开题报告之曲格列汀

PAGEPAGE2琥珀酸曲格列汀开题报告一、药物简介【通用名】琥珀酸曲格列汀【商品名】Zafatek【别名】SYR-472【英文名】Trelagliptinsuccinate【化学名】2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈琥珀酸盐，2-({6-[(3R)-3-Aminopiperidin-1-yl]-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl}methyl)-4-fluorobenzonitrilemonosuccinate【CAS号】1029877-94-8【分子式】C18H20FN5O2·C4H6O4【分子量】475.47【结构式】【原研公司】日本武田制药【药理分类】二肽基肽酶IV（DPP-4）抑制剂【适应证】II型糖尿病【用法用量】一般用于成人，每周口服一次，每次100mg剂量。【制剂处方】ZAFATEK®50mg（相当于66.5mg琥珀酸曲格列汀）,ZAFATEK®100mg（相当于133mg琥珀酸曲格列汀）ZAFATEK薄膜包衣片含有D-甘露糖醇，结晶纤维素，交联羧甲纤维素钠，羟丙基纤维素，硬脂富马酸钠，羟丙甲纤维素，聚乙二醇6000，二氧化钛，三氧化二铁，氧化铁黄（仅ZAFATEK®50mg含有）。【理化性质】琥珀酸曲格列汀为白色至类白色结晶或结晶性粉末。易溶于水或二甲基亚砜，微溶于甲醇，难溶于乙醇（99.5%）、四氢呋喃或二乙胺，极难溶于乙腈或异丙醇。二、选题依据1．该品种的国内外研究现状、批准上市情况2015年3月获日本卫生劳动福利部批准，用于II型糖尿病的治疗，是全球首个每周口服一次的降糖药。目前，在欧美和美国等国家进行临床试验，国内无进口。2．背景分析(国内外市场容量)糖尿病（DiabetesMellitus）是一种因胰岛素绝对或相对不足或靶细胞对胰岛素敏感性减低引起的以糖代谢紊乱为主的慢性综合性疾病，其严重影响患者的健康和生活质量。临床上将糖尿病分为胰岛素依赖型糖尿病（Ⅰ型糖尿病）和非胰岛素依赖型糖尿病（Ⅱ型糖尿病），其中Ⅱ型糖尿病患者占90%以上。据国际糖尿病联合会预测：2010年全球糖尿病患病率约为6.4%（约2.85亿患者），预计到2030年，糖尿病患者将升至4.38亿。鉴于糖尿病患者的不断攀升以及新一代糖尿病药物的相继问世，美国DecisionResources指出II型糖尿病用药市场将会从2009年的190亿美元增长到2019年的360亿美元。我国糖尿病患病率相对较低，但由于人口基数大，我国糖尿病患者数排全球第二，仅次于印度。2010年3月，发表于《新英格兰医学杂志》的一项研究显示，中国成人糖尿病患者比以前估计的要多2倍多，在年龄≥20岁的中国人群中，糖尿病和糖尿病患病率分别为9.7%和15.5%。以此推算目前我国成年人糖尿病患者达9240万人，有近1.5亿成年人处于糖尿病前本品在上市后不足1年的2008年全球销售额达4300万美元。2011年在国内获批上市，商品名佳维乐。有关本品的化合物专利ZL99814202.6（WO0034241的同族专利）将于2019年12月9日到期。沙格列汀（Saxagliptin，Onglyza）本品为吡咯烷类化合物，由百时美-施贵宝公司与阿斯利康联合开发，于2009年7月31日获FDA批准，现已在56个国家上市，上市剂型为2.5mg和5mg片剂。推荐剂量为2.5mg或5mg，对中度或严重肾损伤或末期肾病患者建议2.5mg/次/天。经人血浆体外研究中发现，本品对DPP-4抑制作用的IC50值为50nmol/L。Ⅱ型糖尿病单次口服本品5mg，24小时后血液中DPP-4的抑制率为70%以上，从而使活性GLP-Ⅰ和GIP循环水平增加2至3倍。本品吸收迅速，生物利用度为67%，主要经CYP3A4/5代谢，75%经尿排泄（24%为原型）。常见副作用为上呼吸道感染、尿路感染和头痛，其他副作用包括过敏样反应如皮疹和荨麻疹。本品已于2011年5月以商品名“安立泽”获准登入中国市场，是国内市场上第二个DPP-4抑制剂。有关本品的化合物专利ZL01806315.2（US6395767的同族专利）将于2021年3月5日到期，原研公司于2005年5月26日申请的制剂专利200580024587.9（US7951400的同族专利）已于2007年6月27日公开，目前正处于实质性审查阶段。阿格列汀（Alogliptin，）本品为尿嘧啶类化合物，由武田公司开发，于2010年6月首次在日本上市，上市剂型为25mg，12.5mg以及6.25mg片剂。本品已于2011年7月向FDA提交NDA申请。经人血浆体外研究中发现，本品对DPP-4抑制作用的IC50值为10nmol/L。健康成年人单次口服本品25mg，24小时后血液中DPP-4的抑制率高达81%，从而使活性GLP-Ⅰ和GIP循环浓度升高2至3倍。本品常见不良反应为低血糖、便秘以及浮肿等。本品于2013年7月获准进口，商品名尼欣那。武田公司于2004年12月15日在中国申请的化合物专利200480042457.3已被国家知识产权局于2011年9月14日驳回，而原研公司于2006年9月13日在中国申请的晶型专利200680043022.X目前处于实质性审查阶段。利格列汀（Linagliptin，Tradjenta）本品属黄嘌呤类化合物，由勃林格殷格翰公司开发，于2011年5月2日获FDA批准。上市剂型为5mg片剂。经人血浆体外研究中发现，本品对DPP-4抑制作用的IC50值为1nmol/L。Ⅱ型糖尿病患者单次口服本品5mg，24小时后血液中DPP-4的抑制率高达80%以上，从而使活性GLP-1浓度升高4倍。与其他DPP-4抑制剂相比，林格列汀具有优异的肾脏安全性，特别适合用于肾脏受损的Ⅱ型糖尿病患者。林格列汀主要以原型形式经粪便排泄，其经口服之后，经肾排泄的量仅为给药量的5%，即使静脉给药，也只有30.8%经肾排泄，因此接受治疗的患者无需定期检查肝、肾功能以及剂量调整，所有患者可统一固定剂量，便于开处方。本品于2013年获准进口，商品名欧唐宁。有关本品的化合物专利ZL03819760.X（US7407955的同族专利）将于2023年8月18日到期。替格列汀（Teneligliptin）本品为噻唑烷类化合物，由田边三菱制药开发，2012年6月在日本获批。2013年在中国申请进口。上市剂型为20mg片剂。化合物专利CN1186322C将于2021年8月10日到期。2014年销售额5600万美元。目前国内有4家企业按3.1类新药申报。其他在研DPP-4抑制剂（见表2）表2

其他DPP-4抑制剂药物名称开发商开发状态度格列汀（dutogliptin）PhenomixIII期临床美格列汀（Melogliptin）GlenmarkIII期临床卡格列汀（Carmegliptin）罗氏/ChugaiIII期临床吉格列汀（gemigliptin）韩国LG生命科学III期临床SK-0403SanwaKagakuKenkyushoIII期临床TA-6666三菱田边制药III期临床PF-734200辉瑞III期临床AMG-222施维雅/AmgenⅡ期临床PSN9301OSI制药公司Ⅱ期临床ARI-2243ArisaphⅡ期临床度格列汀（dutogliptin）本品属吡咯烷类化合物，由Phenomix公司开发，目前处于III期临床阶段。度格列汀是一种高选择性的DPP-4抑制剂，具有高水溶性、低细胞通透性和低分布容积的药理学特征。其对DPP-4的选择性抑制作用强度（IC50=25nM）是对DPP-2和DPP-9的15倍。在一项健康受试者多剂量（50-400mg/d）服用本品的研究中，给药后24小时，100mg剂量组受试者体内DPP-4抑制率为50%以上，400mg剂量组受试者中则约为90%。在一项为期6个月，有422例Ⅱ型糖尿病患者参与的，以安慰剂为对照的III期临床试验中，分别考察了每天一次200mg和400mg度格列汀用于治疗Ⅱ型糖尿病的疗效及安全性。临床结果显示，与安慰剂相比，400mg剂量组降低了0.59%，200mg剂量组降低了

0.28%；在400mg剂量组中所有次要终点均有所改善，包括空腹与餐后高峰血糖水平，受试者HbA1c水平达到7%以下的比例。临床结果表明，度格列汀在显著降低HbA1c水平的同时，表现出良好的安全性和耐受性性。美格列汀（Melogliptin）本品为吡咯烷类化合物，由Glenmark公司开发，现处于Ⅲ期临床阶段。临床前研究显示，本品对人体DPP-4的选择性强，对DPP-4的选择性作用强度（IC50为1.61nM）是对DPP-Ⅱ，PPCE和其他酶的10000倍。本品口服后生物度良好，可达50-95%。在一项为期12周的随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期临床试验中，与安慰剂相比，本品可明显降低HbA1c基线值水平。当患者以2次/日，50mg/次服用本品时，患者的HbA1c水平平均降低了0.75%（p<0.0001）；而以100mg/次/日服用本品时，患者的HbA1c水平平均降低了0.60%

（p<0.0001）。Ⅱ期临床结果显示，本品具有良好的控制血糖和改善代谢功能的潜力，并显示出显著的安全性和耐受性。此外，服用本品的患者低血糖的发生率较低，体重无明显变化。卡格列汀（Carmegliptin）本品为异喹啉类化合物，由罗氏和Chugai联合开发，目前处于III期临床阶段。本品对DPP-4具有高度选择性抑制作用，对CYP450诱导酶无抑制作用，对hERG通道具有轻微抑制作用（IC20=21μM）。一项单中心，双盲I期临床试验结果显示，在给药后的10小时，无论是单次递加还是多次递加卡格列汀的剂量，均观察到本品对DPP-4活性抑制减少50%以上。Ⅱ临床试验表明，本品安全，有效，不引起体重增加。展望目前全球正处于DPP-4抑制剂的黄金开发时期。尽管该类药物发展迅速，但不乏也有一些候选产品因安全性，疗效或其它不明原因而停止研发。停止开发的候选药物有葛兰素-史克的地格列汀（denagliptin），诺华的NVPDPP728，ProbiodrugAG的P32/P98，Prosidion的PSN-9301，罗氏的R-1438，Eisai的E-3024以及Nuada的CR-14025等。DPP-4抑制剂具有葡萄糖依赖性的刺激胰岛素分泌作用，其在有效控制血糖过程中不易引起低血糖事件，同时还保留胰岛β细胞功能等特点。总的说来，与传统降血糖药相比，DPP-4抑制剂调整血糖功能优秀，并具有较好的安全性和耐受性，总不良反应与安慰剂相似。由于DPP-8和DPP-9与DPP-4属于同一酶家族，DPP-4抑制剂在抑制DPP-4的同时，也可能对这些酶产生抑制作用。曲格列汀抑制DPP-4具有很高的选择性，IC50=1.3nM，而其对DPP-8以及DPP-9的IC50在100000倍以上。研究表明，对DPP-8和DPP-9的抑制常与化合物的不良反应相关，如大鼠脱毛、血小板减少、贫血、脾肿大甚至死亡的现象增多；在急性狗毒性研究中，抑制导致了狗的血性腹泻。曲格列汀特异性抑制DPP-4，避免了上述副作用的产生。此外，曲格列汀还具有增加活性型GLP-1的血液浓度和改善葡萄糖耐受的作用。3．新药注册类别化药3.1类4．作用机制及药理作用•选择性、竞争性和可逆性的DPP-4抑制剂（KI=1.5nM，t1/2=29min）；•通过特异性抑制DPP-4活性（重组人DPP-4，IC50=1.3nM），抑制肠促胰岛素（GLP-1和GIP）的降解并延长活性形式的半衰期，使胰岛素释放，降低餐后血糖；•高选择性DPP-4抑制剂，对DPP-8，DPP-9，DPP-II，PEP或FAPα等其他肽的抑制作用低10,000倍；•对47个基因和79个受体、离子通道和转运体无明显抑制作用。•改善葡萄糖耐受。5.临床研究TrelagliptinNDA的提交，是基于在日本II型糖尿病患者中开展的数个III期临床试验的疗效和安全性数据。Trelagliptin的疗效在所有试验中均得到了证实，同时具有良好的安全性和耐受性。Trelagliptin每周给药1次便可有效控制血糖水平，有望改善患者的用药依从性。三、不良反应主要有低血糖（0.1-5％）、鼻咽炎和脂肪酶上升。四、合成路线路线1：路线2五、知识产权及专利法律状况分析专利分类申请公开号授权公告号法律状态申请日专利失效日化合物专利CN102134230A实质审查2004/12/15晶型专利CN101573351ACN101573351B授权2007/11/292027/11/29工艺专利CN102134231A实质审查2004/12/15制剂专利CN101374523ACN101374523B授权2006/9/132026/9/13用途专利CN101389339ACN101389339B授权2006/12/272026/12/27CN103142600A实质审查2008/3/12六、国内研发情况分析国内尚无进口，共有15家企业按3.1类新药申报，全部处于在审评阶段（截止2015年8月18日）。受理号码药品名称注册分类类型承办日期企业名称状态开始日CXHL1501602京\o"'琥珀酸曲格列汀片'"琥珀酸曲格列汀片化药3.1新药2015-08-17\o"'北京康立生医药技术开发有限公司'"北京康立生医药技术开发有限公司2015-08-14CXHL1501601京\o"'琥珀酸曲格列汀片'"琥珀酸曲格列汀片化药3.1新药2015-08-17\o"'北京康立生医药技术开发有限公司'"北京康立生医药技术开发有限公司2015-08-14CXHL1501280冀\o"'琥珀酸曲格列汀片'"琥珀酸曲格列汀片化药3.1新药2015-08-12\o"'石家庄四药有限公司'"石家庄四药有限公司2015-08-10CXHL1501279冀\o"'琥珀酸曲格列汀'"琥珀酸曲格列汀化药3.1新药2015-08-12\o"'河北国龙制药有限公司'"河北国龙制药有限公司2015-08-10CXHL1501281冀\o"'琥珀酸曲格列汀片'"琥珀酸曲格列汀片化药3.1新药2015-08-12\o"'石家庄四药有限公司'"石家庄四药有限公司2015-08-10CXHL1501616皖\o"'琥珀酸曲格列汀'"琥珀酸曲格列汀化药3.1新药2015-08-10\o"'合肥拓锐生物科技有限公司'"合肥拓锐生物科技有限公司2015-08-07CXHL1501617皖\o"'琥珀酸曲格列汀片'"琥珀酸曲格列汀片化药3.1新药2015-08-10\o"'合肥拓锐生物科技有限公司'"合肥拓锐生物科技有限公司2015-08-07CXHL1501618皖\o"'琥珀酸曲格列汀片'"琥珀酸曲格列汀片化药3.1新药2015-08-10\o"'合肥拓锐生物科技有限公司'"合肥拓锐生物科技有限公司2015-08-07CXHL1501488粤\o"'琥珀酸曲格列汀'"琥珀酸曲格列汀化药3.1新药2015-07-13\o"'广州艾格生物科技有限公司'"广州艾格生物科技有限公司2015-07-10CXHL1501490粤\o"'琥珀酸曲格列汀片'"琥珀酸曲格列汀片化药3.1新药2015-07-13\o"'广州艾格生物科技有限公司'"广州艾格生物科技有限公司2015-07-10CXHL1501489粤\o"'琥珀酸曲格列汀片'"琥珀酸曲格列汀片化药3.1新药2015-07-13\o"'广州艾格生物科技有限公司'"广州艾格生物科技有限公司2015-07-10CXHL1501232川\o"'琥珀酸曲格列汀片'"琥珀酸曲格列汀片化药3.1新药2015-07-09\o"'成都苑东药业有限公司'"成都苑东药业有限公司2015-07-08CXHL1501231川\o"'琥珀酸曲格列汀片'"琥珀酸曲格列汀片化药3.1新药2015-07-09\o"'成都苑东药业有限公司'"成都苑东药业有限公司2015-07-08CXHL1501230川\o"'琥珀酸曲格列汀'"琥珀酸曲格列汀化药3.1新药2015-07-09\o"'成都苑东药业有限公司'"成都苑东药业有限公司2015-07-08CXHL1501226苏\o"'琥珀酸曲格列汀片'"琥珀酸曲格列汀片化药3.1新药2015-07-07\o"'江苏豪森药业股份有限公司'"江苏豪森药业股份有限公司2015-07-06CXHL1501229苏\o"'琥珀酸曲格列汀片'"琥珀酸曲格列汀片化药3.1新药2015-07-07\o"'江苏豪森药业股份有限公司'"江苏豪森药业股份有限公司2015-07-06CXHL1501224苏\o"'琥珀酸曲格列汀'"琥珀酸曲格列汀化药3.1新药2015-07-07\o"'连云港宏创药业有限公司'"连云港宏创药业有限公司2015-07-06CXHL1501436渝\o"'琥珀酸曲格列汀片'"琥珀酸曲格列汀片化药3.1新药2015-06-24\o"'重庆医药工业研究院有限责任公司'"重庆医药工业研究院有限责任公司2015-06-23CXHL1500966京\o"'琥珀酸曲格列汀'"琥珀酸曲格列汀化药3.1新药2015-06-19\o"'北京万生药业有限责任公司'"北京万生药业有限责任公司2015-06-17CXHL1500967京\o"'琥珀酸曲格列汀片'"琥珀酸曲格列汀片化药3.1新药2015-06-18\o"'北京万生药业有限责任公司'"北京万生药业有限责任公司2015-06-16CXHL1500968京\o"'琥珀酸曲格列汀片'"琥珀酸曲格列汀片化药3.1新药2015-06-18\o"'北京万生药业有限责任公司'"北京万生药业有限责任公司2015-06-16CXHL1500888黔\o"'琥珀酸曲格列汀'"琥珀酸曲格列汀化药3.1新药2015-05-21\o"'贵州恒顺药物研发有限公司'"贵州恒顺药物研发有限公司2015-05-18CXHL1500887黔\o"'琥珀酸曲格列汀片'"琥珀酸曲格列汀片化药3.1新药2015-05-21\o"'贵州恒顺药物研发有限公司'"贵州恒顺药物研发有限公司2015-05-18CXHL1500963冀\o"'琥珀酸曲格列汀片'"琥珀酸曲格列汀片化药3.1新药2015-05-21\o"'石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司'"石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司2015-05-18CXHL1500964冀\o"'琥珀酸曲格列汀片'"琥珀酸曲格列汀片化药3.1新药2015-05-21\o"'石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司'"石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司2015-05-18CXHL1500962冀\o"'琥珀酸曲格列汀'"琥珀酸曲格列汀化药3.1新药2015-05-21\o"'石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司'"石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司2015-05-18CXHL1500937川\o"'琥珀酸曲格列汀片'"琥珀酸曲格列汀片化药3.1新药2015-5-16\o"'四川科伦药物研究院有限公司'"四川科伦药物研究院有限公司2015-05-13CXHL1500938川\o"'琥珀酸曲格列汀片'"琥珀酸曲格列汀片化药3.1新药2015-5-16\o"'四川科伦药物研究院有限公司'"四川科伦药物研究院有限公司20