【426】血管性血友病

内科学医学生文献学习血管性血友病vonWillebranddisease，vWD一、概述血管性血友病（vWD）：是临床上常见的常染色体遗传性出血性疾病，遗传方式具有异质性；少数为获得性，可继发于多种基础疾病。其核心特征为自幼出血倾向、出血时间延长、血小板黏附性降低、瑞斯托霉素诱导的血小板聚集缺陷，以及血浆血管性血友病因子（vWF）抗原缺乏或结构异常，人群发病率约（1～10）/1000。二、病因和发病机制（一）遗传性血管性血友病1.vWF的生理功能与凝血因子Ⅷ（FⅧ）以非共价键结合形成vWF-FⅧ复合物：vWF可增加FⅧ稳定性、防止其降解，同时促进FⅧ的生成与释放。介导血小板黏附：血小板活化时，vWF一端结合血小板糖蛋白Ⅰb，另一端结合受损血管壁的纤维结合蛋白及胶原，是血小板与血管壁黏附的关键桥梁。二、病因和发病机制（一）遗传性血管性血友病2.致病机制：vWF基因位于12号染色体短臂末端，基因缺陷会导致vWF生成减少或结构功能异常，进而引发两个核心病理改变：伴随FⅧ：C水平减低，影响内源性凝血途径；血小板黏附、聚集功能障碍，导致止血功能异常。二、病因和发病机制（二）获得性血管性血友病发病机制多样，常见途径如下：机体产生抗vWF活性的抑制物（主要为IgG），直接破坏vWF功能；肿瘤细胞吸附血浆中的vWF，导致循环中vWF含量减少；抑制物与vWF非活性部位结合形成复合物，加速其在单核-巨噬细胞系统的清除与破坏。三、临床表现出血倾向是本病的核心表现，与血友病相比具有显著特征：出血部位：以皮肤黏膜出血为主，如鼻出血、牙龈出血、皮肤瘀斑；外伤或小手术（如拔牙）后出血不止也较常见。发病性别：男女均可发病，无明显性别差异；女性青春期患者常伴月经过多，分娩后易发生大出血。病程特点：出血症状可随年龄增长逐渐减轻，可能与成年后vWF活性生理性增高有关。严重出血表现：自发性关节、肌肉出血相对少见，因此因出血致残的情况远低于血友病。四、实验室检查vWD的实验室检查需遵循“筛选→诊断→分型”的分步原则，逐步明确疾病类型和病理特征。1.出血筛选检查检测项目：全血细胞计数、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）、血浆纤维蛋白原测定。结果特点：多数指标正常；部分患者仅表现为APTT延长，且可被正常血浆纠正（与血友病的鉴别要点之一）。四、实验室检查2.诊断实验（确诊核心指标）必查项目：血浆vWF抗原（vWF：Ag）、血浆vWF瑞斯托霉素辅因子活性（vWF：RCo）、血浆FⅧ凝血活性（FⅧ：C）。诊断意义：三项指标中任意一项或多项异常，需进一步行分型诊断实验四、实验室检查3.vWD分型诊断实验（明确亚型）检测项目：血浆vWF多聚体分析；瑞斯托霉素诱导的血小板聚集（RIPA）；血浆vWF胶原结合试验（vWF：CB）；血浆vWF因子

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结合活性（vWF：FⅧB）。临床价值：区分vWF是量的缺陷还是质的缺陷，明确具体亚型，指导治疗方案选择。五、诊断与分型（一）诊断要点（需同时满足以下条件）家族史：有或无家族史，有家族史者多符合常染色体显性或隐性遗传规律（与血友病的X连锁隐性遗传不同）。临床表现：存在自发性出血，或外伤、手术后出血增多的病史，且符合vWD以皮肤黏膜出血为主的特征。实验室指标：血浆vWF：Ag＜30%和/或vWF：RCo＜30%；FⅧ：C＜30%仅见于2N型和3型vWD。排除诊断：排除血友病、获得性vWD、血小板型vWD、遗传性血小板病等其他出血性疾病。五、诊断与分型（二）鉴别诊断与血友病A、B鉴别：核心依据为vWF：Ag测定，血友病患者vWF：Ag正常，而vWD患者该指标多降低。与巨血小板综合征鉴别：依据血小板形态，巨血小板综合征患者血小板体积显著增大，vWD患者血小板形态正常。五、诊断与分型（三）分型（按vWF缺陷类型划分）vWD的分型核心是区分vWF量的缺陷和质的缺陷，共分为3大类及4个亚型：类型缺陷性质亚型/特点1型vWF量的部分缺陷最常见类型，vWF合成减少，多为常染色体显性遗传2型vWF质的异常分为4个亚型：①2A：缺乏高-中分子量vWF多聚体，导致血小板依赖性的功能减弱②2B：对血小板膜上GPⅠb亲和性增加，使高分子量vWF多聚体缺乏③2M：vWF依赖性血小板黏附能力降低，vWF多聚体分析正常④2N：vWF对因子Ⅷ亲和力明显降低3型vWF量的完全缺陷最严重类型，血浆中几乎无vWF，常染色体隐性遗传，伴FⅧ：C显著降低六、血管性血友病（vWD）治疗vWD的治疗核心：是在出血发作或围手术期提升血浆vWF水平并辅以止血药物，依据疾病类型、出血特征选择方案；反复严重关节/内脏出血者可行预防治疗，同时需规避影响血小板功能的药物。以下为系统整理与关键纠正。六、血管性血友病（vWD）治疗（一）核心治疗方案（按优先级排序）1.去氨加压素（DDAVP）：1型vWD首选，2型部分适用作用机制：刺激血管内皮释放储备vWF，间接提升FⅧ水平。适用/禁忌：适用：1型vWD（疗效最佳）；2A、2M、2N型部分有效；2B型慎用（可能加重血小板聚集异常）；3型无效。规范用法：剂量：0.3μg/kg，稀释于30–50ml生理盐水，缓慢静脉注射≥30分钟。频次：间隔12–24小时可重复，多次使用疗效下降。安全性：常见面部潮红、头痛、心率加快；反复使用易致水潴留/低钠血症，需限制液体摄入；老年心脑血管病患者慎用。六、血管性血友病（vWD）治疗（一）核心治疗方案（按优先级排序）2.替代治疗：中重度出血/围手术期核心方案适用场景：DDAVP无效/禁忌、3型vWD、2B型vWD、严重出血或围手术期。常用制剂：优选：病毒灭活的血源性含vWF浓缩制剂、重组vWF制剂（安全性更高）。备选：冷沉淀物、新鲜冰冻血浆（有输血传播感染风险）。六、血管性血友病（vWD）治疗出血/手术类型首次/术前剂量（U/kg）维持剂量（U/kg）维持时长轻度出血20–30单次使用—中度出血/小手术30–6020–40，每12–24h1–5天重度出血/大手术40–6020–40，每12–24h3–14天

剂量与监测：标定标准：以vWF：RCo或FⅧ：C为准，1U/kgvWF：RCo约使血浆vWF：RCo提升2U/dL。出血/手术分层剂量（按vWF：RCo）见表围手术期目标：FⅧ：C与vWF水平≥50%，大手术维持至术后3天。（一）核心治疗方案（按优先级排序）2.替代治疗：中重度出血/围手术期核心方案六、血管性血友病（vWD）治疗3.辅助治疗：抗纤溶+局部止血，联合增效抗纤溶药物（氨甲环酸/氨基己酸）：氨甲环酸：10mg/kg静脉滴注，每8小时1次；月经过多可口服。氨基己酸：首剂4–5g静脉滴注，后续每小时1g至出血控制，24h总量≤24g。禁忌：血尿（可能诱发尿路梗阻）；血栓风险者慎用。局部处理：皮肤/黏膜出血可用凝血酶、纤维蛋白凝胶；关节出血按RICE原则（休息、冰敷、压迫、抬高）处理。（一）核心治疗方案（按优先级排序）六、血管性血友病（vWD）治疗预防治疗：针对反复严重出血适用人群：3型vWD、2型中重度、反复关节/内脏出血者。方案制定：结合年龄、分型、出血史、抑制物情况，采用DDAVP或替代治疗规律给药。（一）核心治疗方案（按优先级排序）六、血管性血友病（vWD）治疗围手术期：大手术：维持vWF与FⅧ≥50%至术后3天，再逐步减量。小手术/有创操作：提升vWF＞50%，联合抗纤溶药物（