【《药物性肝损伤问题研究的国内外文献综述》12000字】

药物性肝损伤问题研究的国内外文献综述目录TOC\o"1-3"\h\u26966药物性肝损伤问题研究的国内外文献综述 1142441.1.1药物性肝损伤流行病学 168521.1.2药物性肝损伤相关危险因素 4314811.1.3化疗药物致肝损伤的机制 588461.1.4药物性肝损伤的临床特点 7257031.1.5药物性肝损伤的诊断策略 103871.1.6药物性肝损伤的治疗 147401参考文献 16药物性肝损伤流行病学肝脏是最大的血液过滤和解毒的脏器，是人体进行代谢的重要的器官，肝脏内包含了多达10×10^9个免疫细胞，包括经典T细胞、库普弗细胞、自然杀伤细胞等，因此还是重要的免疫器官[28]。大多数药物需要在肝脏内进行代谢反应,进而被人体清除[29]，因此药物容易对肝脏产生损害。药物性肝损伤(Drud-inducedliverinjury，DILI)是暴露于任何人造或天然的化合物后发生的一系列反应。DILI在人群中的真实发生率很难明确，因为有许多患者未出现临床症状而没有就诊。据了解，全球上市的药物中有1100多种可以对肝脏产生不同程度的损害，大多数DILI事件被报道是由单类药物引起的。在我国进行的DILI流行病学调查报道，引起肝损伤的药物包括中草药及膳食补充剂（HerbalMedicineandDietarySupplements，HDS）、抗感染药物（包括抗结核药物）、抗肿瘤药物、非甾体抗炎药、中枢神经系统药物、心血管系统药物、激素类、某些生物制剂等。HDS和抗结核药物分别占第一位和第二位，冰岛的一项前瞻性研究显示HDS占导致肝损伤药物的16%，与我国类似[31]，在我国抗肿瘤药物占第3位[30]，具体见下图1-4。中医和HDS在世界范围内得到越来越多的应用，尤其是在我国。许多中国人相比西药更喜欢使用中药，因为他们错误地认为这些药物很少或没有副作用。有趣的是，数据显示，中药或HDS导致的DILI多发生在女性中，而抗结核药物导致的DILI更常出现在男性患者中[32]。我国关于DILI的研究比西方开展较晚，近些年来开始受到各方人群的重视。在2015年药物性肝病学组根据我国实际情况，并结合国内外相关研究，制定出第一版《DILI诊治指南》，并最终于2017年以英文出版。该指南提高了我国临床医师对DILI的认识，解答了诊疗过程中的一些疑问，为科研及临床工作提供专业性的参考。随着研究的进展，2019年中华医学会组织制定了《药物性肝损伤基层诊疗指南》以及《抗结核药物性肝损伤诊治指南》，进一步完善了我国关于药物性肝损伤的诊治方案。图1-4引起DILI的药物及构成比为了更好地对DILI进行研究，国内外创建了许多相关数据库。目前肝损伤的数据库包括LiverTox、LTKB、OpenTGGATEs、LTMap和Hepatox[33]。2012年，美国推出了LiverTox数据库，里面包括多项内容，医生可以在LiverTox可以对医生进行诊断药物性肝损伤及查找病因等提供帮助。虽然该数据库作用强大，受到人们的广泛关注，但是仍有改进的空间。2014年上海仁济医院推出我国第一个关于DILI的数据库，即HepaTox网站()，图1-5。普通大众及医务工作者可以在该网站进行查阅药物相关信息、最新的科研成果、项目的研究进展以及基本的药物性肝损伤相关知识等。研究人员依托“HepaTox”在2015年进行了关于DILI的大型回顾性临床研究，调查分析了我国人群DILI的流行情况，紧接着1年后开展了前瞻性临床研究。目前HepaTox中样本量是全球最多的。研究人员依托这个数据库，充分利用其样本数据，紧跟国家研究前沿，做出更多关于我国人群的药物性肝损伤的研究成果，这对促进我国对DILI的临床研究具有重要的作用。

图1-5我国药物性肝损伤专业网据估计，西方发达国家药物性肝损伤的发病率为1/105~20/105[34]。2013年Bjornsson等人在冰岛进行了一项基于人群的研究，在2010年至2011年之间发现了96例DILI病例，且粗略数据每10万居民中有19.1例（95％CI，1.54-23.3）[31]。另一项来自2002年法国的一项基于人群的研究，报告的年发病率为每10万居民有13.9例[35]。美国的一项调查显示每100,000名成年人中有2.7例发生DILI[36]。英国进行了一项病例对照研究，从1994年1月1日至1999年12月31日在数据库中登记的总共1636792人年龄在5-75岁的受试者得到了随访。结果发现每10万人年的总发病率为2.4（95％可信区间：2.0，2.8）[37]。我国在几年前进行了一项多中心大型回顾性研究，将2012年到2014年在308家医疗中心确诊为药物性肝损伤的病例共25927例纳入研究，结果显示13.00%的病例发生慢性DILI，只有1.08%的患者出现严重损害导致肝功能衰竭。估计一般情况下人群中DILI的年发病率为23.80/105，与西方国家相比明显较高[32]。我国报道的药物性肝损伤的发病率基本源于住院或门诊系统，可能有一定比例的轻度或中度肝损伤的DILI患者未被识别为DILI或被门诊治疗，因此，中国大陆的DILI实际发生率很可能高于我们目前估计的每100,000人口中的23.80。药物性肝损伤的临床症状及病理表现均不特异，缺乏相关专一的诊断指标，主要依靠排除法来进行确诊，因此给临床工作带来许多困难。目前关于药物性肝损伤的早期生物学标志的相关研究越来越多，其中用于诊断DILI的毒物基因组学方法引起了人们越来越多的兴趣。这些方法包括转录组学，代谢组学和蛋白质组学（分别测量循环信使RNA或miRNA，代谢物和细胞蛋白）的研究[38,39]。有些研究指出，毒理基因组学的变化先于血清氨基转移酶水平升高。因此，人们希望这些变化可以作为早期DILI的生物标志物[40]。药物最常出现的副作用之一为肝脏毒性，较轻者可无明显乏力、纳差等临床表现，仅仅表现为生化指标的异常，严重患者可出现肝衰竭，有时因治疗不及时而死亡[30]。近些年人们对DILI的认识不断加强，新的治疗药物不断研发，出现DILI的患者每年都在增加，已经成为一个受到国家广泛关注的重点医疗卫生问题。药物性肝损伤相关危险因素药物性肝损伤相关危险因素有宿主个体差异、药物方面以及环境等因素。对于剂量依赖性的肝脏毒性药物，如对乙酰氨基酚和氨甲蝶呤以及某些部分取决于剂量的特发性反应（例如四环素、他克林，奥西青霉素等），影响DILI的风险因素包括药物剂量（≥50mg的剂量更可能与DILI有关）[41]，药物的血药浓度和摄入时间。但是对于特异反应，宿主因素是肝损伤的关键。1）宿主因素DILI特别是特异质型DILI有明显的个体差异性，宿主决定因素是肝损伤的关键。年龄、性别、妊娠、合并疾病包括慢性肝病等非遗传因素也起着部分作用。已经发现多种药物代谢酶类、ATP结合盒以及人类白细胞抗原（

HumanLeucocyteAntigen，HLA）的基因多态性与DILI的发生有关[42]。HLA基因是一种基因复合体，其编码人主要组织相容性复合物（MainHistocompatibilityComplex，MHC）蛋白。MHC通过将抗原肽呈递给T淋巴细胞来参与免疫系统的调节。几项候选基因研究已证明HLA基因多态性与药物性肝损伤相关[43]。通常肝脏中的药物代谢酶可以催化药物形成水溶性代谢产物，而后才能将药物清除出人体。研究发现，药物代谢DILI启动的重要步骤，已经发现有细胞色素P45酶（CytochromeP450Proteins，CYP450）、UDP-葡萄糖醛酸转移酶、谷胱甘肽S-转移酶、N-乙酰基转移酶等许多药物代谢酶的基因多态性与DILI相关[42]。然而HLA基因在药物性肝损伤发生发展过程中的作用仍不清楚。大多数药物肝脏反应在成人中比在儿童中更常见。丙戊酸是例外，其肝脏毒性在3岁以下的儿童中最常见，在成年人中很少见。研究观察到儿童的肝脏肝脏化学反应高峰所指示的DILI严重性低于成人，这可能是由于所涉及药物剂量、药代动力学因素或DILI易感性的固有差异的差异所导致的[32]。老年人药物不良反应的发生频率增加，主要是由于暴露量增加、联合用药和药物在体内分布所致[44]。此外，肝毒性的临床严重程度也随着年龄的增长而显着增加，如异烟肼和氟烷。许多研究表明，在女性中年轻患者较多见，女性患者的潜伏期比男性患者长，易发展为肝细胞型肝损伤，老年是胆汁淤积损伤的决定因素，其中男性占主导地位[45]。ChalasaniNaga等人[46]认为与65岁以下的人相比，65岁及65岁以上的人更有可能发生胆汁淤积型肝损伤，但死亡率和65岁以下人群相比没有差异。总的来说，女性和年长的DILI患者往往比男性和年轻个体的DILI更严重。2）药物因素包括药物的化学特性，药物之间的相互作用，中药材种植差异以及熬制过程中的污染。研究显示，脂肪亲和度高的药物，服用高剂量的药物及服用药物时间较长均可增加药物性肝损伤的发生概率。服用多种药物的患者比服用一种药物的患者更有可能发生不良反应[47]。其机制包括增强CYP介导的第二种药物向有毒中间体的代谢。药物或其代谢物还可能在细胞毒性和细胞死亡机制中相互作用，这些机制涉及线粒体损伤，细胞内信号传导途径，转录因子激活以及控制对应激和损伤的反应的肝基因的调节，从而触发促炎性反应和细胞死亡过程[48]。治疗恶性肿瘤经常需要多种药物联合，并且化疗周期较长，患者可反复发生肝损伤。3）环境因素过量饮酒和吸烟等均可增加DILI的发生率。长期过量饮酒会降低对乙酰氨基酚引起肝毒性的阈值剂量，并增加严重程度，增加异烟肼、烟酸（烟酸，烟酰胺）的肝毒性和甲氨蝶呤引起的肝纤维化的风险和严重性。化疗药物致肝损伤的机制由于肝脏在药物代谢的过程中扮演着重要角色，因此经常参与药物的毒性反应。DILI的发病类型一般分为固有性DILI（可以预测引起肝损伤药物的肝毒性）和特异质性DILI(与个体易感性有关，临床表现多变)[49]。药物可以直接作用于肝脏造成固有性DILI，剂量越大，其毒性越强，肝损伤越严重。该种DILI的潜伏期较短，人们容易对其作出正确诊断。药物通过产生特异性反应导致肝脏组织细胞损伤属于特异质性DILI。包括代谢特异质和过敏特异质两类，在大多术情况下与剂量无关，相较于固有性DILI，特异质性DILI无法提前预知，且潜伏期不固定，临床上难以诊断。临床上大部分药物性肝损伤可以预测，但仍有极少数不可预测。人们认为药物产生的肝损害可能有某一个机制引起，或者由多个机制共同作用所致[28]。药物可以通过多种方式对肝脏产生损害，造成不同类别的肝损伤[50]。引起肝损伤的机制可以是特异的、内在的或间接的。产生DILI的过程较为复杂，有多个步骤，包括药物直接对肝脏造成损伤和激活炎症通路造成后续的肝脏损伤。某些特定的环境结合个体的遗传易感性为药物对细胞和宿主损伤的发展建立了基础，随后由刺激性药物或更常见的药物代谢物触发肝脏损伤。肝毒性代谢物通常是I期药物代谢和多态细胞色素P450(CYP450)家族蛋白的结果。药物的损伤反应会通过随后的细胞应激、线粒体抑制和/或特异性免疫反应进行发展。这些途径最终导致线粒体通透性转变(Mitochondrialpermeabilitytransformation，MPT)。MPT通过增加线粒体膜的通透性和质子流入造成线粒体膜的损伤，从而干扰ATP的合成。在ATP存在的情况下，凋亡小体形成，细胞通过分裂和凋亡降解。在ATP缺乏的情况下，线粒体膜通透性增加会导致胞质钙、钠、细胞溶解、坏死和细胞因子释放增加。坏死是MPT和ATP耗尽导致线粒体功能严重受损的结果[38]，见图1-6。肝脏中活化的巨噬细胞、淋巴细胞和其他白细胞修饰的细胞因子及趋化因子是肝脏炎症的和消退或者向肝脏病理学进展的关键因素，可以触发肝细胞凋亡和坏死，在药物导致的肝脏炎症中发挥着一定作用。

图1-6药物性肝损伤的生化机制[38]乳腺癌常见的化疗药物有环磷酰胺（Cyclophosphamide，CTX）、顺铂、卡培他滨、蒽环类药物、紫杉醇类药物、氟尿嘧啶等，这些药物几乎都会对肝脏造成损伤。研究显示大多数抗癌化疗药物经过特异性的反应诱发肝脏损伤，发病率通常较低。这种肝脏损伤不易预测，用药后1~4周可出现相关指标的异常而被人们发现[51]。大多数的乳腺癌化疗疗程需要6-8个周期，患者可反复多次接触化疗药物，使得肝损伤发生率提高。CTX属于烷化剂，是广谱的抗肿瘤药物，其有明显的毒副作用，最常见的是免疫抑制作用，此外还具有一定的肝脏毒性[52]。CTX可致血清转氨酶轻度升高，甚至可引起重度肝损伤[53]。蒽环类药物如表柔比星（Epirubicin，EPI）、多柔比星又称为阿霉素（Adriamycin，ADM）等都属于柔红霉素的半合成衍生物，是细胞毒性剂，其报道及研究最多的毒性作用是骨髓抑制和心脏毒性，肝脏毒性不常出现。据报道，多柔比星和表柔比星引起的肝损伤大多是轻微的，很少伴随有临床症状，即使继续用药也能自行好转[51]。但是由于表如比星等主要通过肝脏排泄，肝功能不全的患者化疗时应适量减量，最好配以保肝药物如静脉滴注异甘草酸镁等[54]。1962年8月发现了名为“短叶红豆杉”的植物，其中的提取物证实对细胞有毒性作用，该物质被命名为“紫杉醇”。紫杉醇（Paclitaxel，PTX）可有效抑制有丝分裂，具有独特的作用机制。1986年，研究人员在进行研发紫杉醇半合成的时候，发现了一个和紫杉醇结构类似的产物，但是相较于紫杉醇来说结合微管蛋白的能力更加强大，起名为多西紫杉醇，临床上常称之为多西他赛（Docetaxel，DTX）。DTX的药代动力学比紫杉醇更好，且不良反应与紫杉醇也有所区别[55]。研究表明紫杉醇引起的肝损伤主要表现为血清转氨酶的升高，其肝毒性随着剂量增加而加重[51]。DTX可能直接损伤肝脏组织，相较于紫杉醇可造成更严重的肝损伤[56]。氟尿嘧啶是嘧啶类似物，属于抗代谢药物的一种。基本上所有的嘧啶类似物都对肝脏造成一定程度损伤[57]。已经有研究证明了5-FU在动物模型中诱导的肝损伤，同时在实验模型中研究出了5-FU诱导的肝损伤的发病机制[58]。根据患者的具体情况在化疗结束后可选择内分泌药物或靶向药物继续治疗。化疗药物如DTX、PTX等与靶向药物联合使用时，可有效延长患者OS。但我们不仅要提防化疗药物的肝毒性，还要关注内分泌药物和靶向药物的肝脏不良反应，且多药联合更能加重肝损伤。肝损伤的出现影响多种化疗药物的联合应用，使化疗药物剂量不能达到起效标准，更可能导致永久停用相关药物，化疗计划不能如期完成，最终降低患者的生活质量，减少患者的OS。因此在化疗期间及时发现肝脏损害并进行干预是至关重要的。应重视化疗过程中药物产生的肝脏损害并及时防治，这对需要进行长期化疗的乳腺癌患者具有十分重要的临床意义。药物性肝损伤的临床特点DILI的临床症状及体征不具备特征性，可表现为多种急、慢性肝胆疾病（表1-1）。多数患者可仅有肝功能指标的升高，有些患者出现乏力、腹胀、纳差等表现。肝细胞毒性可能是药物不良反应的唯一临床表现，也可能伴有其他器官的损伤或者全身表现。少数可出现过敏情况，损伤较重者可能会诱发肝脏功能衰竭造成患者死亡。临床上可表现为ALT、AST、胆红素水平不同程度升高[59]，大多数DILI的病例检测到的上述指标的轻度升高，去除致敏药物后即可消除。停药以后病情可继续加重，但最终大多肝损伤可自行恢复。我国在2015年出版的关于DILI的指南中指出，药物性肝损伤以6个月时间为界限可分为急性和慢性DILI。急性肝损伤指患者的血清学检查各项肝功能指标在在发病后半年内下降到正常数值，通常起病迅速，但肝功能指标可迅速恢复；慢性肝损伤指发病半年后，肝功能各项指标仍处于高水平，或者行影像学检查或病理组织检查证实存在门静脉压力升高或慢性肝损伤。临床上急性药物性肝损伤包括肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型等。而慢性肝损伤可分为肝炎型、肝内胆汁淤积型、脂肪肝型等，还可以出现肝血管病变、肝硬化等[60]。研究指出，肝细胞性损伤较胆汁淤积性及混合性损伤更为常见[61]。这一类型的药物性肝损伤常伴有明显的临床症状，其血清转氨酶升高倍数可高达正常高值的8-100倍，急重症患者甚至出现凝血功能障碍、肝性脑病和肝衰竭等，死亡率较高。胆汁淤积型的患者常出现皮肤黄染及瘙痒等临床表现，血清碱性磷酸酶（AlkalinePhosphatase，ALP）、谷酰转肽酶（Glutyltranspeptidase，GGT）相对较高。此型患者肝功能恢复较为缓慢。混合型介于其他两种类型之间，可以发展为非典型性肝炎或肉芽肿性肝炎。

表1-1药物性肝损伤的临床表现肝脏穿刺组织病理是许多肝脏疾病诊断的“金标准”，在与其他疾病无法鉴别时，病理结果往往作为最终的判断手段。对病理生理学机制的探究也有重要作用。但是DILI可以出现任何一种肝脏损伤的病理特征，几乎包括所有的肝脏病变，缺乏特异性，因此在一般情况下我们仍难以依靠病理结果作出最终的诊断。研究发现基本上肝脏内的各种细胞均可出现损伤，与其他原因造成肝损伤的病理改变不易区分[28]。组织病理显示多种药物联合使肝损伤的表现更为复杂[62]。但有一部分药物性肝损伤患者的病理有一定的特点，如肝组织出现重金属沉积、炎细胞浸润、真性微泡性脂肪变等改变对DILI有提示作用。临床研究表明，肝脏穿刺检查能够对许多的DILI患者提供较大价值的参考。图1-7展示了几种药物性肝损伤的病理表现。常见乳腺癌化疗药物如EPI、ADM、PTX、顺铂等可对肝细胞造成直接毒性作用出现肝细胞坏死型肝损害。肝脏穿刺检查可发现肝脏腺泡坏死、弥漫性脂肪浸润等多种表现。化疗药物可干扰膜ATP酶活性从而直接破坏肝内小胆管造成胆汁淤积型肝脏损伤，如氟尿嘧啶、卡培他滨、吡柔比星等。极少数患者肝损伤迁延不愈，逐渐变成慢性胆汁性肝硬化，还有部分患者出现单纯性胆汁淤积反应，肝细胞炎症反应较轻或缺乏。DTX等药物可引起混合型药物性肝损伤，以上两种药物性肝损伤的病理学改变均可出现[38]。

ABABDCDCFEFE图1-7几种药物性肝损伤病理表现[63]图A：对乙酰氨基酚毒性导致的凝固性坏死(星号)。门管区周围有存活的肝细胞(箭头)。图B：一种以严重的胆管反应为特征的慢性胆汁淤积症，由门静脉(长箭头)边缘的许多胆管组成。小叶间胆管保留(短箭头)，并伴有小动脉(箭头)。图C：几种药物会导致轻微的胆汁淤积，特征是广泛的小管状胆塞(箭头)，主要出现在中央小静脉周围(星号)，不伴有炎症或坏死。图D：胺碘酮引起的药物性损伤表现独特，即肝细胞呈球状，包含大量形态良好的MalloryDenk小体(箭头)，它们通常出现在门静脉周围。图E：静脉闭塞性疾病，表现为广泛的小叶中心坏死并出血。门管区周围的肝细胞(虚线)存活并显示小泡状脂肪变性。该损伤是由治疗白血病的化疗药物引起的。图F：化疗药物所致的结节性再生增生，显示压缩的肝细胞板(箭头)与由增厚板组成的结节区(星号)交替出现。药物性肝损伤的诊断策略DILI起病较隐匿，潜伏期可长达3个月，往往不容易识别。由于缺乏特定的指征、临床症状以及特异性和可靠的生物标志物，诊断药物性肝损伤仍然需要依靠排除法，因此往往存在漏诊与误诊的情况，影响患者最终的治疗。排他性诊断即在肝损伤发生后询问患者有无药物应用史，有无药物再刺激反应，并完善上腹部CT、FibroScan、自身抗体、肝炎系列、铜蓝蛋白等一系列检查以排除病毒、酒精、免疫、代谢等其他病因。在某些情况下，可能需要进一步行肝脏穿刺活检以排除其他疾病并为药物病因提供更多线索。通过问诊肝损伤患者的既往应用药物史，再根据上述的诊断原则进行逐一排查，最终才能基本认定本次肝损伤是由药物诱发的。诊断流程详见图1-8。肝功能各项指标包括ALT、AST、ALP、GGT和TBiL等可以反应肝脏炎症及损伤情况。其中ALT和AST两种转氨酶反应肝细胞的完整性，当肝细胞被破坏时，肝细胞膜不完整，其通透性会增强，血清中转氨酶就会升高。ALP、GGT和总胆红素反应胆汁淤积及胆红素代谢情况。血清ALP和GGT水平在梗阻性、中毒性和感染性黄疸期间普遍升高，ALP和GGT也被称为“淤胆酶”。GGT的特异性较低，但敏感度较高，疾病发生时比ALP更早上升，并且在更长的时间内保持升高。各种原因造成胆汁淤积时，碱性磷酸酶产生增多，并且胆汁酸的表面活性作用可以将碱性磷酸酶析出，从而使血清ALP水平明显升高[64]。ALP在骨病、怀孕妇女、慢性肾功能衰竭、儿童生长发育、感染等其他疾病中也会上升。而心肌梗死、急性胰腺炎等其他疾病也会造成GGT水平的升高。目前普遍认为AST和GGT的特异性均低于ALT和ALP，不能作为评价潜在毒性肝损伤的首选指标。因此一般用血清ALT、ALP、胆红素等实验室指标的变化进行药物性肝损伤的诊断、严重程度及预后的评估，但是这些指标水平有限，缺乏特异性和敏感性，不足以早期发现DILI。肝脏组织病理学被认为是判断肝损伤是胆汁淤积性还是肝细胞性的金标准。然而，肝脏穿刺是有创的，不是每位患者都同意进行该项检查。而且病理结果可能受到采样标本错误以及采样时间不同的影响。因此临床工作中通常根据R值来进行肝损伤类型的判断。DILI肝损伤类型的计算也可以进行预后。根据Hy-s定律，肝细胞性DILI患者TBIL升高时发生急性肝功能衰竭的风险较高[65]。但是经过多年的临床验证，目前许多专家对R值的计算方法提出质疑。专家学者普遍认为在DILI中GGT水平升高较ALP出现时间早，持续时间长，灵敏度高，特异性低[64]。但在2015年出版的药物性肝损伤诊治指南中明确提出，血清谷酰转肽酶对于胆汁淤积型或混合型的药物性肝损伤来说，灵敏性和特异性可能并不比ALP低[30]。有学者对588例DILI患者的临床、实验室和组织学资料进行分析，认为在计算DILI类型时，AST能可靠地替代ALT，而当R值为肝细胞损伤时，GGT只能作为ALP的替代指标[65]。目前R值的计算有以下几点疑问，首先ALP在非肝脏疾病中也可以升高，这导致计算出的R值不准确；其次，在急性肝损伤大多数情况下，ALT比ALP升高程度大，由此计算出的R值可能会降低ALP的的灵敏度和特异度。有时候会存在GGT升高明显而ALP升高不明显的情况，因此有学者提出在排除酒精性肝损伤等引起GGT升高的疾病后是否可以用GGT来代替ALP来计算R值。也有提出用ALT或AST中的最高值来计算R值。由此可知目前对于根据R值来判断肝损伤的类型仍存在争议，利用生化学指标计算得到的临床分型或许并不能反映真实病理学表现。值得欣慰的是，研究人员正在努力寻求更为准确的判别方法，使药物性肝损伤患者能够得到正确的诊断，迅速制定相应的治疗方案。图1-8DILI的诊断流程图[30]上述诊断DILI的程序不能保证在不同诊断者之间以及对不同病例进行评估时判断标准的稳定性，因此结果不可避免地带有评估者的主观性。除此以外，还有一种量化的评估方法，即RUCAM量表。RUCAM量表共囊括了7个项目，对药物性肝损伤的整个发展过程的评估都包含在内，是目前全球各个国家比较公认的、简洁方便的、应用最广泛且最受好评的用来评估肝损伤与可疑药物之间相关程度的工具。在出现疑似病例时，为了区分肝损伤是否由其他病因或疾病所引起，或者服用药物的时间与发生肝损伤时间没有达到评价标准，但却没有发现引起肝损害的其他原因，这种情况下我们可以根据RUCAM量表对疑似的患者进行系统和客观的评估服用的药物与肝损伤之间的因果关系[30]。量表评分结果可大致分为＞8分、6~8分、3~5分、1~2分及≤0分5个级别，肝损伤与药物的因果关系分别为极可能、很可能、可能、不太可能以及排除药物性肝损伤。具体见图1-9。尽管RUCAM评分表是目前被普遍应用与认可以及可操作性最高评分辅助诊断量表，被各大指南所推崇，为临床工作作出重要贡献，但仍有对相关数值的界限不明确、可重复性较低等缺陷，且药物性肝损伤的症状多种多样，这使得该量表尚无法完全满足临床工作上的需要。用可疑药物再次刺激人体出现阳性反应是药物性肝损伤强有力的关联性评价依据，但是在临床工作中不会主动再次激发药物反应来进行诊断，这不符合伦理要求。除以上诊断方法外，病理组织学的检查是临床医生最后的手段。但肝脏穿刺活检可能受到血常规、凝血功能等临床实验室检查或者患者本身心理因素的影响，不是每位患者都符合肝脏穿刺检查的适应症，真实情况是只有少数患者能够进行肝穿刺活检。且由于DILI的病理表现缺乏特异性，因此有时候利用组织学的改变对药物性肝损伤进行确诊的价值往往有限。如今，临床医师对DILI进行诊断仍存在一定困惑。由于传统生物学标志物对DILI早期诊断的的局限性，研究人员需要发现新的诊断DILI的特异性标志物和预警信号，以及更为精准的评估DILI的量表，使DILI的诊断更为快速准确，以便及时作出相应的治疗策略，避免延误患者病情。庆幸的是已经有越来越多的学者投入到药物性肝损伤的研究当中。随着代谢组学，转录组学，药物遗传学和蛋白质组学等多种科研领域的飞速发展，药物性肝损伤的发生发展机制逐渐被人们所熟知，许多相关标志物也逐渐被发现，研究人员正在进行更多的努力来筛选更灵敏和更特异的检查方式来进一步了解和更准确地诊断DILI。

图1-9RUCAM关系评估量表药物性肝损伤的治疗随着时间的推移，各种药物相继应用于临床，药物的不规范使用情况增加使得药物导致的肝损伤患者逐年上升[9]，但目前仍缺乏对于DILI特异的治疗方法，大多数形式的DILI的治疗以支持性护理为重点，治疗的关键在于及时停止应用引起肝损伤的药物及同类药物和避免再次服用，以预防为主，这就要求临床医生要详细询问患者相关用药史。有95％的患者在停药后肝功能指标可自行下降，甚至完全到正常水平，只有少数患者会迁延不愈，而极少数患者出现疾病进展情况，造成肝衰竭危及生命安全。有些药物停用后可换用其他药物进行治疗原发病，但有些药物一旦停用可能会导致疾病进展如抗结核药物以及化疗药物，但继续用药可能加重肝损伤造成更大的问题。临床医师主要参考2009年美国FDA的建议来评估是否停药[66]：（1）ALT或AST超过正常上限8倍；（2）ALT或AST超过正常上限5倍，并持续升高2周以上；（3）ALT或AST超过正常上限3倍，且总胆红素或INR超过正常上限的1.5-2倍；（4）谷丙转氨酶或谷草转氨酶超过正常上限3倍，并出现症状进行性加重，或体温升高、皮损、血常规示嗜酸性粒细胞增多等过敏表现。对于DILI的治疗相关指南很少有明确指定的药物。2004年美国FDA批准N-乙酰半胱氨酸作为对乙酰氨基酚的独有解毒剂，该药也是唯一被FDA批准用于治疗DILI的药物。在我国，各类保肝药物被广泛应用。保肝药物能够显著降低肝功能指标，改善肝脏功能，增强肝脏对药物的代谢能力，促进药物排泄，并能在一定程度上使肝细胞再生[67]。保肝药物种类繁多，包括非特异性抗炎药物如异甘草酸镁注射液、解毒类药物如谷胱甘肽（Glutathione，GSH）、肝细胞膜保护剂如多烯磷脂酰胆碱（Polyenephosphatidylcholine，PPC）、抗氧化类药物如双环醇和水飞蓟宾、利胆类药物如熊去氧胆酸（Ursodeoxycholicacid，UDCA）和S-腺苷蛋氨酸（S-adenosylmethionine，SAMe）、促进肝再生药物如促肝细胞生长素以及能量代谢类药物等。双环醇片是中国医学科学院药物研究所自主研发的新型保肝护肝药。药理学研究表明，双环醇具有加速化学毒物的排泄、提高肝内抗氧化酶的活性和水平、抗线粒体损伤等多种作用[68]，临床可显著降低血清ALT和AST。PPC可以修复肝细胞膜，维持膜的完整与稳定，减轻肝细胞变性坏死，并能够恢复代谢酶的活性，对治疗DLI疗效显著。GSH是解毒类药物，主要存在于细胞质中，参与体内三羧酸循环，能激活人体的多种酶，促进三大营养物质的代谢，能明显降低外源性药物的毒性[69]。异甘草酸镁作为第4代甘草酸制剂，其调节免疫、抗炎、稳定肝细胞膜、降低肝脏毒物毒性、防止细胞凋亡等多种作用均增加。异甘草酸镁能迅速降低谷丙转氨酶，有更好的安全性和更高的治疗效果[70]。以上保肝药物对于急慢性肝炎均具有显著疗效，但是现在尚缺乏关于这些保肝药物治疗DILI的大型多中心前瞻性随机对照研究。对于肝细胞型或混合型药物性肝损伤，可以应用异甘草酸镁注射液，成人用量一般为100~200mg/天。该药物已被国家食品药品监督管理局在2014年9月批准用于谷丙转氨酶明显升高的DILI[71]。对于胆汁淤积型肝损伤，SAMe较异甘草酸镁和PPC有效[72]，也可服用UDCA[73]。国内学者进行的小样本研究显示腺苷蛋氨酸联合熊去氧胆酸对于胆汁淤积型DILI有较好疗效[74]。对于炎症较重的肝细胞损伤型和混合型DILI患者除了可以应用甘草酸制剂如异甘草酸镁外，还可以试用百赛诺[75-77]；肝脏损伤较轻的患者可考虑服用水飞蓟宾胶囊[78]。已有众多回顾性或前瞻性临床研究显示联合应用比单独应用保肝药物具有更好的防治肝损伤的疗效。但这些研究都存在或多或少的缺陷，现仍缺乏相关临床证据表明2种或以上保肝药物对药物性肝损伤有更好的效果，因此指南的治疗建议中提出不提倡2种或以上的保肝药物共同应用。如何选用这些保肝药物大多数临床医师都是依靠经验，我们还需要设计研究更为严谨的实验来证实这些保肝药物的疗效以及如何进行选用。对于免疫反应明显、且停用相关药物后肝功能下降不明显甚至持续升高以及肝衰竭的患者可以应用激素，，但缺乏大样本随机对照试验来证明临床的有效性。因此在必须使用的情况下应充分评估可能存在的风险，以免引发严重的不良反应如诱发或加重感染、胃溃疡、代谢功能异常及骨质疏松等。对于药物引起的肝衰竭患者，应首先维持生命体征的平稳，严密观察电解质的变化，维持酸碱平衡，在此基础上进一步促进肝细胞再生、改善肝功能及预防肝性脑病等并发症的发生。出现肝性脑病及肝硬化晚期的患者预后较差，应及时进行人工肝支持或肝移植。肝移植对于肝衰竭患者疗效最好，可以显著降低该类患者的死亡率。必须特别重视预防和及早发现肝损伤，以及迅速停止服用引起疾病的药物。重要的一点是安全使用非处方药，例如对乙酰氨基酚，NSAIDs和中草药制剂等。医生与患者之间开放的交流以及关于药物剂量限制的适当建议可以预防大多数由这些药物引起的肝损伤。避免过度使用这些药物可以最大程度地减少不良肝反应的总发生率。与国外不同，我国中草药占引起肝损伤药物的首位。中医是我国的传统医学，历史悠久，深得广大群众的信赖。由于国家对中草药的管理没有严格标准，人们对中草药的不良反应了解较少，许多患者认为中药副作用少，进而大量口服中药，还有许多患者私自上山采药或独自购买相关草药服用，服药后没有及时进行复查肝功。且中草药引起肝损伤的潜伏期较化学药品长，等到发现肝损伤的时候往往较为严重。应在人群中充分宣传相关中草药的危害，引起人们的重视，避免造成严重后果。对于预防性保肝治疗是否有必要还存在着争议。我国结核患者较多，治疗结核的药物被证明有着明显的肝脏毒性，《中华结核和呼吸杂志》在2019年出版了针对抗结核药物性肝损伤的诊治指南。有研究显示应用保肝药预防肝损伤的发生对于乳腺癌化疗患者意义重大，但是，预防应用保肝药物对于降低肿瘤患者化疗后肝损伤的发生率是否有效，尚缺乏充分的临床证据。肿瘤药物性肝损伤的防治领域尚需要我们继续研究探索。药物性肝损伤的研究正在进行，是一个飞速发展的领域。从它开始被发现的时候，科研人员做了大量研究包括其病理生理学、如何分类和诊断以及建立网络系统进行报告统计，但许多方面仍然不清楚，这对科研人员来说是一个重要的挑战。代谢组学、药物遗传学、蛋白质组学和转录组学是近几年发展迅速的研究领域，这有助于进一步理解药物性肝损伤的潜在机制[38]。随着药物性肝损伤相关研究的不断深入，医务人员对药物性肝损伤的认识也在不断加强。本研究收集乳腺癌术后进行化疗的患者的相关临床资料，回顾性分析我院乳腺癌术后化疗过程中肝脏损伤的特点及不同化疗方案对肝损伤的影响，加深临床医师对乳腺恶性肿瘤化疗后发生DILI的认识。比较乳腺癌术后化疗患者预防保肝及不预防保肝两组之间肝功能异常的发生率，探究预防性保肝治疗的意义，为临床工作提出参考。参考文献GiordanoSH.Breastcancerinmenreply[J].NEnglJMed,2018,379:1385-1386.BrayF,FerlayJ,SoerjomataramI,etal.Globalcancerstatistics2018:GLOBOCANestimatesofincidenceandmortalityworldwidefor36cancersin185countries[J].CACancerJClin,2018,68(6):394-424.TorreLA,BrayF,SiegelRL,etal.Globalcancerstatistics,2012[J].CACancerJClin,2015,65(2):87-108.WorldHealthOrganization.GlobalCancerObservatory(GCO):CancerToday[EB/OL].[2021-04-01].http://gco.iarc.fr/today/home.SiegelRL,MillerKD,FuchsHE,etal.Cancerstatistics,2021[J].CACancerJClin,2021,71(1):7-33.MoreyBN,GeeGC,EhrensteinOV,etal.HigherbreastcancerriskamongimmigrantasianamericanwomenthanamongUS-bornasianamericanwomen.[J].PrevChronicDis,2019,16(16):E20.左文述.女性乳腺癌危险因素的研究现状[J]．中华肿瘤防治杂志,2001，8(0z1):27-39．吉芃，邵志敏．中国乳腺癌临床流行病学特点[C]．中国临床肿瘤学会，2016．FeiXF,WuJP,KongZ,etal.Urban-ruraldisparityofbreastcan