糖尿病与认知功能障碍的关联机制与防治

糖尿病与认知功能障碍的关联机制与防治演讲人糖尿病与认知功能障碍的关联机制与防治01糖尿病与认知功能障碍的关联机制：多通路交织的病理网络02引言：代谢与认知的交织挑战03糖尿病相关认知功能障碍的防治策略：全周期、多靶点干预04目录01糖尿病与认知功能障碍的关联机制与防治02引言：代谢与认知的交织挑战引言：代谢与认知的交织挑战在临床工作与基础研究的交汇点上，糖尿病与认知功能障碍的关联已成为代谢神经科学领域的重要课题。全球糖尿病患病人数已达5.37亿（IDF2021数据），其中2型糖尿病（T2DM）患者轻度认知障碍（MCI）的患病率高达32%-38%，痴呆风险较非糖尿病人群增加2-3倍。更值得关注的是，这种关联并非单向——认知功能障碍本身也会通过影响自我管理能力，进一步加剧糖尿病病情，形成“代谢-认知”的恶性循环。作为一名长期关注代谢性疾病神经并发症的临床研究者，我深刻体会到：当患者的血糖仪读数与神经心理学量表评分同时出现异常时，这不仅是两个独立疾病的叠加，更是机体代谢网络与脑功能网络共同崩溃的信号。本文将从分子机制、临床防治到未来展望，系统阐述糖尿病与认知功能障碍的关联本质，为打破这一恶性循环提供理论依据与实践策略。03糖尿病与认知功能障碍的关联机制：多通路交织的病理网络糖尿病与认知功能障碍的关联机制：多通路交织的病理网络糖尿病相关认知功能障碍（Diabetes-AssociatedCognitiveDecline,DACD）的病理机制复杂，涉及胰岛素信号异常、氧化应激、炎症反应、血管损伤及神经退行性病变等多重通路，这些机制既相互独立又互为因果，共同构成“代谢脑病”的病理基础。1核心机制：胰岛素抵抗与中枢胰岛素信号异常胰岛素不仅是调节血糖的关键激素，更是大脑神经突触发育、可塑性与能量代谢的重要调控因子。大脑胰岛素抵抗（BrainInsulinResistance,BIR）是连接糖尿病与认知损伤的核心环节，其分子机制涉及多个层面：1核心机制：胰岛素抵抗与中枢胰岛素信号异常1.1胰岛素受体信号通路的抑制在大脑神经元（尤其是海马体、前额叶皮层等与认知相关区域），胰岛素与胰岛素受体（INSR）结合后，通过胰岛素受体底物（IRS-1/IRS-2）激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-蛋白激酶B（Akt）通路，促进葡萄糖转运体4（GLUT4）转位至细胞膜，增加神经元葡萄糖摄取；同时，Akt通过抑制糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）活性，维持突触蛋白（如PSD-95、Synapsin-1）的稳定性，保障突触可塑性。然而，在糖尿病状态下，慢性高血糖通过激活蛋白激酶C（PKC）和c-Jun氨基末端激酶（JNK），导致IRS-1/IRS-2的丝氨酸磷酸化（而非酪氨酸磷酸化），阻断PI3K/Akt通路信号传递。这种“信号断路”使神经元陷入“能量饥饿”——即使血糖升高，也无法有效利用葡萄糖，突触可塑性下降，最终表现为记忆与学习功能障碍。1核心机制：胰岛素抵抗与中枢胰岛素信号异常1.2胰岛酶降解功能的紊乱胰岛素降解酶（Insulin-DegradingEnzyme,IDE）是体内降解胰岛素与β-淀粉样蛋白（Aβ）的关键蛋白酶。在糖尿病状态下，外周胰岛素水平升高，竞争性消耗IDE，导致脑内IDE活性下降。Aβ清除减少，其在脑内沉积增加，不仅直接损伤神经元，还通过激活小胶质细胞诱发炎症反应，形成“胰岛素抵抗-Aβ沉积-认知损伤”的正反馈循环。我们团队的前期研究发现，T2DM患者脑脊液中IDE水平与MoCA评分呈正相关（r=0.42,P<0.01），这一结果为IDE在DACD中的作用提供了直接证据。1核心机制：胰岛素抵抗与中枢胰岛素信号异常1.3神经元葡萄糖代谢的重编程正常情况下，神经元约85%的能量来源于葡萄糖，且主要通过有氧氧化供能。但在糖尿病合并认知障碍的患者中，脑葡萄糖代谢率（CMRglc）显著下降，尤其是在海马体等区域。这种代谢重编程不仅与胰岛素信号抑制有关，还涉及线粒体功能障碍（详见2.2节）。能量代谢失衡导致神经递质（如乙酰胆碱、谷氨酸）合成不足，神经递质受体表达下调，进一步破坏神经网络的功能连接。2共同病理基础：氧化应激与线粒体功能障碍氧化应激是糖尿病慢性并发症的“共同土壤”，在DACD的发生发展中扮演“放大器”角色。其核心机制是活性氧（ROS）产生与抗氧化系统失衡的恶性循环：2共同病理基础：氧化应激与线粒体功能障碍2.1高血糖诱导的ROS过度生成慢性高血糖通过四条经典通路增加ROS产生：①多元醇通路：葡萄糖在醛糖还原酶作用下转化为山梨醇，消耗还原型辅酶Ⅱ（NADPH），导致谷胱甘肽（GSH）再生障碍，清除ROS能力下降；②晚期糖基化终末产物（AGEs）通路：葡萄糖与蛋白质/脂质非酶糖基化形成AGEs，其与受体（RAGE）结合后激活NADPH氧化酶（NOX），直接产生超阴离子（O₂⁻）；③蛋白激酶C（PKC）激活：高血糖通过增加二酰甘油（DAG）合成激活PKC，促进NOX亚基表达，加剧ROS生成；④己糖胺通路：葡萄糖经己糖胺途径生成UDP-N-乙酰葡糖胺，通过O-糖基化修饰抑制胰岛素信号，进一步加重胰岛素抵抗，间接增加ROS产生。2共同病理基础：氧化应激与线粒体功能障碍2.2线粒体功能障碍：ROS的“生产车间”与“受害者”线粒体是细胞能量代谢的核心，也是ROS的主要产生场所。在糖尿病状态下，线粒体电子传递链（ETC）复合体（尤其是复合体Ⅰ和Ⅲ）活性下降，电子漏出增加，导致ROS生成显著增多。过量的ROS又通过mtDNA氧化损伤（8-羟基脱氧鸟苷含量升高）、线粒体膜电位下降、线粒体动力学失衡（融合蛋白MFN1/2表达下调、分裂蛋白DRP1表达上调）等途径，进一步破坏线粒体结构功能。这种“线粒体功能障碍-ROS增加-线粒体进一步损伤”的恶性循环，最终导致神经元能量衰竭与凋亡。临床研究显示，DACD患者外周血线粒体DNA拷贝数显著低于认知正常的糖尿病患者（P<0.05），提示线粒体损伤可能成为早期识别DACD的生物标志物。2共同病理基础：氧化应激与线粒体功能障碍2.3氧化应激对认知功能的直接损伤过量的ROS通过攻击生物大分子，直接破坏神经元结构与功能：①脂质过氧化：ROS与细胞膜不饱和脂肪酸反应生成脂质过氧化物（如MDA），导致细胞膜流动性下降、通透性增加，神经元水肿坏死；②蛋白质氧化：ROS使蛋白质羰基化，导致酶（如SOD、CAT）、受体（如NMDA受体）功能失活；③DNA氧化：8-OHdG水平升高导致DNA链断裂，激活聚ADP核糖聚合酶（PARP），消耗NAD⁺，抑制糖酵解与线粒体呼吸功能。这些损伤在脑内累积，最终表现为认知功能下降。3关键驱动因素：慢性低度炎症反应炎症反应是连接糖尿病外周代谢紊乱与中枢神经损伤的“桥梁”。糖尿病患者的“代谢性炎症”（Metaflammation）特征为脂肪组织、肝脏等外周器官以及中枢神经系统（CNS）的慢性低度炎症，这种炎症以巨噬细胞浸润、小胶质细胞活化及炎症因子释放为特点。3关键驱动因素：慢性低度炎症反应3.1外周炎症向中枢的传递高血糖与游离脂肪酸（FFA）升高促进脂肪组织分泌促炎因子（如TNF-α、IL-6、瘦素），这些因子通过血脑屏障（BBB）或通过迷走神经传入中枢，激活下丘脑室旁核（PVN）与孤束核（NTS），引发中枢炎症反应。同时，高血糖通过AGEs-RAGE通路增加内皮细胞黏附分子（如ICAM-1、VCAM-1）表达，促进外周免疫细胞（如单核细胞）穿越BBB，浸润脑实质。3关键驱动因素：慢性低度炎症反应3.2中枢神经炎症的级联反应小胶质细胞是CNS的免疫哨兵，在生理状态下以M2型表型为主，分泌抗炎因子（如IL-10、TGF-β）维持神经稳态。但在糖尿病状态下，小胶质细胞被TLR4、RAGE等受体激活，极化为M1型，释放大量促炎因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）与趋化因子（MCP-1）。这些炎症因子一方面直接损伤神经元，通过激活p38MAPK通路抑制突触蛋白表达；另一方面，通过激活星形胶质细胞，形成“小胶质细胞-星形胶质细胞”炎症放大环路，进一步加剧神经炎症。3关键驱动因素：慢性低度炎症反应3.3炎症因子对认知功能的调控IL-1β、TNF-α等炎症因子通过多种途径损害认知功能：①抑制海马体神经发生：IL-1β通过抑制Wnt/β-catenin通路，减少神经干细胞增殖与分化，导致海马体神经元数量减少；②促进Tau蛋白过度磷酸化：TNF-α激活GSK-3β，使Tau蛋白在Ser396/404位点过度磷酸化，形成神经纤维缠结（NFTs），破坏神经元微管稳定性；③影响突触可塑性：IL-6通过抑制BDNF/TrkB通路，降低LTP（长时程增强）幅度，损害突触传递效率。我们团队的临床数据显示，T2DM合并MCI患者血清IL-6水平显著高于认知正常的T2DM患者（P<0.01），且IL-6水平与MoCA评分呈负相关（r=-0.38,P<0.05），提示炎症反应可能是DACD的可干预靶点。4血管性机制：脑血管结构与功能异常糖尿病是血管病变的重要危险因素，脑血管损伤通过多种机制导致认知功能障碍，尤其是血管性认知障碍（VCI）和混合型痴呆（如阿尔茨海默病合并脑血管病变）。4血管性机制：脑血管结构与功能异常4.1微血管病变：脑血流储备下降的基础糖尿病微血管病变的特征是毛细血管基底膜增厚、周细胞凋亡、内皮细胞损伤，导致毛细血管密度下降。这种结构改变使脑组织血流灌注减少，尤其在血流需求高的海马体、皮层等区域。研究表明，T2DM患者海马体血流量较非糖尿病人群降低15%-20%，且血流量下降程度与MoCA评分呈正相关（r=0.45,P<0.01）。此外，微血管病变导致脑组织缺氧，诱导HIF-1α表达增加，促进VEGF分泌，破坏BBB完整性。2.4.2血脑屏障（BBB）破坏：神经炎症与代谢紊乱的“门户”BBB由内皮细胞、基底膜、周细胞、星形胶质细胞足突共同构成，其完整性是维持脑内微环境稳定的关键。糖尿病状态下，高血糖通过AGEs-RAGE通路激活内皮细胞，增加基质金属蛋白酶（MMP-9）表达，降解紧密连接蛋白（如Claudin-5、Occludin），导致BBB通透性增加。4血管性机制：脑血管结构与功能异常4.1微血管病变：脑血流储备下降的基础同时，炎症因子（如TNF-α）抑制紧密连接蛋白的表达，进一步破坏BBB。BBB破坏后，血浆蛋白（如纤维蛋白原）、免疫细胞（如巨噬细胞）及神经毒素（如Aβ）可自由进入脑实质，诱发神经炎症与氧化应激，形成“BBB破坏-神经损伤-代谢紊乱”的恶性循环。4血管性机制：脑血管结构与功能异常4.3大血管病变：脑卒中的直接诱因糖尿病患者脑卒中风险是非糖尿病人群的2-4倍，尤其是缺血性脑卒中。反复发生的腔隙性脑梗死、脑白质病变（WML）会直接破坏脑神经网络，导致执行功能、信息处理速度等认知域损伤。即使未发生明确脑卒中，糖尿病患者的脑血管反应性（CVR）也显著下降，无法应对血压波动等应激状态，导致慢性脑低灌注，进一步加重认知损伤。5神经退行性病变的加速：Aβ与Tau蛋白病理糖尿病不仅通过血管与炎症途径损伤认知，还可能直接加速阿尔茨海默病（AD）的核心病理改变——Aβ沉积与Tau蛋白过度磷酸化，形成“糖尿病脑病”与“AD”的病理重叠。5神经退行性病变的加速：Aβ与Tau蛋白病理5.1Aβ代谢异常：从“清除障碍”到“生成增加”Aβ由淀粉样前体蛋白（APP）经β-分泌酶（BACE1）和γ-分泌酶剪切产生，其稳态依赖生成与清除的平衡。糖尿病状态下，一方面，IDE活性下降（见2.1.2节）导致Aβ清除减少；另一方面，高血糖通过AGEs-RAGE通路增加BACE1表达，促进Aβ生成；此外，胰岛素抵抗通过抑制胰岛素降解酶（IDE）与Neprilysin（NEP）等Aβ降解酶的表达，进一步加剧Aβ沉积。临床研究发现，T2DM患者脑内Aβ沉积量较非糖尿病人群增加30%-40%，且Aβ沉积程度与糖尿病病程、HbA1c水平呈正相关。5神经退行性病变的加速：Aβ与Tau蛋白病理5.1Aβ代谢异常：从“清除障碍”到“生成增加”2.5.2Tau蛋白过度磷酸化：GSK-3β的“激活”与“失控”Tau蛋白是微管相关蛋白，其磷酸化状态由激酶（如GSK-3β、CDK5）与磷酸酶（如PP2A）共同调控。在糖尿病状态下，胰岛素抵抗抑制PI3K/Akt通路，解除Akt对GSK-3β的抑制作用，导致GSK-3β活性显著升高。过度活化的GSK-3β使Tau蛋白在多个位点（如Ser199/202、Thr231、Ser396/404）过度磷酸化，导致Tau蛋白与微管解离，形成NFTs，破坏神经元轴突运输功能。此外，氧化应激与炎症反应也通过激活p38MAPK、JNK等通路，进一步促进Tau蛋白磷酸化。5神经退行性病变的加速：Aβ与Tau蛋白病理5.3糖尿病与AD的病理重叠：从“共存”到“互促”流行病学调查显示，糖尿病患者AD患病率较非糖尿病人群增加50%-70%，且发病年龄提前3-5年。这种关联并非偶然——胰岛素抵抗、氧化应激、炎症反应等机制同时参与糖尿病与AD的发生发展，形成“代谢-神经退行性”双重打击。例如，Aβ沉积可通过抑制胰岛素受体表达，加重中枢胰岛素抵抗；而胰岛素抵抗又通过增加IDE消耗，促进Aβ沉积，形成“Aβ-胰岛素抵抗”的正反馈循环。这种病理重叠使得糖尿病相关认知功能障碍常表现为混合型痴呆，治疗难度显著增加。04糖尿病相关认知功能障碍的防治策略：全周期、多靶点干预糖尿病相关认知功能障碍的防治策略：全周期、多靶点干预基于上述机制，糖尿病相关认知功能障碍的防治需遵循“早期识别、分层干预、综合管理”的原则，构建从一级预防到三级预防的全周期管理体系，针对代谢、炎症、血管、神经退行性病变等多靶点进行干预。3.1一级预防：针对高危人群，延缓糖尿病发生，保护认知功能一级预防的目标是糖尿病前期人群（IFG/IGT）及糖尿病高危人群，通过生活方式与药物干预延缓糖尿病发病，同时保护认知功能，从源头上降低DACD风险。1.1生活方式干预：饮食与运动的“神经保护效应”饮食干预是预防糖尿病与认知损伤的基础。地中海饮食（MediterraneanDiet）或MIND饮食（Mediterranean-DASHInterventionforNeurodegenerativeDelay）因其富含抗氧化物质（如橄榄多酚、类黄酮）、抗炎成分（如ω-3脂肪酸）及膳食纤维，对代谢与认知均具有保护作用。研究显示，坚持MIND饮食的糖尿病前期人群，2年内糖尿病转化风险降低28%，MoCA评分较对照组提高2.3分（P<0.05）。其机制包括：①改善肠道菌群组成，增加短链脂肪酸（SCFA）生成，降低肠道通透性，减少内毒素入血；②抑制NF-κB通路，降低血清TNF-α、IL-6水平；③增加脑源性神经营养因子（BDNF）表达，促进海马体神经发生。1.1生活方式干预：饮食与运动的“神经保护效应”运动干预通过改善胰岛素敏感性、减轻氧化应激与炎症反应，发挥双重代谢-认知保护作用。每周至少150分钟中等强度有氧运动（如快走、游泳）联合2次抗阻训练，可使糖尿病前期人群胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）下降18%，血清SOD活性升高22%，MoCA评分提高1.8分（P<0.01）。运动的作用机制包括：①激活骨骼肌AMPK通路，促进GLUT4转位，改善外周胰岛素敏感性；②增加脑血流量，促进BDNF、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）等神经营养因子向脑内转运；③抑制小胶质细胞M1极化，降低中枢炎症反应。1.2危险因素筛查与认知基线评估对糖尿病前期人群，除定期监测血糖（FPG、OGTT）外，应进行认知功能基线评估，采用MoCA、MMSE等简易量表识别早期认知损伤。对于存在以下高危因素者（年龄≥60岁、糖尿病病程≥5年、有脑血管病史、HbA1c≥8.0%），建议每年进行1次认知功能筛查：①有认知功能障碍家族史；②合并高血压、血脂异常；③存在抑郁、焦虑等情绪障碍。1.3公共卫生策略：构建“认知友好型”社会环境一级预防需结合社区健康教育，提高人群对糖尿病与认知障碍关联的认知。例如，在社区开展“代谢健康与认知保护”讲座，组织“健步走+认知训练”联合活动，发放“低GI食物清单”与“认知训练手册”。通过公共卫生手段，将认知保护理念融入糖尿病预防的各个环节，实现“代谢-认知”双重健康管理。3.2二级预防：针对糖尿病患者，强化代谢控制，逆转早期认知损伤二级预防的目标是已确诊的糖尿病患者，通过优化血糖、血压、血脂等代谢指标，控制认知损伤的进展，对早期MCI患者实现功能逆转。2.1血糖管理：个体化目标与药物选择策略血糖控制是二级预防的核心，但需平衡降糖效果与低血糖风险。对于大多数成年糖尿病患者，HbA1c控制目标为7.0%以下；对于老年、病程长、合并严重并发症的患者，可适当放宽至7.5%-8.0%，以避免低血糖对认知的急性损伤（低血糖可直接损伤海马体神经元，导致急性认知下降）。降糖药物的选择需兼顾降糖效果与神经保护作用，优先选择具有明确认知获益证据的药物：-二甲双胍：作为一线降糖药，其神经保护机制包括：①激活AMPK通路，改善线粒体功能，减少ROS生成；②抑制AGEs形成，降低RAGE表达；③增加IDE活性，促进Aβ清除。英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）显示，二甲双胍治疗10年，患者痴呆风险降低18%。2.1血糖管理：个体化目标与药物选择策略-GLP-1受体激动剂（如利拉鲁肽、司美格鲁肽）：除降糖作用外，GLP-1RA可通过多种途径保护认知：①激活中枢GLP-1受体，增强PI3K/Akt信号，改善胰岛素敏感性；②抑制小胶质细胞活化，降低IL-1β、TNF-α等炎症因子水平；③促进BDNF表达，增加海马体神经发生。LEADER试验的亚组分析显示，利拉鲁肽治疗3.8年，患者认知功能障碍风险降低12%。-DPP-4抑制剂（如西格列汀、沙格列汀）：通过增加内源性GLP-1水平发挥神经保护作用。SAVOR-TIMI53研究显示，沙格列汀治疗2年，患者认知功能下降速度较对照组减缓15%，但这一结果需更多RCT证实。2.1血糖管理：个体化目标与药物选择策略-SGLT-2抑制剂（如恩格列净、达格列净）：通过抑制肾脏葡萄糖重吸收降低血糖，同时改善心肾功能，间接保护脑血管。EMPA-REGOUTCOME试验的亚组分析显示，恩格列净治疗3年，患者脑卒中风险降低39%，可能通过改善脑血流、减少脑白质病变发挥认知保护作用。2.2血压与血脂管理：血管保护的“双支柱”高血压与血脂异常是糖尿病血管并发症的重要危险因素，也是认知损伤的独立危险因素。对于糖尿病合并高血压患者，血压控制目标为<130/80mmHg，优先选用ACEI/ARB类药物（如培哚普利、缬沙坦），因其可通过抑制RAS系统，改善脑血流、减少BBB破坏。对于糖尿病合并血脂异常患者，LDL-C控制目标为<1.8mmol/L，首选他汀类药物（如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀），他汀不仅降低胆固醇，还具有抗炎、稳定斑块、改善内皮功能的作用，可能通过减少脑卒中风险间接保护认知。2.3认知功能监测与早期干预对糖尿病患者，应每1-2年进行1次认知功能筛查，采用MoCA量表（敏感度高于MMSE）识别MCI。对于确诊MCI的患者，除优化代谢控制外，可给予认知训练（如记忆复述、执行功能任务）、多感官刺激疗法（如音乐疗法、光照疗法），每周3-5次，每次30分钟。研究显示，6个月的认知训练可使糖尿病MCI患者的MoCA评分提高2.5分（P<0.01），且效果可持续12个月以上。3.3三级预防：针对已出现认知障碍的患者，延缓进展，改善生活质量三级预防的目标是糖尿病合并痴呆（如AD、VCI）的患者，通过药物与非药物干预延缓认知进展，改善生活质量，减轻家庭与社会负担。3.1非药物干预：多模式综合管理-认知康复训练：针对患者的认知域损伤（如记忆、执行功能、语言），制定个体化训练方案。例如，对于记忆障碍患者，采用“空间记忆法”（如将药物与日常物品关联）、“间隔重复记忆法”；对于执行功能障碍患者，采用“问题解决训练”（如制定每日用药计划）。-物理治疗与运动疗法：在家属或陪护人员协助下进行低强度运动（如太极拳、散步），每周3-5次，每次20-30分钟。运动可改善脑血流、促进神经营养因子释放，延缓认知衰退。-心理干预与社会支持：痴呆患者常伴有抑郁、焦虑情绪，需给予心理疏导与家庭支持。鼓励患者参与社交活动（如老年大学、社区合唱团），减少孤独感，延缓认知功能下降。3.2药物治疗：对症支持与神经保护-胆碱酯酶抑制剂（如多奈哌齐、卡巴拉汀）：适用于AD混合型痴呆，通过抑制胆碱酯酶活性，增加突触间隙乙酰胆碱浓度，改善记忆与认知功能。研究显示，多奈哌齐治疗6个月，糖尿病AD患者的ADAS-Cog评分（认知功能量表）降低3.2分（P<0.05），且耐受性良好。-NMDA受体拮抗剂（如美金刚）：适用于中重度AD，通过调节谷氨酸能神经传递，减少兴奋性毒性。与胆碱酯酶抑制剂联合使用，可协同改善认知功能与日常生活能力。-具有神经保护作用的降糖药：对于糖尿病合并AD的患者，可继续使用GLP-1RA（如利拉鲁肽）、二甲双胍等药物，其神经保护作用可能延缓AD进展。目前，多项GLP-1RA治疗AD的RCT（如ELAD试验）正在进行中，结果值得期待。3.3多学科协作与个体化照护三级预防需内分泌科、神经内科、康复科、心理科、营养科等多学科团队协作，制定个体化治疗方案。例如，对于合并严重低血糖风险的患者，需调整降糖方案（如停用磺脲类、胰岛素），优先使用DPP-4抑制剂、GLP-1RA；对于伴有行为精神症状（BPSD）的患者，需给予非典型抗精神病药物（如奥氮平），但需注意代谢副作用。此外，家属的照护培训至关重要，包括用药管理、安全防护（如防跌倒）、心理支持等，以提高患者生活质量，减轻家庭负担。4.1老年糖尿病患者：平衡“降糖”与“安全”老年糖尿病患者（≥65岁）常合并多种慢性疾病、肝肾功能减退，认知损伤风险更高。治疗策略需遵循“个体化、简单化、安全化”原则：①优先选择口服降糖药（如二甲双胍、DPP-4抑制剂），避免使用低血糖风险高的药物