DC疫苗（负载肿瘤裂解物+GM-CSF）联合贝伐珠单抗（10mg/kg，q2w）。结果显示，6个月无进展生存率（6m-PFS）为35%，中位PFS为4.5个月，优于历史贝伐珠单抗单药数据（6m-PFS约15%）；MRI显示，联合治疗组患者的肿瘤强化体积较基线减少40%-60%，且血管渗透性（Ktrans值）显著降低，提示血管正常化；免疫分析显示，患者外周血中抗原特异性T细胞增殖活性提升2倍，肿瘤内Treg/CD8⁺T细胞比值下降。初步疗效与安全性数据综合目前已公布的临床试验数据，疫苗联合血管靶向治疗在多种实体瘤中显示出优于单药的疗效：-疗效层面：ORR在15%-70%之间，DCR普遍高于60%，中位PFS较单药延长1.5-3个月，部分瘤种（如黑色素瘤、肾癌）中完全缓解（CR）率可达5%-10%；-免疫层面：联合治疗可显著提升外周血与肿瘤内抗原特异性T细胞数量，降低Treg/MDSC比例，改善T细胞功能状态（如IFN-γ分泌能力、颗粒酶B表达）；-血管层面：影像学（MRI、DCE-CT）显示，肿瘤血管密度减少，血管渗透性降低，血流灌注改善，提示血管正常化效应；初步疗效与安全性数据-安全性层面：联合治疗的不良反应主要源于单药毒性叠加（如贝伐珠单抗的高血压、蛋白尿，免疫治疗的免疫相关不良反应），多数为1-2级，3级以上不良反应发生率控制在20%-30%，可管理性良好。面临的临床挑战尽管初步数据令人鼓舞，但疫苗联合血管靶向治疗的临床转化仍面临以下关键挑战：面临的临床挑战人群选择与生物标志物的缺失目前联合治疗缺乏有效的预测性生物标志物，难以筛选“敏感人群”。例如，哪些患者更适合“疫苗+抗血管生成”组合？肿瘤突变负荷（TMB）、新生抗原负荷（NBL）、血管正常化标志物（如周细胞覆盖率、血管渗透性Ktrans值）、免疫微环境状态（如CD8⁺T细胞浸润密度、PD-L1表达）等是否可作为筛选指标？这些问题尚需通过大样本临床研究验证。面临的临床挑战给药时序与剂量的优化“先血管靶向还是先疫苗？间隔多久联合？剂量如何调整？”这些问题直接影响联合疗效。例如，抗血管生成药物的“血管正常化窗口”短暂，若在血管过度抑制时给予疫苗，可能导致免疫细胞浸润受阻；反之，若在血管正常化早期给予疫苗，则可最大化免疫细胞递送。因此，需通过动态监测（如每周DCE-CT、循环内皮细胞计数）确定最佳给药时序。面临的临床挑战个体化疫苗的成本与可及性新生抗原疫苗虽疗效显著，但其制备需依赖肿瘤组织测序、生物信息学预测、mRNA/DNA合成等复杂流程，平均成本高达10-20万美元/人，且制备周期长达4-8周，难以在临床中广泛应用。如何降低疫苗成本、缩短制备周期（如开发“off-the-shelf”通用疫苗），是实现联合治疗普及的关键。面临的临床挑战远期疗效与耐药性的监测目前多数临床试验随访时间较短（<12个月），联合治疗的远期疗效（如总生存期OS、无病生存期DFS）尚不明确；此外，耐药机制（如免疫编辑导致的抗原丢失、血管生成通路再激活）也未完全阐明，需通过长期随访与机制研究探索应对策略。07未来展望：技术革新与精准化策略未来展望：技术革新与精准化策略疫苗联合血管靶向治疗作为肿瘤治疗的新兴范式，其未来发展依赖于多学科交叉与技术革新。结合当前研究热点，未来可能聚焦以下方向：个性化疫苗与动态血管靶向的“精准匹配”随着单细胞测序、空间转录组学等技术的发展，未来可实现“肿瘤免疫-血管微环境”的单细胞水平解析，为每位患者定制“个性化疫苗”（靶向新生抗原+TVAAs），并联合动态血管靶向治疗——通过实时监测血管正常化标志物（如循环VEGF、Ang2水平、影像学Ktrans值），调整抗血管生成药物的剂量与给药时序，实现“动态精准联合”。例如，在NSCLC中，可通过液体活检监测肿瘤突变负荷与循环内皮细胞动态，当血管正常化指标达标时给予疫苗，最大化免疫细胞浸润效率。新型递送系统与联合策略的“技术赋能”1传统疫苗递送系统（如病毒载体、脂质纳米颗粒）在肿瘤组织的蓄积效率有限。未来可开发“智能响应型”递送系统：2-肿瘤微环境响应型载体：如pH敏感型LNP（在肿瘤酸性环境中释放抗原）、基质金属蛋白酶（MMP）可降解型水凝胶（在肿瘤高MMP环境下持续释放疫苗与抗血管生成药物）；3-双功能载体：如将疫苗抗原与抗血管生成药物（如抗VEGF单链抗体）共装载于同一纳米颗粒中，实现“协同递送”，避免药物在血液循环中的提前降解；4-溶瘤病毒-疫苗复合体：利用溶瘤病毒在肿瘤内复制的能力，将疫苗基因（如抗原基因、免疫刺激分子基因）整合至病毒基因组，实现“原位疫苗生产”，同时激活局部免疫与抗血管生成效应。多组学指导的“联合治疗+”策略疫苗联合血管靶向治疗并非“终点”，而是“起点”。未来可通过多组学（基因组、转录组、蛋白组、代谢组）分析，探索“联合治疗+免疫检查点抑制剂”“联合治疗+代谢调节剂”等“三联或四联”策略：01-联合免疫检查点抑制剂：如疫苗+抗VEGF抗体+抗PD-1抗体，通过“免疫激活-血管改善-免疫检查点阻断”三重机制，逆转T细胞耗竭；02-联合代谢调节剂