短链脂肪酸通过mTOR调控细胞代谢

短链脂肪酸通过mTOR调控细胞代谢演讲人01短链脂肪酸通过mTOR调控细胞代谢02引言：短链脂肪酸与mTOR信号通路在细胞代谢中的核心地位03短链脂肪酸：来源、分类与核心生理功能04mTOR信号通路：结构、调控与代谢功能05短链脂肪酸通过mTOR调控细胞代谢的分子机制06SCFAs-mTOR轴在生理与病理中的意义07总结与展望目录01短链脂肪酸通过mTOR调控细胞代谢02引言：短链脂肪酸与mTOR信号通路在细胞代谢中的核心地位引言：短链脂肪酸与mTOR信号通路在细胞代谢中的核心地位细胞代谢稳态是维持生命活动的基础，其调控网络涉及营养感知、信号转导和基因表达等多个层面。在这一复杂网络中，短链脂肪酸（short-chainfattyacids,SCFAs）作为肠道菌群发酵膳食纤维的关键代谢产物，不仅为机体提供能量，更作为重要的信号分子参与多种生理过程；而哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin,mTOR）则是整合营养、能量和生长因子信号的核心激酶，通过mTOR复合物1（mTORC1）和mTOR复合物2（mTORC2）调控细胞生长、增殖与代谢。近年来，大量研究证实SCFAs可通过多种途径影响mTOR信号通路的活性，进而精细调控糖代谢、脂代谢、蛋白质合成及自噬等细胞代谢过程。本文将系统阐述SCFAs的来源与生理功能、mTOR信号通路的结构与调控机制，重点分析SCFAs通过mTOR调控细胞代谢的具体分子路径，并探讨其在生理稳态维持与疾病发生中的意义，以期为代谢相关疾病的干预提供新的理论视角。03短链脂肪酸：来源、分类与核心生理功能SCFAs的来源与分类短链脂肪酸是指碳链长度≤6个碳原子的有机酸，主要由结肠菌群对膳食纤维（如抗性淀粉、低聚糖、果胶等）进行厌氧发酵产生。其中，乙酸（acetate,C2）、丙酸（propionate,C3）和丁酸（butyrate,C4）含量最高，占总SCFAs的90%-95%，是人体内最主要的SCFAs。此外，少量戊酸（valerate,C5）和己酸（caproate,C6）也可由特定菌群产生，但其生理活性相对较弱。从代谢途径来看，膳食纤维在结肠被拟杆菌（Bacteroides）、梭菌属（Clostridium）等菌群分解为短链脂肪酸、氢气、二氧化碳和甲烷等产物。其中，丁酸主要由罗斯氏菌（Roseburia）、粪球菌属（Faecalibacterium）等厌氧菌利用葡萄糖发酵生成，SCFAs的来源与分类丙酸主要经Wood-Ljungdahl途径由拟杆菌和韦荣球菌（Veillonella）产生，乙酸则可通过多条途径生成，如乙酰辅酶A途径、丙酸途径等。值得注意的是，SCFAs的产量与肠道菌群的组成、宿主饮食结构（如膳食纤维摄入量）及肠道环境（如pH值、转运时间）密切相关。SCFAs的核心生理功能SCFAs作为“肠道菌群-宿主”对话的关键介质，通过多重机制发挥生理作用：1.能量供应：丁酸是结肠上皮细胞的首选能源物质，为其提供约70%的能量；乙酸和丙酸可被肝脏、肌肉等外周组织利用，参与三羧酸循环（TCA）氧化供能。2.肠道屏障维护：丁酸通过激活组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制、核因子κB（NF-κB）信号通路等途径，增强紧密连接蛋白（如occludin、claudin-1）的表达，维持肠道屏障完整性；同时促进杯状细胞黏液分泌和潘氏细胞抗菌肽释放，抑制病原体定植。3.免疫调节：SCFAs通过G蛋白偶联受体（GPCRs，如GPR41、GPR43、GPR109a）激活免疫细胞，调节Treg/Th17细胞平衡，抑制促炎因子（如IL-6、TNF-α）释放，缓解肠道炎症。SCFAs的核心生理功能4.全身代谢调控：SCFAs可通过影响肝脏糖异生、脂肪细胞脂解、胰岛素敏感性等途径参与能量代谢稳态的维持。例如，丙酸可通过激活肠道GPR43-肠道L细胞-胰高血糖素样肽-1（GLP-1）轴，改善糖代谢。04mTOR信号通路：结构、调控与代谢功能mTOR复合物的结构与组成mTOR是一种高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，属于磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）相关激酶（PIKK）家族，在细胞中主要以两种复合物形式存在：mTOR复合物1（mTORC1）和mTOR复合物2（mTORC2）。1.mTORC1的组成：由mTOR、Raptor（regulatoryassociatedproteinofmTOR）、PRAS40（proline-richAktsubstrate40kDa）、Deptor（DEPdomain-containingmTOR-interactingprotein）和mLST8（mammalianlethalwithsec-13protein8）等亚基组成。Raptor是mTORC1的关键调节亚基，通过识别底物中的TOS（TORsignaling）基序介导下游靶点的磷酸化；PRAS40是mTORC1的抑制性亚基，被Akt磷酸化后解除对mTORC1的抑制；Deptor则通过与mTOR结合抑制其激酶活性。mTOR复合物的结构与组成2.mTORC2的组成：由mTOR、Rictor（rapamycin-insensitivecompanionofmTOR）、mSin1（mammalianstress-activatedproteinkinase-interactingprotein1）、Protor（proteinobservedwithrictor）和mLST8等亚基组成。Rictor是mTORC2的核心调节亚基，其缺失会特异性阻断mTORC2的活性；mSin1通过调控Rictor与膜磷脂的结合，影响mTORC2对Akt、SGK1（serum/glucocorticoid-regulatedkinase1）等底物的磷酸化。mTOR信号通路的激活与抑制机制mTOR通路的活性受多种环境信号的严格调控，主要包括营养物质（氨基酸、葡萄糖）、生长因子（胰岛素、IGF-1）、能量状态（AMP/ATP比例）及应激刺激等。1.上游调控因子：-生长因子-PI3K/Akt通路：胰岛素等生长因子与细胞膜受体结合后，激活PI3K，产生PIP3，进而激活Akt（PKB）。活化的Akt通过磷酸化并抑制TSC1-TSC2复合物（TSC1为抑癌蛋白，TSC2为GAP蛋白，可抑制Rheb的活性），解除Rheb（Rashomologenrichedinbrain）的抑制状态，从而激活mTORC1。mTOR信号通路的激活与抑制机制-氨基酸感知通路：氨基酸（尤其是亮氨酸、精氨酸）是mTORC1激活的关键信号分子。氨基酸通过溶酶体上的氨基酸转运体（如SLC38A9）将信号传递至RagGTPases（RagA/B与RagC/D异二聚体），活化的RagGTPases与Raptor结合，将mTORC1招募至溶酶体表面，与Rheb结合并激活。此外，氨基酸还可通过GATOR复合物（GATOR1为负调控因子，GATOR2为正调控因子）调控RagGTPases的活性。-能量感应通路：AMPK是细胞能量感受器，当ATP不足时，AMPK被激活，通过磷酸化TSC2和Raptor（抑制mTORC1活性）以及激活ULK1（自噬关键激酶）抑制mTORC1信号，促进细胞自噬。mTOR信号通路的激活与抑制机制2.下游靶点与功能：-mTORC1的下游靶点：包括核糖体蛋白S6激酶1（S6K1）和真核翻译起始因子4E结合蛋白1（4E-BP1）。S6K1磷酸化核糖体蛋白S6，促进核糖体生物合成和mRNA翻译；4E-BP1磷酸化后与eIF4E解离，激活帽子依赖的mRNA翻译，促进蛋白质合成。此外，mTORC1还可抑制自噬（通过磷酸化ULK1）、调控脂质合成（通过激活SREBP1）和糖酵解（通过激活HIF-1α）。-mTORC2的下游靶点：主要磷酸化Akt（Ser473位点）、PKCα（proteinkinaseCalpha）和SGK1，调控细胞存活、骨架重组和代谢重编程。mTORC2对Akt的磷酸化是其完全激活所必需的，进而通过下游mTORC1和GSK3β等通路影响细胞代谢。mTOR在细胞代谢中的核心作用mTOR作为“代谢传感器”，通过整合多种环境信号，协调细胞生长与代谢的平衡：-糖代谢：mTORC1通过激活HIF-1α促进GLUT1表达和糖酵解关键酶（如HK2、PKM2）的转录，增强糖酵解（“沃伯格效应”）；同时抑制糖异生（通过磷酸化并抑制FOXO转录因子）。-脂代谢：mTORC1激活SREBP1c，促进脂肪酸合成酶（FASN）、乙酰辅酶A羧化酶（ACC）等脂质合成酶的表达；同时抑制脂质氧化（通过磷酸化CPT1a）。-蛋白质代谢：通过S6K1和4E-BP1调控mRNA翻译，促进蛋白质合成；抑制自噬（通过ULK1、ATG13），减少蛋白质降解。-线粒体功能：mTORC1促进线粒体生物合成（通过PGC-1α）和氧化磷酸化，维持能量供应。05短链脂肪酸通过mTOR调控细胞代谢的分子机制短链脂肪酸通过mTOR调控细胞代谢的分子机制SCFAs作为肠道菌群代谢产物，可通过直接作为能量底物、激活GPCRs、调控表观遗传修饰及代谢中间产物等途径，影响mTOR信号通路的活性，进而精细调控细胞代谢。SCFAs作为代谢底物直接调控mTOR活性SCFAs（尤其是丁酸和丙酸）可作为碳源进入细胞代谢，通过改变细胞内代谢中间产物的浓度，间接影响mTOR的活性。1.丁酸通过TCA循环和ATP产生激活mTORC1：丁酸被结肠上皮细胞摄取后，经β-氧化生成丁酰辅酶A，进入TCA循环生成NADH和FADH2，通过氧化磷酸化产生大量ATP。高ATP/AMP比例抑制AMPK活性，解除其对mTORC1的抑制；同时，ATP可通过激活RagGTPases促进mTORC1溶酶体定位和激活。此外，丁酸代谢产生的柠檬酸可转运至胞质裂解为乙酰辅酶A，为脂肪酸和胆固醇合成提供原料，激活SREBP1-mTORC1信号轴。SCFAs作为代谢底物直接调控mTOR活性2.丙酸通过糖异生中间产物影响mTOR信号：丙酸被肝脏吸收后，经琥珀酰辅酶A合成酶转化为琥珀酰辅酶A，进入TCA循环或用于糖异生。琥珀酰辅酶A可抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC），促进FOXO1等转录因子表达，增强PEPCK（磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶）和G6Pase（葡萄糖-6-磷酸酶）的转录，促进糖异生；同时，琥珀酰辅酶A通过激活AMPK间接抑制mTORC1，避免糖异生过度激活导致的能量浪费。SCFAs通过GPCRs调控mTOR信号通路SCFAs可通过与G蛋白偶联受体（GPCRs）结合，激活下游信号通路，影响mTOR的活性。目前已知的SCFAs受体包括GPR41（FFAR3）、GPR43（FFAR2）、GPR109a（HCAR2）等，其广泛表达于肠道上皮细胞、免疫细胞、脂肪细胞和肝脏细胞中。1.GPR43/GPR41-Gi/o-PI3K/Akt-mTOR通路：SCFAs与GPR43/GPR41结合后，通过Gi/o蛋白抑制腺苷酸环化酶（AC）活性，降低cAMP水平，进而激活PI3K/Akt信号。活化的Akt通过磷酸化TSC1-TSC2复合物，解除对Rheb的抑制，激活mTORC1；同时，Akt可直接磷酸化PRAS40，解除其对mTORC1的抑制。例如，在脂肪细胞中，乙酸通过GPR43-PI3K/Akt通路激活mTORC1，促进S6K1磷酸化，SCFAs通过GPCRs调控mTOR信号通路增强胰岛素受体底物1（IRS1）的Ser307位点磷酸化，导致胰岛素抵抗；而在肠道L细胞中，丙酸通过GPR43激活PI3K/Akt-mTORC1通路，促进GLP-1分泌，改善糖代谢。2.GPR109a-cAMP-PKA-mTOR通路：丁酸与GPR109a结合后，通过Gi/o蛋白抑制AC活性，降低cAMP，但GPR109a也可通过β-arrestin依赖途径激活ERK1/2，间接调控mTOR。在巨噬细胞中，丁酸通过GPR109a-cAMP-PKA通路抑制mTORC1活性，减少IL-1β等促炎因子的产生，缓解炎症反应。此外，GPR109a激活还可通过自噬途径清除胞内病原体，而mTORC1是自噬的负调控因子，因此SCFAs-GPR109a轴可通过抑制mTORC1促进自噬，发挥抗炎作用。SCFAs通过表观遗传修饰调控mTOR表达SCFAs（尤其是丁酸）是组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的抑制剂，可通过调控组蛋白乙酰化水平，改变染色质结构，影响mTOR相关基因的表达。1.丁酸通过抑制HDAC上调mTOR转录：HDAC抑制剂（如丁酸）可增加组蛋白H3和H4的乙酰化水平，促进mTOR基因的转录。在结肠癌细胞中，丁酸通过抑制HDAC6，增加H3K9乙酰化，激活mTORC1信号，促进细胞增殖；而在正常结肠上皮细胞中，丁酸通过抑制HDAC3，上调p21和p27的表达，抑制mTORC1活性，诱导细胞周期阻滞。这种差异可能与细胞类型和HDAC亚型的选择性表达有关。2.SCFAs通过非编码RNA调控mTOR通路：研究表明，SCFAs可调控microRNA（miRNA）的表达，进而影响mTOR信号。例如，丁酸可上调miRNA-143的表达，miRNA-143通过靶向mTORmRNA的3'UTR抑制mTOR的表达，抑制肝癌细胞的增殖和糖酵解；丙酸则可下调miRNA-199a的表达，解除其对mTORC1抑制剂Deptor的抑制，从而激活mTORC1信号。SCFAs通过代谢中间产物调控mTOR活性SCFAs代谢过程中产生的中间产物（如乙酰辅酶A、琥珀酰辅酶A）可通过影响代谢传感器的活性，调控mTOR信号。1.乙酰辅酶A通过乙酰化修饰调控mTOR相关蛋白：乙酰辅酶A是蛋白质乙酰化的供体，可调控mTOR通路中关键蛋白的活性。例如，乙酰辅酶A通过乙酰化TSC2的Lys1250位点，增强其GAP活性，抑制Rheb，进而抑制mTORC1；同时，乙酰辅酶A通过乙酰化ULK1的Lys163位点，抑制其激酶活性，阻断自噬起始。在肝细胞中，乙酸代谢产生的乙酰辅酶A通过上述机制，在营养充足时抑制自噬，促进蛋白质合成。SCFAs通过代谢中间产物调控mTOR活性2.琥珀酰辅酶A通过琥珀酰化修饰调控mTOR下游靶点：琥珀酰辅酶A是蛋白质琥珀酰化的供体，可影响S6K1等下游靶点的活性。例如，琥珀酰辅酶A通过琥珀酰化S6K1的Lys398位点，增强其与Raptor的结合，促进mTORC1介导的S6K1磷酸化，增强蛋白质合成。在巨噬细胞中，丙酸代谢产生的琥珀酰辅酶A通过琥珀酰化NF-κB的p65亚基，抑制其转录活性，减少促炎因子产生，间接调控mTORC1信号。06SCFAs-mTOR轴在生理与病理中的意义SCFAs-mTOR轴在生理与病理中的意义SCFAs通过mTOR调控细胞代谢的机制广泛参与生理稳态维持与疾病发生，尤其在代谢性疾病、炎症性疾病和癌症中发挥重要作用。生理意义：维持代谢稳态与组织功能1.肠道代谢稳态：丁酸作为结肠上皮细胞的能量底物，通过激活mTORC1促进上皮细胞增殖和修复，维持肠道屏障完整性；同时，丁酸通过抑制mTORC1诱导自噬，清除受损细胞器，减少炎症反应。此外，SCFAs通过GPR43-mTOR-GLP1轴促进胰岛素分泌，改善糖代谢。2.肝脏代谢调控：丙酸通过激活GPR43-PI3K/Akt-mTORC1通路，促进肝脏糖原合成，抑制糖异生；同时，丙酸通过抑制mTORC1-SREBP1c信号，减少脂肪酸合成，改善脂肪肝。在正常肝细胞中，SCFAs-mTOR轴通过平衡合成与分解代谢，维持肝脏能量稳态。生理意义：维持代谢稳态与组织功能3.免疫代谢调节：SCFAs通过GPR109a抑制mTORC1活性，促进巨噬细胞M2型极化，减少促炎因子释放；同时，通过诱导Treg细胞分化，维持免疫耐受。在肠道黏膜免疫中，SCFAs-mTOR轴通过调控树突状细胞和T细胞的代谢状态，防止炎症性肠病的发生。病理意义：代谢性疾病与癌症的潜在靶点1.代谢性疾病：-肥胖与胰岛素抵抗：高脂饮食可改变肠道菌群组成，减少SCFAs产生，导致mTORC1过度激活，促进脂肪细胞肥大和炎症因子释放，加剧胰岛素抵抗。补充SCFAs或其前体（如膳食纤维）可通过激活GPR43-PI3K/Akt-mTORC1通路，改善脂肪组织炎症和胰岛素敏感性。-2型糖尿病：SCFAs通过GLP-1依赖和非依赖途径激活mTORC1，促进胰岛β细胞增殖和胰岛素分泌；同时，通过抑制肝脏mTORC1-SREBP1c信号，减少脂质合成，改善糖代谢。临床研究表