【《他克莫司及其应用综述》1800字】

他克莫司及其应用综述他克莫司临床应用他克莫司（Tacrolimus），又名FK506，是从链霉菌属（streptomycestsukuBaensis）中分离出的发酵产物，其化学结构属23元大环内酯类抗生素（图1-1）。外用型他克莫司制剂作为皮肤病治疗的常用药物,应用于特应性皮炎（atopicdermatitis，AD）、接触性皮炎、酒渣鼻、银屑病等，现已成为AD等慢性炎症性皮肤病的一线治疗药物。虽然他克莫司是一种免疫调节剂，但目前尚无证据表明外用他克莫司能够导致皮肤或内脏肿瘤[1]。此外，传统抗瘙痒治疗药物包括抗组胺药和糖皮质激素，但抗组胺药对慢性炎症性皮肤病的瘙痒几乎无效，而糖皮质激素长期使用则会引起皮肤萎缩、毛细血管扩张和色素异常等副反应。Reitamo等人对AD患者随机外用0.3%他克莫司、0.1%他克莫司、戊酸倍他米松与基质，使用7天后检测局部胶原厚度，结果证实局部外用他克莫司组并未影响胶原合成及皮肤萎缩，故外用型他克莫司具有使用安全、有效且副作用小的特点[2]。图1-1他克莫司分子结构式传统认为AD患者的瘙痒与血清IgE水平升高相关，但研究表明存在约20%的AD患者血清中IgE水平并未上升。对于这种情况有学者认为，金黄色葡萄球菌作为一种超抗原介导一种独立于IgE途径的炎症反应，即金黄色葡萄球菌介导树突状细胞与单核细胞释放IL-1、TNF-α等前炎症因子，进而激活T淋巴细胞导致AD发病，且金黄色葡萄球菌与AD疾病严重程度呈正相关[3]。这种非IgE依赖的抗原特异性T细胞激活在AD的病理免疫中发挥重要作用，此途径对传统的糖皮质激素治疗是抵抗的，但Hauk等人发现他克莫司能够特异性阻断上述超抗原介导的T细胞活化，以此解释他克莫司能够治疗临床上糖皮质激素治疗不敏感的AD患者[4,5]。由此，在AD发病机制中，IgE及朗格汉斯细胞介导的抗原提呈对于T细胞激活并非起决定作用。上述非IgE激活的其他途径作为他克莫司的重要靶点值得进一步探索，他克莫司临床应用有待进一步研究和完善。2）他克莫司的作用机制他克莫司主要通过结合免疫亲和素（FK506bindingprotein，FKBP），抑制钙调磷酸酶，进而阻止转录因子NF-AT进入细胞核，抑制NF-AT依赖的T细胞启动及免疫调节（图1-2）。有研究表明，高表达FcεRI受体的表皮树突状细胞（即朗格汉斯细胞及相关的CD1a+树突状细胞）及增加的CD1a+细胞是AD发病的重要特征；而他克莫司能够下调朗格汉斯细胞FcεRI受体表达，且降低CD1a+细胞比例，此作用是他克莫司治疗AD的潜在机制[6]。此外，他克莫司能够通过抑制肥大细胞释放炎症介质、下调IL-8受体表达，降低细胞间黏附分子及E-选择素等发挥作用。这种广泛的炎症抑制机制能够减少抗原识别与整个炎症级联反应，最终减轻临床症状。图1-2他克莫司主要作用机制图3）他克莫司与肥大细胞他克莫司能有效治疗慢性瘙痒及慢性炎症性疾病。肥大细胞与瘙痒、过敏反应及免疫调节密切相关。研究表明，他克莫司能够抑制FcεRI受体介导的NF-κB和NF-AT的细胞内易位及肥大细胞激活。现已证实10nM的他克莫司能够抑制IgE依赖的肥大细胞50%组胺释放率，阻碍P物质诱导的肥大细胞10%组胺释放率（即非IgE途径）。小鼠腹腔肥大细胞使用他克莫司培养48h后，其结缔组织肥大细胞原始构型及细胞内组胺含量并未改变[7]。故他克莫司能够通过IgE-FcεRI依赖途径或非IgE途径作用于肥大细胞，但目前他克莫司与肥大细胞的关系以及他克莫司对肥大细胞的作用机制仍有待进一步探索。

4）他克莫司临床应用副作用局部外用他克莫司最常见的副作用为皮肤的瘙痒及烧灼感。研究表明，与局部外用糖皮质激素相比，外用0.1%的他克莫司能够导致此副作用的发生，且具有统计学意义[8]。Ruzicka等人报导，初次外用0.03%、0.1%及0.3%的他克莫司分别导致37%、46%及49%的病人产生局部皮肤烧灼感。Ashcrof等人实验表明，外用0.03%和0.1%的他克莫司治疗后，患者局部皮肤出现烧灼感的概率分别为40.7%和43.5%[9]。这种局部外用他克莫司的副反应常发生在治疗初期，发生迅速但很快消失，表现为浓度依赖性的皮肤瘙痒及烧灼感。少数报导他克莫司应用部位不良事件有毛囊炎、红斑、丘疹和酒精摄入不耐受。这类副反应起初被归因于接受治疗患者的皮肤敏感，然而一些研究认为这一解释并不充分，并提出肥大细胞参与的神经源性炎症的假说。外用他克莫司会刺激初级传入神经纤维，导致瞬时电位受体TRPV1开放及钙离子内流，引起SP及降钙素基因相关肽（calcitoningene-relatedpeptide，CGRP）的释放，进而作用于肥大细胞引起肥大细胞脱颗粒，脱颗粒产生的组胺及胰蛋白酶进一步作用于感觉神经纤维上，最终产生“瘙痒”、“疼痛”的局部副作用。此副作用的消失则是由于他克莫司对TRPV1时间依赖性的调控，抑制钙离子内