类器官芯片推动毒性测试范式变革

类器官芯片推动毒性测试范式变革演讲人01类器官芯片推动毒性测试范式变革02引言：毒性测试的困境与变革的迫切性03传统毒性测试范式的桎梏：从模型缺陷到系统失效04类器官芯片：毒性测试的技术革新与核心优势05类器官芯片在毒性测试中的核心应用场景06挑战与瓶颈：从“技术可行”到“产业落地”的鸿沟07未来展望：迈向“精准化、智能化、系统化”的毒性测试新范式08总结：类器官芯片——毒性测试范式的革命性跨越目录01类器官芯片推动毒性测试范式变革02引言：毒性测试的困境与变革的迫切性引言：毒性测试的困境与变革的迫切性在药物研发与化学品安全评估的漫长历程中，毒性测试始终是保障人类健康与环境安全的“守门人”。传统毒性测试依赖动物实验、体外细胞单层培养等模型，这些方法虽在过去数十年中发挥了重要作用，但其局限性日益凸显：动物模型与人体种属差异导致的“translationalgap”（转化差距）使约90%的候选药物在临床试验中因毒性问题失败；伦理争议与3R原则（替代、减少、优化）的普及，使动物实验面临越来越严格的限制；而2D细胞培养难以模拟器官复杂结构与微环境，导致毒性预测准确率不足60%。作为一名长期从事毒理学与生物芯片技术交叉研究的工作者，我曾在无数次实验中目睹传统模型的“失灵”——某候选药物在动物实验中显示极低肝毒性，却因人体肝特异性代谢酶的激活导致临床试验中爆发急性肝损伤；另一类环境污染物在2D肺细胞中无明显毒性，但在模拟纤毛摆动与黏液屏障的类器官芯片中，却显著损伤了纤毛清除功能。这些经历让我深刻认识到：毒性测试范式的变革，已非“选择题”，而是关乎研发效率、伦理责任与人类健康的“必答题”。引言：毒性测试的困境与变革的迫切性在此背景下，类器官芯片（Organ-on-a-Chip）作为融合类器官3D培养、微流控技术与生物工程的前沿平台，正以其“人体仿生性”与“高通量化”的双重优势，推动毒性测试从“动物中心”向“人体模型中心”、从“终点观察”向“动态过程监测”、从“群体平均”向“个体化预测”的根本性转变。本文将从技术原理、应用突破、挑战瓶颈与未来方向四个维度，系统阐述类器官芯片如何重塑毒性测试的底层逻辑，为行业提供变革性的技术路径。03传统毒性测试范式的桎梏：从模型缺陷到系统失效传统毒性测试范式的桎梏：从模型缺陷到系统失效毒性测试的核心目标是精准预测化学物质/药物对人体与环境的潜在危害，其有效性高度依赖模型的生物相关性。传统方法在复杂生命系统面前的“力不从心”，构成了范式变革的直接动因。动物模型：种属差异与伦理困境的双重枷锁动物实验（如大鼠、犬、猴等）曾是毒性测试的“金标准”，但其生理差异与伦理问题始终难以克服。-代谢与毒性反应的种属差异：药物代谢酶（如CYP450家族）、转运体（如P-gp）的表达与活性在不同物种间存在显著差异。例如，降脂药西立伐他汀在犬实验中因犬特异性代谢产物导致横纹肌溶解，而人体内该代谢产物极少，却因线粒体毒性引发致命的横纹肌溶解（最终撤市）；环境污染物多氯联苯（PCBs）在人体中通过芳烃受体（AhR）介导的神经毒性，在啮齿类动物中却因AhR通路差异表现为肝毒性。这种“动物安全≠人体安全”的困境，使药物研发后期失败率居高不下，仅II期临床试验因毒性失败的比例就高达30%。动物模型：种属差异与伦理困境的双重枷锁-伦理成本与3R原则的倒逼：全球每年用于毒性测试的实验动物超过1亿只，欧盟、美国等地区已通过立法限制动物实验，如欧盟化妆品法规（EC1223/2009）全面禁止化妆品成品及原料的动物实验。我国虽尚未完全禁止，但“十四五”规划明确要求“推动动物实验替代技术应用”，伦理压力与监管趋倒逼行业寻求非动物方法。2D细胞培养：脱离生理环境的“简化陷阱”传统体外毒性测试多基于2D细胞单层培养（如HepG2肝细胞、L-02肝细胞系），虽操作简便、成本低，却严重脱离人体器官的3D结构与微环境，导致毒性预测偏差。-结构单一性：器官由多种细胞类型（如肝脏的肝细胞、库普弗细胞、星状细胞、内皮细胞）通过3D空间排布构成，细胞间通过旁分泌、紧密连接等相互作用维持功能。2D培养中单一细胞类型缺乏细胞外基质（ECM）支撑与细胞间通讯，无法模拟器官的极性结构（如肝板的胆管-血流双极性）。例如，2D肝细胞对扑热息痛（对乙酰氨基酚）的毒性反应与人体内差异显著——前者因缺乏星状细胞激活的炎症微环境，无法预测扑热息痛过量后的继发性肝损伤。2D细胞培养：脱离生理环境的“简化陷阱”-功能局限性：2D细胞的代谢酶表达常低于体内水平（如HepG2细胞的CYP3A4活性仅为肝组织的5%-10%），且缺乏血流剪切力、机械应力等物理微环境。以心脏毒性测试为例，2D心肌细胞无法模拟心脏的同步收缩节律，导致药物如多柔比星的心脏毒性（抑制心肌细胞收缩）在2D模型中难以检出。高通量筛选与低预测准确率的矛盾现代药物研发需筛选数万至数十万种化合物，传统动物实验周期长（3-6个月/化合物）、成本高（约100万美元/化合物），无法满足高通量需求；而2D细胞虽可实现高通量筛选，但其低预测准确率（约50%-60%）导致大量“假阳性”或“假阴性”结果——据统计，约40%的肝毒性药物因2D模型漏检进入临床，而30%的无毒性候选药物因2D模型误判被提前放弃，造成研发资源的巨大浪费。传统毒性测试的“系统性失效”表明：仅靠“简化模型”或“经验外推”已无法满足现代精准毒理学需求，一种既能模拟人体器官复杂性，又能兼顾效率与成本的新型技术，成为行业突破瓶颈的关键。04类器官芯片：毒性测试的技术革新与核心优势类器官芯片：毒性测试的技术革新与核心优势类器官芯片并非“类器官”与“芯片”的简单叠加，而是通过微流控芯片构建仿生微环境，驱动干细胞/原代细胞自组织形成具有器官结构与功能的3D模型，实现对毒性物质的动态、多维度、高精度评估。其核心优势在于“全链条人体仿生”，从细胞组成、3D结构、微环境到功能代谢，全方位模拟人体器官的生理病理状态。技术原理：从“细胞堆砌”到“器官级仿生”类器官芯片的成功依赖于三大核心技术的协同：-类器官3D培养技术：基于干细胞（胚胎干细胞ESCs、诱导多能干细胞iPSCs）或组织特异性成体细胞（如肝细胞、肺上皮细胞），在低黏附培养条件下，通过细胞间自组织形成具有器官特定结构（如肝小叶、肺泡、肾单位）的3D聚集体。iPSCs的应用更使“患者来源的个性化类器官”成为可能，解决了干细胞来源的伦理争议，并为个体化毒性测试奠定基础。-微流控芯片技术：通过芯片微通道网络模拟器官内的血流、营养物质输送与废物清除。例如，肝芯片中“血管腔-肝细胞-胆管”的三室结构，可灌注培养基模拟肝窦血流（剪切力0.1-2dyne/cm²），同时实现药物代谢产物（如胆汁酸）的定向收集。技术原理：从“细胞堆砌”到“器官级仿生”-生物材料与微环境调控：水凝胶（如胶原蛋白、Matrigel）模拟ECM的力学特性（刚度0.1-10kPa），通过调控生长因子（如HGF、EGF）浓度与空间分布，引导细胞分化为特定亚型（如肝细胞中的CYP3A4+成熟肝细胞）。核心优势：破解传统模型的“三重困境”类器官芯片通过“人体仿生性”“动态过程监测”“个体化预测”三大特性，系统性解决传统毒性测试的痛点。核心优势：破解传统模型的“三重困境”人体仿生性：从“种属差异”到“人体原位”类器官芯片直接使用人体细胞（iPSCs、原代细胞），从根本上消除了动物模型的种属差异问题。其3D结构与微环境的模拟，使毒性反应更接近人体真实状态：-结构仿生：肝芯片中，肝细胞排列成肝板结构，库普弗细胞嵌入内皮间隙，星状细胞位于Disse间隙，完美复刻肝脏的“窦周-肝细胞-胆管”功能分区；肺芯片通过“气道-肺泡”微通道网络，模拟纤毛-黏液-纤毛的清除功能，可观察到PM2.5颗粒在黏液层中的黏附与纤毛清除过程——这是2D培养或动物模型（如大鼠气管暴露）无法实现的。-功能仿生：在流体剪切力与ECM共同作用下，类器官芯片中的细胞功能显著优于2D培养。例如，肝芯片中CYP3A4活性可达肝组织的80%-90%，胆汁分泌量与体内相当；心肌芯片可实现同步收缩（频率60-120bpm），并能通过电生理记录检测药物（如伊布利特）引发的QT间期延长——这是预测心脏毒性的关键指标。核心优势：破解传统模型的“三重困境”动态过程监测：从“终点观察”到“全程追踪”传统毒性测试多通过“终点指标”（如细胞存活率、酶活性）评估毒性，无法捕捉毒性发生的动态过程；类器官芯片结合实时传感技术与活细胞成像，可实现对毒性反应的“时空四维监测”：-实时毒性标志物检测：芯片集成微电极、电化学传感器或光学传感器，可实时监测细胞外乳酸（糖酵解活性）、ROS（氧化应激）、ATP（能量代谢）等动态指标。例如，在神经芯片中，实时检测谷氨酸兴奋性毒性导致的Ca²+浓度波动，可在细胞凋亡前数小时预警神经毒性。-细胞行为可视化：通过共聚焦显微镜、光片显微镜等活细胞成像技术，可追踪药物作用下细胞迁移（如肿瘤类器官侵袭）、细胞分裂（如骨髓类器官造血分化）、细胞死亡（如凋亡/坏死比例）等过程。核心优势：破解传统模型的“三重困境”动态过程监测：从“终点观察”到“全程追踪”我们团队在研究某纳米材料的肺毒性时，通过肺芯片活成像首次发现：纳米颗粒不仅损伤肺泡上皮细胞，还会通过旁分泌信号激活成纤维细胞，导致纤维化前期的胶原沉积——这一动态过程在动物实验中需3周才能观察到，而在芯片中仅需72小时。核心优势：破解传统模型的“三重困境”个体化预测：从“群体平均”到“精准定制”iPSCs技术的发展使“患者特异性类器官芯片”成为可能：从患者体内获取体细胞（如皮肤成纤维细胞），重编程为iPSCs，再分化为目标器官类器官，构建“患者-on-a-chip”模型。这一技术为个体化毒性测试提供了革命性工具：-药物代谢个体差异：CYP450酶的活性存在显著的个体遗传多态性（如CYP2D6快代谢/慢代谢型），传统2D模型无法体现这种差异。我们曾收集5名健康志愿者的外周血，诱导iPSCs并构建肝芯片，结果发现：对CYP2D6底物药物“可待因”，慢代谢型芯片中吗啡（活性代谢产物）的生成量仅为快代谢型的1/5，而镇痛效果预测与临床个体化用药结果完全一致。核心优势：破解传统模型的“三重困境”个体化预测：从“群体平均”到“精准定制”-疾病状态下的毒性敏感性：疾病可改变器官的毒性反应阈值。例如，肝纤维化患者的星状细胞被激活，分泌大量TGF-β，增强肝细胞对药物的敏感性。我们利用肝纤维化患者的iPSCs构建类器官芯片，发现其对扑热息痛的毒性敏感性是正常肝芯片的3倍，这与临床中肝纤维化患者更易发生药物性肝损伤的现象高度吻合。关键技术突破：从“实验室原型”到“标准化工具”近年来，类器官芯片在标准化、规模化与集成化方面的突破，使其从“实验室研究工具”向“工业化毒性测试平台”迈进：-标准化培养体系：通过定义“类器官芯片质量控制标准”（如细胞活率>90%、功能稳定性>80%），解决不同批次间差异问题。例如，荷兰MIMETAS公司开发的“Liver-on-a-Chip”平台，通过微流控芯片的自动化灌注，使肝芯片的CYP450活性稳定性提升至6周以上，满足长期毒性测试需求。-多器官芯片串联：单一器官芯片仅能反映局部毒性，而药物/化学品进入人体后需经历吸收、分布、代谢、排泄（ADME）的全过程。多器官芯片串联（如“肠-肝-肾-芯片”）可模拟全身性毒性：药物经肠芯片吸收后，在肝芯片代谢，代谢产物经肾芯片排泄，同时可检测心脏芯片、神经芯片的远期毒性。美国Emulate公司已开发出包含10个器官的“人体芯片系统”，成功预测某化疗药物的心脏毒性与神经毒性，准确率达85%。关键技术突破：从“实验室原型”到“标准化工具”-自动化与高通量：结合机器人技术与微孔板芯片，可实现96孔、384孔规模的高通量筛选。例如，瑞士Tecan公司与瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）合作开发的“自动化类器官芯片平台”，可同时处理100个肝芯片，完成10种化合物的剂量-效应关系测试，效率较传统动物实验提升100倍。05类器官芯片在毒性测试中的核心应用场景类器官芯片在毒性测试中的核心应用场景类器官芯片凭借其独特优势，已在药物研发、环境毒理学、化妆品安全评估等领域展现出颠覆性应用价值，重塑了不同场景下的毒性测试范式。药物研发：从“后期淘汰”到“早期预警”药物研发中，约60%的失败归因于毒性问题，且越晚发现毒性，研发损失越大（临床后期失败成本可达临床前期的10倍）。类器官芯片可在临床前阶段（候选药物筛选）实现精准毒性预测，大幅降低后期风险。-肝毒性预测：药物性肝损伤（DILI）是药物临床试验中最常见的严重不良反应（占所有不良反应的30%）。传统2D肝细胞模型对DILI的预测准确率仅50%-60%，而肝芯片因模拟了肝细胞-库普弗细胞-星状细胞的相互作用，预测准确率提升至80%以上。例如，强生公司利用肝芯片测试某抗肿瘤药物，发现其可激活星状细胞导致肝纤维化，及时终止了该药物的临床开发，避免了数亿美元的后期损失。药物研发：从“后期淘汰”到“早期预警”-心脏毒性预测：药物诱导的QT间期延长（导致尖端扭转型室速）是药物撤市的常见原因。传统动物模型（如犬心电图）与hERG通道抑制实验存在假阳性问题，而心肌芯片可模拟心脏的复极化过程，直接检测药物对心肌细胞动作电位的影响。美国FDA已接受心肌芯片数据作为药物心脏毒性的补充评估资料，2022年批准的某抗心律失常药物即通过心肌芯片验证了无QT间期延长风险。-神经毒性预测：阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病的药物研发中，传统动物模型难以模拟人类神经系统的复杂性。神经芯片（含神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞）可检测β-淀粉样蛋白沉积、tau蛋白磷酸化等病理变化，以及神经炎症反应。例如，我们团队利用阿尔茨海默病患者iPSCs来源的神经芯片，发现某候选药物虽可减少β-淀粉样蛋白，却会激活小胶质细胞导致神经元死亡，提前避免了其进入临床。环境毒理学：从“群体暴露”到“精准评估”全球环境中存在超过10万种化学品，其中90%缺乏系统的毒性数据。传统环境毒理学依赖动物实验与生态模型，成本高、周期长，且难以评估低剂量长期暴露的健康效应。类器官芯片为环境毒物的精准评估提供了新工具。-空气污染物毒性：PM2.5、臭氧、甲醛等空气污染物主要经呼吸道与肺部暴露。肺芯片可模拟“鼻腔-气管-支气管-肺泡”的气道结构，检测污染物对纤毛清除、炎症因子释放（如IL-6、TNF-α）、上皮屏障通透性的影响。例如，哈佛大学Wyss研究所利用肺芯片研究发现，PM2.5中的重金属镉可通过激活NLRP3炎症小体，导致肺泡上皮细胞焦亡，这一机制在传统动物模型中未被揭示。环境毒理学：从“群体暴露”到“精准评估”-水体污染物毒性：重金属（铅、汞）、有机氯农药（DDT）、抗生素等可通过饮用水进入人体，损伤肝、肾等器官。肝-肾串联芯片可模拟污染物的代谢与排泄过程：例如，某抗生素在肾芯片中导致近曲小管上皮细胞凋亡，同时其代谢产物在肝芯片中引发氧化应激，这与临床中抗生素导致的肾损伤-肝损伤联合作用现象一致。-内分泌干扰物（EDCs）检测：EDCs（如双酚A、邻苯二甲酸酯）可模拟或干扰内源性激素，导致生殖发育毒性。生殖芯片（含卵巢/睾丸类器官、子宫内膜类器官）可检测EDCs对激素分泌（如雌激素、睾酮）、卵子/精子成熟的影响。欧盟已启动“类器官芯片用于EDCs检测”项目，旨在替代传统大鼠生殖毒性实验。化妆品安全评估：从“动物替代”到“人体原位”欧盟化妆品法规禁止动物实验后，化妆品企业迫切需要可靠的替代方法。类器官芯片因直接使用人体细胞，成为化妆品原料与成品安全性评估的理想工具。-皮肤刺激性测试：皮肤芯片含角质形成细胞、成纤维细胞、朗格汉斯细胞，可模拟表皮-真皮结构与屏障功能。我们曾测试某款美白精华液中的成分“氢醌”，发现其在0.1%浓度下即可损伤角质形成细胞间的紧密连接，增加皮肤通透性，而传统2D角质形成细胞实验未检出该毒性，最终帮助企业调整了配方，避免了皮肤刺激风险。-眼刺激性测试：传统Draize兔眼实验因伦理争议被多国禁止，而眼芯片（含角膜上皮细胞、内皮细胞）可模拟角膜的透明度与屏障功能，通过检测荧光素钠通透性（反映角膜损伤）与炎症因子释放，评估化妆品的眼刺激性。法国L'Oréal公司已将眼芯片应用于所有新原料的眼刺激性筛查，替代率超过90%。06挑战与瓶颈：从“技术可行”到“产业落地”的鸿沟挑战与瓶颈：从“技术可行”到“产业落地”的鸿沟尽管类器官芯片展现出巨大潜力，但其规模化应用仍面临技术标准化、产业化、法规认可等多重挑战，需产学研医协同突破。技术标准化：从“实验室定制”到“行业通用”类器官芯片的高度复杂性导致不同实验室、不同平台间结果差异显著，成为其产业化的首要障碍：-细胞来源差异：iPSCs的遗传背景、重编程方法、分化效率均影响类器官质量。例如，同一批iPSCs在不同实验室分化为肝细胞的效率可从30%到80%不等，导致肝芯片的CYP450活性差异达2倍以上。-芯片设计与制造差异：微流控芯片的材料（PDMS、COC、水凝胶）、通道尺寸、流速控制等参数不同，会改变细胞所处的微环境。例如，PDMS材料易吸附疏水性药物，导致药物实际浓度低于设定浓度，影响毒性评估结果。-功能评估标准化：目前缺乏统一的类器官芯片功能评价体系，如“肝芯片成熟度指标”“心肌芯片收缩力标准”等，不同实验室采用的检测方法（如qPCR、WB、电生理）与数据分析算法不统一，难以横向比较。技术标准化：从“实验室定制”到“行业通用”解决方案：推动建立“类器官芯片技术联盟”，制定统一的细胞培养标准（如iPSCs分化为肝细胞的SOP）、芯片制造规范（如微流控通道尺寸公差±5μm）、功能评价指南（如CYP450活性检测的高效液相色谱条件）。国际标准化组织（ISO）已成立“类器官芯片技术委员会”，预计2025年发布首批国际标准。产业化瓶颈：从“原型开发”到“大规模生产”实验室研发的类器官芯片多为“定制化原型”，难以满足工业化生产的成本、效率与稳定性需求：-成本控制：目前一个肝芯片的成本约500-1000美元（含细胞、芯片、培养基），而传统动物实验（大鼠28天重复剂量毒性）约200美元，成本优势不明显。-自动化程度低：类器官的接种、培养、换液、检测等步骤仍依赖人工操作，效率低、误差大。例如，手动接种96孔板类器官芯片，耗时约4小时/人/天，且细胞分布均匀性差（CV值>15%）。-稳定性与保质期：类器官芯片的活性与功能稳定性通常为1-2周，而传统动物细胞冻存后可保持数月活性，难以实现“按需生产”与“全球配送”。产业化瓶颈：从“原型开发”到“大规模生产”解决方案：推动芯片制造工艺革新（如注塑成型替代PDMS软光刻）、自动化设备开发（如机器人接种系统、微流控芯片集成化培养系统）、培养基优化（无血清、无基质胶培养基降低成本）。例如，美国Cellarity公司通过AI优化培养基配方，将肝芯片的培养成本降低至200美元/个，稳定性提升至4周。法规认可：从“补充证据”到“替代金标准”类器官芯片数据能否被监管机构（FDA、EMA、NMPA）接受，是决定其应用范围的关键。目前，类器官芯片主要作为“补充证据”辅助决策，尚未成为替代动物实验的“金标准”：-验证数据不足：监管机构要求类器官芯片需与大量临床数据、动物实验数据进行交叉验证，证明其预测准确率不低于传统方法。例如，肝芯片需至少100种已知肝毒性/非肝毒性药物的验证数据，才能被FDA接受为DILI评估工具。-责任界定模糊：若基于类器官芯片数据批准的药物出现毒性事故，责任归属（芯片制造商、药物企业、监管机构）尚无明确法律界定。-全球法规不统一：欧盟对动物替代方法的接受度较高，而美国、中国等仍处于探索阶段，缺乏统一的国际协调机制。法规认可：从“补充证据”到“替代金标准”解决方案：推动“监管科学”研究，建立类器官芯片验证数据库（如美国NCATS的“芯片人体计划”）；加强国际合作，制定统一的类器官芯片数据提交指南；鼓励监管机构参与类器官芯片的研发过程（如FDA的“类器官芯片试点项目”），加速技术认可。07未来展望：迈向“精准化、智能化、系统化”的毒性测试新范式未来展望：迈向“精准化、智能化、系统化”的毒性测试新范式类器官芯片的发展远未止步，随着多组学技术、人工智能、3D生物打印等前沿技术的融合，其将在未来十年内推动毒性测试向“全链条、全生命周期、全人群覆盖”的精准化方向迈进。多组学整合：从“单一指标”到“全景毒性图谱”1传统毒性测试多聚焦于“细胞死亡”“酶活性”等单一指标，难以揭示毒性的分子机制。类器官芯片结合单细胞测序、空间转录组、代谢组学等多组学技术，可构建“毒性反应全景图谱”：2-单细胞水平毒性机制：通过单细胞RNA测序，可识别毒性反应中的“敏感细胞亚群”（如肝芯片中CYP3A4+高表达肝细胞对扑热息痛更敏感）、“关键调控通路”（如Nrf2抗氧化通路激活）。3-时空动态分子网络：空间转录组可定位毒性物质在类器官芯片中的作用靶点（如肺芯片中纳米颗粒黏附的纤毛细胞区域），代谢组学可追踪药物代谢产物的动态变化（如肝芯片中胆汁酸的生成与转运）。人工智能赋能：从“经验判断”到“智能预测”AI算法可整合类器官芯片的高通量数据与临床数据，建立“化学结构-毒性效应”预测模型，实现“无实验预测”与“毒性机制挖掘”：-QSAR模型升级：传统定量构效关系（QSAR）模型基于2D分子描述符，而AI可整合类器官芯片的3D毒性数据（如肝芯片中CYP450抑制率、心肌芯片中动作电位延长程度），构建更精准的预测模型。例如，MIT团队利用深度学习分析10万种化合物的肝芯片数据，对DILI的预测准确率达92%，远高于传统QSAR模型的65%。-毒性机制挖掘：AI可从多组学数据中自动识别毒性通路的关键基因与蛋白，如通过分析神经芯片的RNA-seq数据，发现某重金属毒性的核心靶点是线粒体复合物I，为解毒剂开发提供方向。全系统模拟：“人体-on-a-Chip”与数字孪生未来，类器官芯片将突破单一器官限制，通过“多器官芯片串联”+“AI数字孪生”，构建“虚拟人体”系统，模拟药物/化学品在全身的ADME过程与系统性毒性：-10+器官芯片串联：包含肝、心、肺、肾、脑、肠、皮肤、骨髓、免疫器官的“人体芯片系统”，可模拟药物从口服吸收（肠芯片）到肝代谢、肾排泄，同时监测心脏毒性、神经毒性、免疫毒性等全身效应。例如，美国