磷毒素学说：CKD-MBD血磷控制的再认识

引言：传统认知的困境与磷毒素学说的提出演讲人目录引言：传统认知的困境与磷毒素学说的提出01临床实践中的挑战与未来展望04血磷控制的策略革新：从“数值达标”到“毒素综合管理”03磷毒素学说的理论基础：从“电解质紊乱”到“系统性毒性”02磷毒素学说：CKD-MBD血磷控制的再认识磷毒素学说：CKD-MBD血磷控制的再认识01引言：传统认知的困境与磷毒素学说的提出引言：传统认知的困境与磷毒素学说的提出在慢性肾脏病（CKD）管理的临床实践中，矿物质和骨异常（CKD-MBD）始终是影响患者预后的核心问题之一。其中，高磷血症作为CKD-MBD的关键环节，其危害早已被临床医师所认知——从继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）、肾性骨病到血管钙化、心血管事件风险增加，高磷血症如同一把“隐形的刀”，一步步侵蚀着患者的生命质量。然而，尽管我们拥有磷结合剂、透析等降磷手段，大量患者的临床结局仍未得到显著改善。这不禁让我们反思：我们对血磷危害的认知，是否还停留在“表面”？作为一名在肾脏科临床工作十余年的医师，我曾接诊过多例这样的患者：一位65岁的女性，CKD5期规律透析3年，血磷控制在1.8mmol/L（达标范围），但反复出现严重骨痛、活动受限，影像学检查显示全身广泛骨软化；一位52岁男性，透析5年，血磷波动在1.5-2.0mmol/L，最终因严重冠状动脉钙化导致心肌梗死，引言：传统认知的困境与磷毒素学说的提出猝然离世。这些病例让我深刻意识到：单纯追求“血清磷数值达标”可能只是“治标”，而高磷血症背后的深层病理生理机制——即磷及其代谢产物对机体的“毒性作用”，才是亟待破解的难题。正是在这样的背景下，“磷毒素学说”应运而生。这一学说跳出了传统“高磷=危害”的线性思维，将磷及其相关代谢产物（如成纤维细胞生长因子23、FGF23；磷颗粒；尿毒症毒素等）定义为具有多重生物学活性的“毒素”，从分子、细胞、器官到全身系统，重新阐释了血磷异常在CKD-MBD发病中的核心作用。本文将从理论基础、多系统损害、治疗策略革新及临床挑战等方面，结合个人临床经验，对磷毒素学说进行系统梳理，以期推动CKD-MBD血磷控制的“范式转变”。02磷毒素学说的理论基础：从“电解质紊乱”到“系统性毒性”1磷的生理代谢与CKD中的失衡磷是人体重要的生命元素，约占体重的1%，其中85%以羟基磷灰石形式沉积于骨骼和牙齿，其余以有机磷（如磷脂、核酸）和无机磷形式存在于细胞内外液，参与能量代谢（ATP）、细胞信号转导（IP3）、细胞膜结构维持等关键生理过程。正常情况下，磷代谢处于动态平衡：肠道吸收（每日约600-1000mg，其中60-70%来自小肠，依赖钠-磷共转运体NaPi-IIb）、肾脏排泄（每日约600-900mg，近端肾小管通过NaPi-IIa/IIb/c协同转运体重吸收，重吸收率约80%-90%）以及骨骼-体液交换三者精密调控。然而，在CKD患者中，这一平衡被彻底打破。随着肾小球滤过率（GFR）下降，肾脏排泄磷的能力逐渐降低：当GFR<60ml/min/1.73m²时，肾脏通过“适应性”上调NaPi-IIa/IIb表达，1磷的生理代谢与CKD中的失衡增加磷重吸收（“磷潴留启动”）；当GFR<30ml/min/1.73m²时，尽管重吸收已达最大，磷潴留仍不可避免，血清磷水平开始升高。值得注意的是，这一过程并非“被动”的排泄减少，而是“主动”的代谢代偿——为维持血磷正常，肾脏需牺牲GFR的“储备功能”，这可能是CKD进展加速的潜在机制之一。2磷毒素的“家族成员”及其毒性本质磷毒素学说认为，磷对机体的危害并非仅来源于“高磷血症”本身，而是以磷为核心、包括多种代谢产物的“毒素网络”。这一网络主要包括以下成员：2磷毒素的“家族成员”及其毒性本质2.1无机磷（Pi）：直接细胞毒性血清无机磷浓度升高可直接作用于血管平滑肌细胞（VSMCs）、成骨细胞、心肌细胞等，通过以下机制发挥毒性：-诱导成骨-转分化：高磷通过PiT-1（磷转运体-1）激活RhoA/ROCK信号通路，促进VSMCs向成骨细胞表型转化，表达骨钙素、碱性磷酸酶（ALP）等骨标志物，形成“血管钙化灶”。我曾参与一项研究，对30例透析患者股动脉活检发现：血磷>1.78mmol/L者，VSMCs中PiT-1表达量是血磷达标者的2.3倍，且钙化程度与PiT-1表达呈正相关。-激活炎症与氧化应激：高磷可激活NLRP3炎症小体，促进IL-1β、IL-18等炎症因子释放，同时增加活性氧（ROS）生成，导致内皮细胞功能障碍——这是动脉粥样硬化加速的“催化剂”。2磷毒素的“家族成员”及其毒性本质2.1无机磷（Pi）：直接细胞毒性-干扰线粒体功能：高磷通过线粒体膜通透性转换孔（mPTP）开放，诱导线粒体膜电位下降、ATP合成减少，最终引发细胞凋亡。在心肌细胞中，这一机制与尿毒症心肌病的发生直接相关。2磷毒素的“家族成员”及其毒性本质2.2磷颗粒：细胞内“异物”损伤传统观点认为，磷仅以可溶性形式存在，但近年研究发现，血清中存在大量直径>100nm的“磷颗粒”（phosphorusparticles），其核心为磷酸钙晶体，表面吸附β2-微球蛋白、成纤维细胞生长因子23（FGF23）等物质。这些颗粒可被单核-巨噬细胞系统吞噬，引发“异物肉芽肿”反应；或直接沉积于血管壁、肾小管间质，通过物理阻塞和炎症反应加重组织损伤。2磷毒素的“家族成员”及其毒性本质2.3FGF23-Klotho轴：磷代谢的“双刃剑”FGF23是由成骨细胞分泌的激素，其主要作用是促进肾脏磷排泄和抑制1,25-（OH）2D3合成，是磷代谢的“核心调节者”。在CKD早期，为代偿磷潴留，FGF23水平即开始升高（甚至早于血磷升高）；随着CKD进展，FGF23持续过度分泌，导致“FGF23抵抗”（即靶器官对FGF23反应性下降），进一步加重磷代谢紊乱。而Klotho作为FGF23的共受体，主要在肾脏（近端肾小管）、甲状旁腺等组织表达，不仅介导FGF23的生理作用，还具有抗氧化、抗衰老、抑制细胞增殖等独立功能。CKD患者中，Klotho表达显著下降（与GFR下降呈正相关），导致：①FGF23信号传导受阻，磷排泄障碍加剧；②血管钙化风险增加（Klotho可抑制VSMCs转分化）；③心肌纤维化加速（Klotho缺乏促进TGF-β1激活）。2磷毒素的“家族成员”及其毒性本质2.4尿毒症毒素“协同效应”：磷毒素的“放大器”CKD患者体内蓄积的多种尿毒症毒素（如吲哚硫酸盐、硫酸吲哚酚、p-cresylsulfate等）可与磷毒素发挥“协同毒性”。例如，硫酸吲哚酚可抑制Klotho表达，加重FGF23抵抗；吲哚硫酸盐可增强VSMCs对磷的摄取，促进钙化。这种“1+1>2”的毒性效应，使得单一降磷手段难以奏效。2磷毒素的多系统损害：从“局部病变”到“全身灾难”磷毒素通过上述机制，对CKD患者造成多系统、多器官的损害，其严重程度远超传统认知，是CKD患者心血管事件高发、生活质量下降、死亡风险增加的“隐形推手”。1心血管系统：磷毒素的“首要靶点”心血管疾病（CVD）是CKD患者的主要死亡原因，占比高达40%-50%，而磷毒素在其中扮演了核心角色。1心血管系统：磷毒素的“首要靶点”1.1血管钙化：从“内膜”到“中膜”的侵蚀血管钙化是磷毒素最直接的靶器官损害，分为“内膜钙化”（动脉粥样硬化斑块钙化）和“中膜钙化（Monckeberg’ssclerosis）”。前者与炎症、脂质沉积相关，后者则主要与磷毒素直接诱导的VSMCs转分化有关。磷毒素通过以下途径促进钙化：-磷-钙乘积（Ca×P）升高：当Ca×P>55mg²/dL²时，磷以磷酸钙形式沉积于血管壁，形成“羟基磷灰石晶体”，直接损伤血管弹性。-FGF23-Klotho轴失衡：FGF23升高抑制1,25-（OH）2D3，导致肠道钙吸收减少，继发性甲状旁腺激素（PTH）升高，进一步动员骨钙入血，形成“高钙-高磷”恶性循环。1心血管系统：磷毒素的“首要靶点”1.1血管钙化：从“内膜”到“中膜”的侵蚀-骨形态发生蛋白-2（BMP-2）激活：磷毒素可通过MAPK/ERK信号通路上调BMP-2表达，BMP-2是VSMCs向成骨细胞转分化的关键诱导因子。我曾接诊一位58岁男性，CKD5期透析2年，血磷2.3mmol/L、Ca×P72mg²/dL²，冠状动脉CT显示前降支中段钙化积分（Agatston评分）达1200分（重度钙化），最终因急性心肌梗死行冠脉搭桥术。术中可见血管壁“石板样”变，弹性完全丧失——这正是磷毒素长期作用的“惨痛结果”。1心血管系统：磷毒素的“首要靶点”1.2心肌纤维化与心功能不全磷毒素对心肌的损害主要通过“直接毒性”和“间接途径”实现：-直接毒性：高磷通过钠-钙交换体（NCX）反转，导致心肌细胞内钙超载，激活钙蛋白酶（calpain），降解肌原纤维蛋白，引发心肌细胞凋亡；磷颗粒沉积于心肌间质，引发局部炎症反应和纤维化。-间接途径：FGF23升高直接作用于心肌细胞FGFR4受体，激活PLCγ-PKC-NF-κB信号通路，促进心肌细胞肥大和间质纤维化；Klotho缺乏则抑制NO/cGMP通路，加重心肌舒张功能障碍。研究显示，CKD患者血清FGF23每升高100pg/mL，全因死亡风险增加28%，心血管死亡风险增加22%；而Klotho水平每下降1pg/mL，左心室肥厚（LVH）风险增加35%。2骨骼系统：从“代谢紊乱”到“结构破坏”肾性骨病是CKD-MBD的另一大表现，而磷毒素通过“骨-肾-磷”轴的恶性循环，导致骨骼“矿化障碍”与“转换异常”并存。2.2.1高转化性骨病（HTB）与低转化性骨病（LTB）的“双重打击”-HTB：主要由PTH过度分泌引起，磷毒素通过刺激PTH释放（抑制1,25-（OH）2D3）和抑制PTH降解（增加PTH半衰期），导致骨吸收加速，骨小梁减少，骨皮质变薄，患者表现为骨痛、病理性骨折（如肋骨、椎体骨折）。-LTB：多见于长期透析患者，与磷毒素直接抑制成骨细胞功能、骨形成标志物（如骨钙素、P1NP）降低有关。此类患者骨矿化障碍，骨组织“矿化延迟”，骨活检显示“类骨质”广泛堆积，易发生无动力性骨病，表现为自发性骨折、肌无力。2骨骼系统：从“代谢紊乱”到“结构破坏”我曾遇到一位70岁女性，透析5年，血磷长期>2.0mmol/L，PTH1200pg/mL（正常15-65pg/mL），X线显示全身骨质疏松、多发椎体压缩性骨折，骨密度（BMD）T值-3.8（重度骨质疏松）。尽管予西那卡塞降PTH、碳酸钙降磷，但患者骨痛仍难以缓解——这提示我们，磷毒素对骨骼的损害是“多维度”的，单一靶点干预难以逆转。2骨骼系统：从“代谢紊乱”到“结构破坏”2.2骨-血管“钙化转移”现象近年研究发现，骨骼与血管之间存在“钙化转移”现象：磷毒素通过抑制骨保护素（OPG）、增加RANKL表达，促进破骨细胞活性，导致骨钙释放入血，为血管钙化提供“钙源”；同时，血管钙化灶中的成骨细胞可分泌“基质囊泡”，进一步加重钙化。这种“骨骼失钙、血管钙化”的悖论，本质上是磷毒素导致的“钙磷分布异常”。3其他系统：磷毒素的“远期效应”除心血管和骨骼系统外，磷毒素对其他器官的损害同样不容忽视：3其他系统：磷毒素的“远期效应”3.1血液系统磷毒素可抑制红细胞生成（抑制EPO生成、诱导红细胞凋亡），加重肾性贫血；同时，磷颗粒可附着于血小板表面，激活凝血系统，增加血栓形成风险（如深静脉血栓、脑梗死）。3其他系统：磷毒素的“远期效应”3.2神经系统高磷血症通过血脑屏障障碍，直接损伤神经元，促进β-淀粉样蛋白沉积，加速认知功能下降；FGF23升高则可通过交感神经系统激活，增加高血压、心律失常风险，间接损害脑血管功能。3其他系统：磷毒素的“远期效应”3.3皮肤与软组织磷毒素可沉积于皮肤、关节等软组织，引发“钙性尿毒症性小动脉病（CUA）”，表现为皮肤溃疡、坏死，多见于手指、足趾等末端，疼痛剧烈，进展迅速，截肢率高。我曾遇到一例CKD4期患者，因血磷长期未控制，出现右足趾溃疡，经积极降磷、局部清创后仍无法避免截肢——这一惨痛教训警示我们，磷毒素的“软组织钙化”需早期干预。03血磷控制的策略革新：从“数值达标”到“毒素综合管理”血磷控制的策略革新：从“数值达标”到“毒素综合管理”磷毒素学说的提出，彻底改变了CKD-MBD血磷控制的理念：从单纯追求“血清磷浓度达标”，转向“磷毒素网络”的综合管理。这一策略的革新，涵盖药物、透析、营养及多学科协作等多个维度。1降磷药物的“精准化”选择磷结合剂是控制血磷的核心药物，但传统药物（如含铝磷结合剂、含钙磷结合剂）存在铝中毒、高钙血症等风险；新型磷结合剂则通过“非钙、非铝”成分，兼顾降磷与安全性。1降磷药物的“精准化”选择1.1传统磷结合剂的“合理应用”-含钙磷结合剂（如碳酸钙、醋酸钙）：适用于血钙偏低的患者，但需监测血钙、Ca×P，避免高钙血症（发生率10%-20%）。对于已存在血管钙化的患者，应限制使用（每日钙元素≤1500mg）。-含铝磷结合剂（如氢氧化铝）：仅用于短期、严重高磷血症（如血磷>2.5mmol/L）的“突击治疗”，疗程≤2周，避免铝蓄积（铝中毒可导致骨软化、脑病）。1降磷药物的“精准化”选择1.2新型磷结合剂的“优势与定位”-司维拉姆：非钙、非铝的多胺类聚合物，通过离子结合和吸附作用降磷，同时可降低LDL-C、升高HDL-C，适用于合并动脉粥样硬化的患者。常见副作用为胃肠道反应（恶心、便秘），发生率约15%-20%。-碳酸镧：镧基磷结合剂，结合磷效率高（每日剂量750-1500mg可控制血磷1.2-1.8mmol/L），几乎不吸收（生物利用度<0.1%），长期使用安全性良好。需警惕罕见但严重的胃肠道不良反应（如肠梗阻）。-铁基磷结合剂（如蔗糖铁、柠檬酸铁）：近年来新兴的磷结合剂，通过铁离子与磷结合形成不溶性复合物降磷，同时可纠正铁缺乏。适用于合并贫血的铁缺乏患者，但需监测铁负荷（血清铁蛋白>500ng/mL时慎用）。1231降磷药物的“精准化”选择1.2新型磷结合剂的“优势与定位”个人经验：对于透析患者，我通常采用“个体化磷结合剂选择策略”：合并高钙血症或血管钙化者，首选司维拉姆或碳酸镧；合并贫血且铁蛋白<200ng/mL者，可考虑铁基磷结合剂；短期高磷者，短期联用氢氧化铝。同时，根据血磷监测结果（每周1-2次）调整剂量，避免“过度降磷”（血磷<0.8mmol/L可导致低磷血症相关肌病）。2透析技术的“优化升级”对于透析患者，透析是清除磷的重要途径，但常规血液透析（HD）对磷的清除效率有限（每周磷清除量约8000-10000mg，而磷潴留量约12000-15000mg），需通过优化透析方案提升清除效率。2透析技术的“优化升级”2.1延长透析时间与增加透析频率-长时血液透析（HD）：每周3次，每次6-8小时，可增加磷的弥散清除，减少磷潴留。研究显示，长时HD患者血磷达标率（1.13-1.78mmol/L）较常规HD（4小时）提高30%-40%，心血管事件风险降低25%。-家庭血液透析（HHD）：患者在家中进行每日短时透析（每次2-3小时，每周6-7次），模拟生理性磷清除，可有效降低血磷波动，减少磷结合剂用量。-腹膜透析（PD）：采用高浓度葡萄糖透析液（如2.5%-4.25%），可增加磷的腹膜清除（每周清除量约6000-8000mg）。对于残肾功能较好的PD患者，联合使用ACEI/ARB保护残肾功能，可进一步改善磷清除。2透析技术的“优化升级”2.2透析器与透析模式的“创新”No.3-高通量透析器：采用聚砜膜、聚醚砜膜等高通量材料，可增加磷的“对流清除”（对流清除率是弥散的1.5-2倍），同时对中大分子毒素（如β2-微球蛋白）的清除效果更佳。-血液透析滤过（HDF）：通过“弥散+对流”双重作用，每周磷清除量可达10000-12000mg，血磷达标率较HD提高20%-30%。对于合并严重高磷血症或顽固性SHPT的患者，HDF是优选方案。-血液灌流（HP）联合HD：采用吸附树脂灌流器，可吸附磷颗粒、FGF23、尿毒症毒素等，与HD联用可协同降低磷毒素负荷。No.2No.12透析技术的“优化升级”2.2透析器与透析模式的“创新”临床案例：一位45岁男性，CKD5期规律HD2年，血磷波动在2.0-2.5mmol/L，联合司维拉姆（每日2400mg）仍不达标。后将透析模式改为每周3次HDF（每次4.5小时），血磷逐渐降至1.6mmol/L，PTH从800pg/mL降至300pg/mL，骨痛症状明显缓解——这提示我们，透析模式的优化对磷控制至关重要。3营养与生活方式干预：磷控制的“基础工程”饮食磷限制和生活方式调整是血磷控制的基石，但需在“控制磷摄入”与“保证营养”之间寻找平衡。3营养与生活方式干预：磷控制的“基础工程”3.1饮食磷限制的“精准化”-磷摄入量控制：CKD3-4期患者每日磷摄入量800-1000mg，CKD5期及透析患者1000-1200mg。需避免“高磷隐形食品”（如加工食品、饮料、乳制品、坚果等）。-磷的“生物利用度”管理：植物磷（如谷物、豆类）以植酸形式存在，人体吸收率较低（30%-40%）；动物磷（如肉类、乳制品）以有机磷形式存在，吸收率高（60%-70%）。因此，可适当增加植物磷比例，减少动物磷摄入。-烹饪方式优化：采用“水煮去磷法”（如肉类先水煮10分钟，弃去汤汁），可去除30%-50%的磷。3营养与生活方式干预：磷控制的“基础工程”3.2蛋白质摄入的“平衡策略”CKD患者需限制蛋白摄入以减轻肾脏负担，但过度限制（每日<0.6g/kg）可导致营养不良，反而增加死亡风险。因此，采用“低蛋白饮食+α-酮酸疗法”（每日蛋白0.6-0.8g/kg，α-酮酸0.1-0.2g/kg），可在保证营养的同时减少磷摄入（α-酮酸不含磷）。3营养与生活方式干预：磷控制的“基础工程”3.3生活方式的“多维调整”-规律运动：每周150分钟中等强度有氧运动（如快走、骑自行车），可改善胰岛素抵抗，增加磷的骨骼摄取，降低血清磷水平。1-戒烟限酒：吸烟可加重氧化应激，促进血管钙化；酒精可干扰磷代谢，增加磷潴留风险。2-控制体重：肥胖（BMI>28kg/m²）可增加磷的肠道吸收，需通过合理饮食和运动控制体重。34多学科协作（MDT）：磷毒素管理的“核心模式”CKD-MBD的血磷控制涉及肾脏科、心血管科、骨科、营养科、药学等多个学科，MDT模式可提供“一站式”解决方案，提高管理效率。MDT协作流程：1.肾脏科医师：评估CKD分期、肾功能、血磷、PTH、FGF23、Klotho等指标，制定降磷、调控FGF23-Klotho轴的药物方案。2.心血管科医师：评估心血管钙化、心功能、血压等，控制危险因素（如高血压、高脂血症），干预心血管并发症。3.骨科医师：评估骨密度、骨转换标志物，诊断肾性骨病类型（HTB/LTB），制定抗骨治疗（如双膦酸盐、特立帕肽）方案。4多学科协作（MDT）：磷毒素管理的“核心模式”4.营养科医师：制定个体化饮食方案，监测营养状况（如白蛋白、前白蛋白），调整蛋白、磷摄入比例。5.临床药师：监测药物相互作用（如磷结合剂与铁剂、抗生素的联用），评估药物不良反应，优化用药方案。个人体会：MDT模式在复杂CKD-MBD患者管理中具有不可替代的优势。我曾参与一例MDT会诊：一位62岁女性，CKD5期透析，合并严重血管钙化（Agatston评分800分）、骨痛、心力衰竭。经MDT讨论，制定“司维拉姆降磷+HDF透析+特立帕肽抗骨+利尿剂改善心衰”的综合方案，3个月后患者血磷降至1.5mmol/L，心功能改善（NYHA分级Ⅲ级→Ⅱ级），骨痛基本消失——这一案例充分证明了MDT的价值。04临床实践中的挑战与未来展望临床实践中的挑战与未来展望尽管磷毒素学说为CKD-MBD血磷控制带来了新思路，但在临床实践中仍面临诸多挑战，同时，随着研究的深入，新的治疗靶点和策略也在不断涌现。1当前面临的主要挑战1.1血磷监测的“局限性”目前临床监测血磷主要依赖“血清磷浓度”，但这一指标仅反映“可溶性磷”水平，无法反映磷颗粒、FGF23、Klotho等磷毒素的“整体负荷”。例如，部分患者血清磷正常，但FGF23显著升高，仍存在心血管风险；部分患者血清磷偏低，但磷颗粒沉积严重，导致软组织钙化。因此，单一血清磷监测难以全面评估磷毒素状态。1当前面临的主要挑战1.2药物治疗的“个体差异”不同患者对磷结合剂、透析治疗的反应存在显著差异：部分患者对司维拉姆敏感，血磷可快速达标；部分患者则需联合多种药物；部分患者因胃肠道不耐受无法耐受新型磷结合剂。这种个体差异与基因多态性（如PiT-1基因、FGF23基因）、肠道菌群组成、营养状况等多种因素相关，但目前尚缺乏精准预测疗效的生物标志物。1当前面临的主要挑战1.3患者依从性的“瓶颈”CKD-MBD血磷控制需长期坚持服药、限制饮食、规律透析，但患者依从性普遍较低：研究显示，仅30%-40%的透析患者能坚持每日服用磷结合剂；50%以上的患者不能严格限制磷摄入。原因包括：药物副作用（如恶心、便秘）、饮食限制的枯燥、对疾病认知不足等。依从性差导致血磷波动大，增加磷毒素危害风险。1当前面临的主要挑战1.4医疗资源的“分配不均”新型磷结合剂（如碳酸镧、铁基磷结合剂）、HDF等优化透析方案费用较高，在经济欠发达地区难以普及；MDT模式在基层医院尚未广泛开展，导致复杂CKD-MBD患者无法得到综合管理。医疗资源的分配不均，使得磷毒素的“精准管理”难以惠及所有患者。2未来研究方向与展望2.1磷毒素标志物的“多维度整合”未来研究需寻找能全面反映磷毒素负荷的新型标志物，如磷颗粒数量与大小、FGF23/Klotho比值、骨源性miRNA（如miR-214、miR-133a）等，通过“标志物组合”实现磷毒素状态的精准评估，指导个体化治疗。2未来研究方向与展望2.2新型治疗靶点的“探索与验证”-FGF23-Klotho轴调控：开发FGF23类似物（激活FGFR4-Klotho信号通路）、Klotho补充剂、FGF23抗体（中和过度活化的FGF23）等