HER-2变异晚期非小细胞肺癌诊疗专家共识(2025版)

HER-2变异晚期非小细胞肺癌诊疗专家共识(2025版)2025-12-26目录：前言共识摘要共识意见要点解读结语前言2025年12月20日，《HER-2变异晚期非小细胞肺癌（NSCLC）诊疗专家共识（2025版）》[1]（以下简称为《共识》）发布会于上海盛大召开。该共识由中国抗癌协会牵头组织撰写，系统整合国内外最新循证证据与中国临床实践，凝聚我国肺癌领域众多权威专家经验智慧，聚焦HER-2这一重要罕见驱动基因，从检测、分型到治疗、管理，为真实世界临床实践提供了一份兼具权威性与实操性的诊疗路径图，标志着我国在HER-2变异肺癌领域迈出规范诊疗的关键一步。自2004年起，非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer，NSCLC）诊疗迎来突飞猛进的发展。各类驱动基因的发现推动了靶向药物的开发与临床应用，分子分型被充分纳入NSCLC临床诊疗体系，与病理学诊断、临床分期共同指导临床医疗决策的制定。自2004年首次报道了肺腺癌中人表皮生长因子受体2（humanepidermalgrowthfactorreceptor2，HER-2）变异以来，包括突变、过表达、扩增在内的各类HER-2变异在NSCLC发生、发展中的作用逐渐被明确。相关研究显示，HER-2突变晚期NSCLC具有更强的侵袭性；HER-2过表达、扩增也预示着潜在的化疗耐药及更差的生存预后。由于缺乏针对性靶向治疗药物，既往HER-2变异的晚期NSCLC的临床治疗多参考驱动基因阴性患者，使得该分子亚型并未得到广泛重视。基于以德曲妥珠单抗（T-DXd）为代表的新型抗体偶联药物（antibody-drugconjugates，ADC）在晚期HER-2突变NSCLC人群中的治疗突破及其在HER-2过表达、扩增人群中所呈现出的治疗潜力，有必要将HER-2变异作为独立分子分型，通过及时检测与规范用药，以期提升晚期NSCLC患者生存，改善生活质量。前言摘要人表皮生长因子受体2（HER-2）变异是非小细胞肺癌（NSCLC）中较为重要的罕见驱动基因之一，主要包括基因突变、扩增和蛋白过表达3种形式。HER-2变异NSCLC在中国NSCLC患者中占比约为2.8%～15.4%。HER-2突变特别是外显子20插入突变，与较强的肿瘤侵袭性、更差的预后及对免疫治疗的低反应性密切相关，具有“冷肿瘤”特征。HER-2过表达和扩增亦提示化疗耐药风险及生存不良预期，提示其为具有独特生物学行为的分子亚型。近年来，以德曲妥珠单抗为代表的新型抗体偶联药物（ADC）在HER-2突变晚期NSCLC人群中展现出突破性疗效，其在临床研究中获得显著的客观缓解率及无进展生存优势，成为全球首个获批用于该人群的靶向治疗药物。与此同时，在HER-2蛋白过表达患者中也显示出一定治疗潜力，拓展了其适应证范围。

为规范HER-2变异NSCLC的临床诊疗流程，中国抗癌协会组织肿瘤内科、呼吸内科、胸外科、病理及分子检测等多学科专家，依据国内外最新循证医学证据与中国临床实践经验，制定《HER-2变异晚期非小细胞肺癌诊疗专家共识（2025版）》。共识聚焦HER-2变异的分子特征、临床意义、检测路径与策略、治疗方式选择及药物安全性管理，系统回答了10项核心临床问题。建议在NSCLC初诊、疾病进展或复发阶段常规进行HER-2状态检测，突变检测优先使用二代测序，HER-2过表达可参考胃癌免疫组织化学判读标准，扩增检测推荐使用荧光原位杂交技术。在治疗方面，对于HER-2突变患者，一线治疗可参考驱动基因阴性人群选择化疗±免疫检查点抑制剂，一线失败后推荐使用德曲妥珠单抗。HER-2过表达患者可在系统治疗失败后考虑使用ADC类药物，HER-2扩增治疗尚缺乏明确证据，需谨慎决策。共识还对ADC类药物相关间质性肺病等不良反应的筛查与处理流程提出详细建议，强调安全性管理对于保障治疗效果的重要性。共识旨在推动HER-2变异NSCLC的分子诊疗标准化与临床路径规范化，进一步提升患者的临床获益及生存质量，促进个体化精准治疗策略的落地实施。摘要【关键词】肺肿瘤；人表皮生长因子受体2变异；专家共识共识形成方法1.共识发起机构和专家组成员：本共识由中国抗癌协会组织上海市东方医院周彩存、中山大学肿瘤防治中心张力、中国医学科学院肿瘤医院王洁、吉林省肿瘤医院程颖共同发起，集结全国多学科专家根据现有的国内外循证学依据和临床经验，广泛征集肿瘤科、呼吸内科、胸外科和病理科等多学科专家意见，最终由核心专家组讨论定稿。共识撰写初期由协作组专家集体讨论，提炼HER-2变异晚期NSCLC诊疗中存在的10大核心临床问题，广泛汇总国内外循证医学证据，结合我国实际国情及专家临床经验，形成推荐意见。2.文献检索：本共识文献检索数据库包括PubMed、Embase、Cochranelibrary、中国知网、万方数据知识服务平台、维普资讯中文期刊服务平台等，英文文献以“non-smallcelllungcancer或NSCLC”和“HER-2或ERBB2”和“diagnosis或treatment或clinicalmanagement”为主要检索词，中文则以“非小细胞肺癌”和“HER-2”和“治疗/诊断”等为主要检索词，进行系统共性文献检索，剔除重复文献。检索时间为建库至2024年1月31日。3.根据质量和推荐分级：本共识的循证医学证据等级及定义参考牛津循证医学中心证据等级（表1）。对初拟的推荐建议，通过专家组在线问卷调研投票及线上会议，形成推荐级别。推荐等级根据专家投票分为强、中、弱共3个级别（表2）。共识形成方法二HER-2变异晚期NSCLC概述临床问题1NSCLC人群HER-2变异主要类型有哪些？共识意见1HER-2是由原癌基因HER-2编码的跨膜糖蛋白，与HER-1［即表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）］、HER-3、HER-4同属HER家族。由于HER-2没有特异性配体，通过结合其他HER家族受体形成异源二聚体，或者在其高表达时形成同源二聚体，触发胞内结构域磷酸化，从而激活下游的致癌信号通路，包括MAPK、PI3K/AKT、PKC、JAK/STAT等，介导细胞增殖、分化、迁移。HER-2变异可导致相关信号通路过度激活，促进多类肿瘤的发生发展，已知瘤种包括乳腺癌、肺癌、膀胱癌、结直肠癌、子宫及宫颈癌。NSCLC人群HER-2变异主要包括突变、扩增、过表达3种形式，在我国患者中占比在2.8%～15.4%之间。临床需结合规范诊断予以明确（推荐级别：强推荐，证据等级：2级）。共识意见1（1）突变：包括HER-2基因的点突变、插入或缺失。我国NSCLC患者HER-2突变占比约为4%，其中76.2%为酪氨酸激酶结构域第20外显子的框内非移码插入突变（ex20ins）。HER-2突变多见于年龄较轻（＜65岁）、女性、无或轻度吸烟史的腺癌患者。（2）过表达：指肿瘤细胞HER-2蛋白水平上调。我国既往一项注册队列研究显示，EGFR野生型NSCLC患者中，15.4%检出HER-2过表达。HER-2过表达NSCLC患者以男性、吸烟、特定组织学特征（腺泡型、乳头型肺腺癌）为主。（3）扩增：指HER-2基因拷贝数增多。我国NSCLC人群约2.8%检测出HER-2扩增。NSCLC中已明确的HER-2变异主要包括3种形式：临床问题2明确晚期NSCLC人群HER-2变异状态有何临床意义？共识意见2HER-2变异往往与晚期NSCLC患者更差的临床预后相关。美国肺癌突变联盟在1007例肺腺癌患者队列中的研究发现，相比EGFR突变、间变性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphomakinase，ALK）重排/融合患者，HER-2突变人群生存期更短。携带HER-2突变的NSCLC具有更强的侵袭性。过去HER-2变异的晚期NSCLC患者治疗选择非常有限，且疗效欠佳。以HER-2突变中最常见的外显子20插入为例，由于YVMA插入导致的α-C螺旋和磷酸结合环（P-loop）的空间构象变化，导致药物结合口袋的压缩变窄和空间位阻，从而阻碍了传统Pan-HER酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinaseinhibitor，TKI）的有效结合。此外，HER-2变异NSCLC具有“冷肿瘤”的免疫微环境特征，如程序性死亡受体配体1（programmedcelldeath-ligand1，PD-L1）表达及肿瘤突变负荷低、固有免疫受抑制等，提示免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitor，ICI）对于该人群疗效可能有限。HER-2变异NSCLC人群预后不良，需及时明确HER-2变异状态以指导治疗决策（推荐级别：强推荐，证据等级：2级）。三HER-2变异NSCLC的诊断与检测临床问题3对于晚期NSCLC患者，推荐何时检测HER-2变异？共识意见3国内外指南共识［中国临床肿瘤学会、美国国立综合癌症网络（NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN）等］一致认为HER-2与EGFR、ALK、ROS1、RET、NTRK等驱动基因同等重要，初治的Ⅲ期/Ⅳ期NSCLC患者都应该同时检测这些基因。在临床工作中，应充分考虑临床实际情况，如组织样本充足性、二次活检的可及性、检测技术条件、对于后续治疗的指导意义等。初诊或疾病复发进展的NSCLC患者需检测HER-2变异。推荐与其他常见驱动基因同时检测；如有足够的组织样本，可同步检测HER-2过表达（推荐级别：强推荐，证据等级：2级）。临床问题4HER-2变异患者的检测样本如何选择？共识意见4获取组织样本后应尽快对其进行处理，随后切5～10mm薄片，于10%中性缓冲福尔马林固定6～72h。未染色切片不得于室温放置超过6周，以防抗原丢失干扰检测结果。在无法获取足量组织样本时，可考虑将液体活检作为备选；但由于液体样本检测有一定的假阴性率，因此对于阴性检测结果患者，建议尽可能进行再次组织样本检测。推荐使用肿瘤组织样本用于检测，肿瘤组织可通过手术切除或活检途径获取。应确保样本中含有足够的肿瘤细胞，且无明显坏死、黏液和炎症改变（推荐级别：强推荐，证据等级：1级）。临床问题5明确晚期NSCLC患者HER-2变异状态推荐哪些检测方法？共识意见5优先推荐采用二代测序（nextgenerationsequencing，NGS）技术用于HER-2突变检测；推荐免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）检测HER-2过表达，针对HER-2扩增可考虑采用荧光原位杂交（fluorescenceinsituhybridization，FISH）检测（推荐级别：强推荐，证据等级：2级），具体见表3。临床问题6如何对HER-2变异检测结果进行判读？共识意见6美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心精准肿瘤医学数据库OncoKB以及英国癌症体细胞突变目录COSMIC两大数据库已收录920个具有致癌效应的HER-2基因突变，最常见的突变类型是外显子20的框内插入突变，包括A775_G776insYVMA（33.9%）、G776delinsVC（5.7%）和G778_P780insGSP（3.4%）突变等。针对HER-2突变患者，HER-2突变位点可参考OncoKB及COSMIC数据库收录情况，作为HER-2突变阳性判定结果（推荐级别：强推荐，证据等级：1级）。共识意见7根据NCCNNSCLC临床实践指南，在HER-2过表达NSCLC患者的判读中建议参考胃癌的判读标准，IHC3+的患者定义为阳性，即≥10%癌细胞呈现强烈、完整膜染色，可为基底外侧或外侧膜染色。针对NSCLC患者的HER-2过表达判读标准仍在积极探索中。针对HER-2过表达患者，建议参考胃癌HER-2过表达患者的判读标准（推荐级别：强推荐，证据等级：5级）。共识意见8目前，HER-2过表达和扩增NSCLC患者的判读标准参考其他癌种具有一定局限性，仅可作为现阶段相关循证依据尚不充分时的初步参考，其特异性判读标准仍有待基于NSCLC的大样本、前瞻性研究进一步验证与支持。针对HER-2扩增患者，目前仍未有明确标准，可参考乳腺癌中扩增患者的判读标准进行判读（推荐级别：中等推荐，证据等级：5级）。四HER-2变异晚期NSCLC治疗推荐临床问题7检出HER-2突变晚期NSCLC推荐何种治疗方案？共识意见9现阶段国内外指南建议HER-2突变晚期NSCLC患者一线治疗参照驱动基因阴性患者，化疗±ICI是主要可选方案。另外，几类非选择性Pan-HERTKI，如吡咯替尼、阿法替尼、达可替尼等，在部分临床研究中呈现出一定疗效（表4）。针对尚未接受过系统性治疗的患者，推荐按照驱动基因阴性人群选择用药方案；对于一线治疗失败或不耐受的患者，优先推荐德曲妥珠单抗（推荐级别：强推荐，证据水平：1级）；其他替代性方案为HER-2-TKI（推荐级别：强推荐，证据等级：3级）。共识意见9既往二线治疗可选方案局限性大，真实世界中仅半数患者接受二线治疗。以德曲妥珠单抗为代表的ADC打破了这一局面。DESTINY-Lung01、02研究先后证实新型抗HER-2ADC德曲妥珠单抗为经治HER-2突变晚期NSCLC人群带来的获益提升，且安全可耐受。对DESTINY-Lung01、02研究中伴有基线脑转移患者数据进行汇总分析发现，接受的曲珠单抗5.4mg/kg剂量治疗患者颅内缓解率可达25.0%，其中4例患者实现颅内完全缓解。共识意见9桥接研究DESTINY-Lung05进一步在中国人群中证实德曲妥珠单抗在二线及以上患者中的疗效，独立中心评审客观有效率（objectiveresponserate，ORR）达58.3%，中位缓解持续时间尚未达到（95%CI：6.1个月～未达到），12个月无进展生存率为55.1%，研究者评估的中位无进展生存时间（progression-freesurvival，PFS）为10.8个月，独立中心评审中位PFS尚未达到（95%CI：7.2个月～未达到）；基于该研究结果，我国国家药品监督管理局批准德曲妥珠单抗用于治疗存在HER-2激活突变且既往接受过至少1种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性NSCLC成人患者，成为目前唯一获批用于HER-2突变晚期NSCLC治疗的药物。目前研发中的HER-2ADC（SHR-A1811，GQ1005，BB-1701等）也展现出一定的临床疗效。共识意见9以吡咯替尼为代表的Pan-HERTKI在Ⅰ～Ⅱ期临床试验中表现出一定疗效，但尚未在NSCLC患者中获批，可考虑作为ADC类药物不耐受患者的后线治疗。特异性靶向HER-2的新型小分子TKI（BAY2927088、Zongertinib等）在晚期HER-2突变NSCLC人群的Ⅰ/Ⅱ期临床研究中取得初步进展，仍有待进一步探索（表5）。临床问题8检出HER-2过表达晚期NSCLC推荐何种治疗方案？共识意见10既往在HER-2过表达晚期NSCLC患者中进行的临床药物探索极为有限。DESTINY-Lung03研究聚焦HER-2过表达患者，其中，接受德曲妥珠单抗5.4mg/kg每3周1次治疗的IHC3+患者ORR达到44.4%，中位PFS为8.2个月。鉴于德曲妥珠单抗后线治疗HER-2过表达实体瘤（IHC3+）适应证已获美国食品药品监督管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）批准，并被NCCN指南推荐，本共识推荐其作为HER-2过表达人群后线可选方案。如患者尚未接受过系统性治疗，可参考驱动基因阴性人群选择用药方案；对于系统性治疗失败/不耐受的患者，可选择德曲妥珠单抗进行后线治疗（推荐级别：强推荐，证据等级：3级）。临床问题9目前HER-2扩增晚期NSCLC患者有哪些潜在后线治疗方案？共识意见11针对HER-2扩增晚期NSCLC人群的临床研究极其有限。在ADC、Pan-HERTKI相关的有限研究中不同程度纳入了该人群，如DESTINY-Lung01、02研究等，由于样本量较小，尚无法得出明确结论。未来亟需开展大规模、高质量临床研究进行充分验证。人如患者尚未接受过系统性治疗，可参考驱动基因阴性人群选择用药方案；对于系统性治疗失败/不耐受的患者，目前尚未有明确临床证据支持的治疗方案（推荐级别：中推荐，证据等级：4级）。

安全性管理临床问题10用于HER-2变异晚期NSCLC治疗的ADC与TKI有何安全性特征？共识意见12ADC类药物是带有靶向功能的细胞毒药物，具有传统细胞毒药物的不良反应谱（如骨髓抑制、消化道反应等），在推荐的治疗剂量下，这些不良反应总体可控。除此之外，临床较为关注间质性肺病（interstitiallungdisease，ILD）问题。据临床研究数据（DESTINY-Lung03、05）显示，德曲妥珠单抗治疗HER-2变异NSCLC，所有级别的ILD发生率为5.6%～9.7%。在针对中国患者开展的DESTINY-Lung05研究中，3级以上的ILD发生率仅为1.4%。随着ADC药物临床管理经验的积累，临床医师对于间质性肺炎的预防、监测与处理日趋成熟。临床处理可参考《德曲妥珠单抗临床管理路径及不良反应处理中国专家共识（2024版）》（表6）。用于HER-2变异晚期NSCLC治疗的ADC与TKI安全性特征不同，针对新型ADC类药物的不良反应处理，治疗期间需参考相关不良反应管理共识，主动开展安全性监测与管理，以保证患者尽可能从治疗中获益（推荐级别：强推荐，证据等级：5级）。共识意见12ILD主要危险因素：年龄＞60岁、吸烟史、职业暴露史、基线期存在肺部病变（尤其是ILD）、肺部手术史、呼吸功能下降、肺部放射线暴露史、肾功能损害（药物清除减少导致血药浓度升高）、美国东部肿瘤协作组功能状态评分≥2分、低体表面积等；治疗前：胸部影像学评估，血液培养和全血细胞计数，根据临床需要可以考虑进行其他血液检测，排查危险因素；伴高风险因素患者治疗期间密切随访高分辨率CT。但需注意，对于德曲妥珠单抗在HER-2过表达晚期NSCLC中的适应证外使用，应严格把握患者选择、治疗时机及剂量控制。该类治疗应在临床研究或严密监测条件下开展，以确保患者安全。共识意见12无论接受ADC或TKI治疗，积极、规范开展安全性管理都是保障患者尽可能从治疗中获益的重要前提。临床处理可参考已发表的相关指南及专家共识（表7）。泛HER酪氨酸激酶类药物常见不良反应主要为腹泻、皮肤异常、肝损伤等，亦有研究报道骨髓抑制（表7），具体不良反应管理可参考《EGFR-TKI不良反应管理专家共识》《乳腺癌靶向人表皮生长因子受体2酪氨酸激酶抑制剂不良反应管理共识》等。特异性靶向HER-2TKI的不良反应主要为腹泻，皮肤异常及肠胃道不良反应等，相关的不良反应管理方案仍需进一步探索。共识展望六展望新药的研发、治疗策略的优化及分子生物学的发展将为HER-2变异NSCLC治疗带来更多可能性：（1）针对HER-2NSCLC的新药仍在不断开发中。如已获批ADC的应用拓展与探索，其中，德曲妥珠单抗在晚期、初治HER-2突变NSCLC患者中已经开展Ⅲ期随机对照研究；并逐步向早期患者及HER-2过表达及扩增患者拓展。更多ADC（SHR-A1811、MRG002等）药物在持续研发中。与此同时，