不孕不育人群肥胖症和超重诊疗指南要点2026

不孕不育人群肥胖症和超重诊疗指南要点2026肥胖是一种以脂肪过度蓄积为特征的状况，其病因涉及多种因素且尚未完全阐明，可分为临床肥胖症和临床肥胖前期。临床肥胖症是一种因体内脂肪过多导致组织、器官，甚至全身功能异常的慢性系统性疾病［1］。我国肥胖症/超重的形势十分严峻，《肥胖症中国诊疗指南（2024年版）》和《中国居民营养与慢性病状况报告（2020年）》中均指出按照我国标准，成年居民超重、肥胖症患病率分别为34.3%和16.4%［2-3］。育龄期肥胖对生育产生不利影响。来自临床队列、流行病学研究和动物模型实验的证据已证实，孕前肥胖会降低生育力，孕期肥胖会增加产科并发症的发生风险，也会增加子代代谢紊乱疾病进展风险［4-5］。随年龄增加，肥胖会引发一系列健康问题，导致各种慢性疾病，包括心脏病、中风、肿瘤、糖尿病和慢性肺病等，增加过早死亡风险［6］。因此诊治肥胖症，无论对于生育治疗、个体长期健康以及子代健康等均具有十分重要的意义。不孕不育给无数家庭带来了沉重的负担，对个人和公共健康具有重要影响，包括心理困扰、社会污名化、经济负担以及长远期疾病等。我国不孕症患病率从2007年的11.9%上升至2020年的18%［7-8］。意愿生育人口降低、生育率下降和不孕症的增加给我国的医疗体系带来了严峻挑战。提升母婴保健服务的可及性和质量至关重要。推广孕前生育力评估，识别不孕症、生育力降低风险，提供高质量的孕前管理及转诊体系，有助于提高自然生育力及辅助生殖技术（assistedreproductivetechnology，ART）服务质量。本指南旨在梳理肥胖症与不孕不育的关系，总结现有国内外证据并进行评价，制定诊疗指南，以期改善不孕不育人群合并肥胖症/超重的生育结局，提高患者生活质量。本指南供各级医疗卫生保健部门；提供不孕症或肥胖症治疗决策的医疗服务人员，包括妇科医生、生殖内分泌科医生、产科医生、全科医生、营养师、内科医生和外科医生等；公共卫生决策机构及患者等使用，以期提高公众关于肥胖症对生育影响的认知。不孕不育人群中多囊卵巢综合征（polycysticovarysyndrome，PCOS）患者易合并肥胖症/超重，近年来国际已有高质量指南可供参考［9］，因此本指南未进一步细分该亚组人群。指南制订方法本指南参照《世界卫生组织指南制订手册》《中国制订/修订临床诊疗指南的指导原则（2022版）》和指南研究与评价工具Ⅱ（appraisalofguidelinesforresearchandevaluation，AGREEⅡ）流程开展制定工作［10-12］，遵循卫生保健实践指南报告清单（ReportingItemsforpracticeGuidelinesinHealThcare，RIGHT）要求进行全文撰写［13］。详细的制定步骤可参见本指南制定计划书［14］。指南技术报告（共478页）可在线获取（详见本刊官网附件材料）。1.指南工作组：设置首席临床专家2人，首席方法学专家1人，成立指导委员会、秘书组、证据评价组、推荐意见共识组和外审组等多个指南工作组。邀请50位多学科专家，专业领域覆盖生殖医学、母胎医学、妇科学、内分泌学、泌尿外科学、肥胖与代谢病外科学、营养科学、男科学、中西医结合、法学、公共卫生学和群众代表等。2.临床问题的确定、证据检索、质量评价和分级：通过文献调研和专家访谈确立调查问卷。收集209名医务工作者及333名患者问卷反馈，按照重要性排序统计，并提交指导委员会审定，构成最终23个临床问题。按照目标人群、干预措施、对照及结局（population，intervention，comparisonandoutcome，PICO）原则拆解临床问题。检索数据库包括PubMed、WebofScience、Embase、theCochraneLibrary、中国知网（CNKI）、万方数据库（Wanfang）和中国生物文献服务系统（Sinomed）等。检索限定为截至2024年12月31日发表的中文、英文文献，详细检索式可见计划书及技术报告。采用质量评价方法学工具，如系统评价方法学质量评估工具2（ameasurementtooltoassesssystematicreviews2，AMSTAR2）［15］、偏倚风险评估工具（riskofbias，ROB）［16］、诊断试验质量评价-2（qualityassessmentofdiagnosticaccuracystudies2，QUADAS-2）［17］和纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawascale，NOS）［18］等，进行质量评价。近2年内发表的高质量系统评价/meta分析进行发表后文献检索，直接采纳或更新后采纳。若缺乏高质量系统评价/meta分析，则对检索后纳入的原始文献进行新的系统评价/meta分析，从而形成证据。本指南中引用meta分析可参见标注参考文献，无标注者为重新制作，可参见技术报告。采用“推荐分级的评估、制定与评价（gradingofrecommendationsassessment，developmentandevaluation，GRADE）”为证据质量评估工具［19］。证据质量确信度分为高、中、低和极低4类。对暂无直接证据支持的临床问题，依据临床经验形成基于专家共识的推荐意见，即良好实践主张（goodpracticestatement，GPS）。证据质量及推荐强度分类详见表1。3.推荐意见形成：指南工作组基于证据，结合我国患者价值观与偏好、干预措施的成本费用、可及性和公平性等综合考虑，初拟推荐意见51条。通过3轮改良德尔菲法调研、修订，最终对50条推荐意见达成共识。推荐强度分为5个等级（强推荐、弱推荐、无明确推荐意见、弱不推荐和强不推荐），基于专家投票比例形成共识。共识判断优先考虑单项投票比例，任一强度等级的投票比例≥50%，则直接形成该强度共识。如所有单项强度等级均<50%，则检查“同方向推荐”的总和比例：支持推荐方向（强推荐+弱推荐）≥70%形成“弱推荐”共识；反对推荐方向（弱不推荐+强不推荐）≥70%形成“弱不推荐”共识。最终形成38条强推荐意见（37条推荐意见共识度≥75%），12条弱推荐意见（共识度均≥75%）。4.指南的撰写与外审：秘书组完成最终指南全文撰写，送外审专家审定。外审专家旨在提供独立审查，覆盖公共卫生、法律、循证医学方法学、患者视角及核心临床领域。最终版本经指南委员会和中国医师协会生殖医学专业委员会批准。本次指南通过方法学专家两轮集中培训，分组讨论修稿，三次面对面线下会议集中讨论和统一审定等多种方式以期提高指南质量。5.利益冲突管理：所有参与专家在指南启动会前均签署了利益冲突披露表，涵盖过去3年内与本指南主题相关的经济与非经济利益。经指导委员会审查，所有专家均声明无直接利益冲突，无需回避。本指南利益冲突管理严格遵循《世界卫生组织指南制订手册》《中国制订/修订临床诊疗指南的指导原则（2022版）》要求。6.指南的传播与更新计划：指南中文版将在专业杂志期刊发表，指南工作组将在相关学科学术会议中进行解读，制作患者宣传单、患者教育手册，利用多媒体、自媒体等多手段进行科普宣传等，以期做好指南的传播和推广工作。指南拟在发表后3~5年再次进行调查评估，确定是否进行更新修订。术语不孕不育：一对配偶未采取避孕措施，有规律性生活至少12个月未能获得临床妊娠。女性称为不孕症，男性则为不育症。肥胖：一种以脂肪过多积累为特征的状况，其病因涉及多种因素且尚未完全阐明，可伴有脂肪组织分布异常及功能障碍，可分为临床肥胖症或临床肥胖前期。临床肥胖前期定义为体内脂肪过多且无持续疾病。临床肥胖症定义为存在体内脂肪过多和持续的器官功能障碍和/或日常活动能力下降。本指南中肥胖症对应临床肥胖症。生育力：生育的能力，一对配偶在单位时间内可能妊娠的概率。辅助生殖技术：依据生殖规律，对配子、合子、胚胎进行人工操作，以达到受孕目的的技术，分为人工授精和体外受精-胚胎移植技术及其衍生的各种技术。优势比（oddsratio，OR）：用于衡量暴露因素与结局事件之间关联的强度。定义为暴露组与非暴露组中事件发生优势的比值。OR>1：暴露增加事件风险；OR<1：暴露降低事件风险。本指南中暴露因素为肥胖症/超重，结局指标涉及临床妊娠率、活产率、优质胚胎率、排卵率、囊胚形成率等时，OR>1说明肥胖症/超重是促进因素，OR<1说明肥胖症/超重是危险因素；当结局指标涉及流产率、不孕症等时OR>1说明肥胖症/超重是危险因素，OR<1说明肥胖症/超重是保护因素。相对风险（relativerisk，RR）：用于衡量暴露因素与结局事件之间关联的强度。定义为暴露组与非暴露组中事件发生概率的比值，反映暴露是否增加或降低事件发生的相对可能性。本指南中暴露因素为肥胖症/超重，RR>1：暴露增加事件风险；RR<1：暴露降低事件风险。结果本指南共包括23个临床问题，50条推荐意见，推荐意见汇总见表2。一.不孕不育人群肥胖症/超重的定义临床问题1：如何定义不孕不育人群肥胖症/超重？（1）推荐意见1：不孕不育人群合并体脂含量过多应被视为临床肥胖症（GPS，强推荐）。（2）推荐意见2：不孕不育人群肥胖症的诊断应以体质量指数（bodymassindex，BMI）为基础，并联合体脂直接测量或至少一项体型测量（GPS，强推荐）。（3）推荐意见3：我国不孕不育人群判断肥胖/超重标准如下。肥胖：体型测量指标为BMI≥28kg/m2，腰围≥90cm（男性）和≥85cm（女性），腰臀比（waist-to-hipratio，WHR）≥0.90（男性）和≥0.85（女性）；直接测量指标体脂比≥25%（男性）和≥30%（女性）超重：24kg/m2≤BMI<28kg/m2（GPS，强推荐）。2025年由多个国家、不同专业背景专家组成的共识制定小组，将肥胖定义为一种以脂肪过度蓄积为特征的状况，伴或不伴有脂肪组织分布或功能异常，其病因众多且部分仍未完全阐明。肥胖可分为临床肥胖症及临床肥胖前期［1］。临床肥胖症指由脂肪过多直接引起的慢性全身性疾病状态，临床肥胖前期指脂肪过度堆积而当前无器官功能障碍或日常生活活动受限，但未来健康风险增加的状况［20］。肥胖/超重的评价指标包括直接测量法和间接测量法。直接测量法有双能X线吸收法、气体置换法、电子计算机断层扫描或磁共振成像测定、水下称重法或密度法、稀释法和生物电阻抗法。间接测量法包括BMI、腰围、WHR、腰围身高比和皮褶厚度等［21］。目前全球肥胖症的诊断基于BMI，BMI=体质量（kg）/身高2（m2）。世界卫生组织（WorldHealthOrganization，WHO）将BMI≥30kg/m2的成年人定义为肥胖，25kg/m2≤BMI<30kg/m2定义为超重。该定义被广泛用于流行病学研究、临床实践和公共卫生政策。由于遗传因素影响人体组成，WHO和美国国立卫生研究院推荐的亚洲人群BMI分类中，超重和肥胖的界值修订为23kg/m2和25kg/m2。《中国成人超重和肥胖症预防与控制指南》依据BMI与相关疾病如2型糖尿病、高血压、心血管疾病等发生风险，建议我国成人超重定义为24kg/m2≤BMI<28kg/m2，肥胖定义为BMI≥28kg/m2［22］。根据肥胖症国际分级标准及亚洲人群特征，建议将肥胖症进一步分为轻度肥胖症：28.0kg/m2≤BMI<32.5kg/m2；中度肥胖症：32.5kg/m2≤BMI<37.5kg/m2；重度肥胖症：37.5kg/m2≤BMI<50.0kg/m2；极重度肥胖症：BMI≥50.0kg/m2［2］。现有肥胖标准中只关注与肥胖相关疾病，如2型糖尿病、癌症和精神障碍等风险。因此现有BMI界值与不孕不育之间的关联度可能存在偏差。一项包含116678名护士的巢式病例对照研究显示，BMI超过23.9kg/m2发生排卵障碍性不孕风险增加［23］。一项3624名参与者的美国国家健康和营养调查横断面研究数据显示BMI与不孕之间呈U形曲线关系，当BMI<19.5kg/m2时，BMI每增加一个单位，不孕风险就会降低33%；当BMI≥19.5kg/m2时，BMI每增加一个单位，不孕风险就会增加3%［24］。进一步分析显示即使血压、血糖、血脂等代谢指标正常，高BMI或腰围均与不孕风险增高相关［25］。国际共识建议BMI可用作人群水平健康风险的衡量标准，可用于流行病学研究或筛查目的。除BMI外还应通过直接测量体脂（中国成年人体脂比标准为男性≥25%，女性≥30%）或至少一项人体测量标准（例如腰围、WHR或腰高比）来确认过度肥胖，我国采用腰围≥90cm（男性）和≥85cm（女性）；WHR≥0.90（男性）和≥0.85（女性）作为诊断中心性肥胖标准［2］。当BMI非常高（>40kg/m2）时可以认定过度肥胖，无需其他指标进一步确认。二.、肥胖症/超重对女性生育的影响1.临床问题2.1：肥胖症/超重对女性自然生育力有何影响？（1）推荐意见4：肥胖症降低女性自然生育力，延长受孕时间（⊕⊕○○，强推荐）。（2）推荐意见5：女性孕前指导应包括体质量管理和保持健康体质量的建议（GPS，强推荐）。妊娠等待时间（timetopregnancy，TTP）是生育力的有效评价指标，即夫妻双方从规律性生活未避孕开始到实现妊娠所经历的时间，TTP研究采用前瞻性、回顾性队列及真实世界数据等［26］。由于不同研究之间存在的种族、文化和地域等差异，报道的肥胖症/超重女性自然生育能力下降水平为5%~40%。纳入9项研究共2313821对夫妇进行meta分析，其中6项为前瞻性队列研究，3项回顾性队列研究，4项来自美国，3项来自欧洲，2项来自亚洲。meta分析结果显示肥胖症女性患者与正常体质量女性相比，自然生育力下降18%，生育力比值（fecundabilityoddsratio，FOR）为0.82，95%置信区间（confidenceinterval，CI）：0.74~0.90。超重女性的自然生育力降低8%（FOR=0.92，95%CI：0.87~0.97）。一项中国国家免费孕前健康检查项目队列研究被纳入meta分析中，样本例数达到230万。中国的数据显示超重和肥胖症女性生育力分别降低5%（FOR=0.95；95%CI：0.94～0.96）和20%（FOR=0.80；95%CI：0.79～0.81），肥胖程度与生育力受损程度呈正相关，女性生育力适宜BMI在20.61~23.06kg/m2［27］。基于重庆市、广州市的研究数据也得到相似结论［28-29］。2.临床问题2.2：肥胖症/超重是否增加女性排卵障碍风险？（1）推荐意见6：肥胖症女性患者月经紊乱风险增加（⊕⊕○○，强推荐）。（2）推荐意见7：肥胖症女性患者发生排卵障碍性不孕症风险增加（GPS，强推荐）。体质量、身体成分、脂肪分布以及饮食和运动在初潮时间、月经周期变化和生育能力中的作用已进行了大量研究［30］。肥胖症与青春期和成年期不规则月经周期、月经稀发、闭经、无排卵、PCOS和月经量过多等有关。早期的研究显示肥胖症女性患者中月经异常的比例占30%~36%［31］。纳入12项横断面研究共计13251名女性的meta分析显示，肥胖症女性患者月经紊乱风险为正常体质量女性的3.95倍（95%CI：2.45~6.37）。该meta分析中纳入中国3项总计7891名女性的研究，因此该结论在中国女性患者中适用性高。进一步对肥胖症/超重女性患者卵泡刺激素（follicle-stimulatinghormone，FSH）和黄体生成素（luteinizinghormone，LH）水平进行比较，结果未发现存在差异。尽管相关性研究已经发现肥胖症与女性排卵障碍之间的关联，然而具体的机制仍需进一步厘清。脂肪组织是人体最大的内分泌器官，脂肪因子如瘦素、脂联素、抵抗素、内脏脂肪素等的异常通过中枢、外周多途径影响排卵功能［32-33］；肥胖伴随的慢性炎症、胰岛素抵抗、高雄激素血症等可能通过下丘脑神经元网络干扰促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasinghormone，GnRH）释放，进一步加重下丘脑-垂体-卵巢（hypothalamic-pituitary-ovarian，HPO）轴紊乱［34］。肥胖还可降低下丘脑GnRHmRNA表达，影响GnRH的合成和释放等。总之，目前机制研究认为肥胖通过代谢信号失调（如瘦素和胰岛素抵抗）和下丘脑炎症干扰GnRH神经元功能，导致HPO轴紊乱和排卵障碍。3.临床问题2.3：肥胖症/超重是否影响卵巢对药物刺激反应性？（1）推荐意见8：肥胖症/超重增加促性腺激素（gonadotropin，Gn）用药总量和用药时间（⊕○○○，强推荐）。（2）推荐意见9：肥胖症/超重女性行ART助孕存在获卵数降低风险（⊕○○○，强推荐）。纳入32项涵盖45849个ART治疗周期进行meta分析，包含6项前瞻性研究和26项回顾性研究，其中5项研究来自中国。结果显示肥胖症女性患者Gn用药总量增加，均值差（meandifference，MD）=247.28IU（95%CI：237.67~256.88IU）；Gn用药时间延长（MD=1.06d，95%CI：1.03~1.09d）；获卵数无差异。超重女性Gn用药总量增加（MD=87.54IU，95%CI：82.61~92.48IU）；Gn用药时间增加（MD=0.11d，95%CI：0.10~0.12d）；获卵数减少（MD=-0.12枚，95%CI：-0.14~-0.11枚）。为排除PCOS、甲状腺功能异常等疾病对促排卵反应的潜在影响，有meta分析采用更严格的纳入标准比较单纯肥胖症对促排卵反应的影响，共纳入3770例接受ART治疗的患者4108个周期，包括7项回顾性队列研究和1项前瞻性队列研究［34］。meta分析显示肥胖症女性患者Gn用药总量随BMI增加而增加，总Gn使用时间增加，标准均值差（standardizedmeandifference，SMD）=0.20（95%CI：0.07~0.34），BMI≥25.0kg/m2需要更长的卵巢刺激时间，肥胖症与获取成熟卵母细胞数量减少相关（SMD=-0.23，95%CI：-0.41~-0.04）［35］。不同研究报道差异可能源于Gn种类、方案繁多，导致高度异质性，从而影响BMI升高对Gn剂量的影响；另外，研究人群、BMI界值选择等均存在偏倚风险。4.临床问题2.4：肥胖症/超重是否改变卵子质量？推荐意见10：肥胖症/超重女性接受ART助孕，可能面临成熟卵子数量减少的风险（⊕⊕○○，强推荐）。来自体外受精（invitrofertilization，IVF）观察性研究报道了肥胖症女性患者卵母细胞较小，胞质颗粒化，卵子退化比例高，未受精卵母细胞中纺锤体异常和染色体分离异常更普遍等表现［36-39］。卵子质量的评估通常通过IVF实验室指标进行量化，如卵母细胞成熟率、双原核（twopronuclei，2PN）受精率等。纳入10项回顾性研究总样本21672例进行meta分析，其中4项来自中国，样本量达到15324例。肥胖症女性患者获得第二次减数分裂中期（metaphaseⅡ，MⅡ）卵母细胞数和2PN受精卵数与正常体质量女性相当。超重女性获得MⅡ卵母细胞数减少（MD=-0.56枚，95%CI：-1.00~-0.12枚）；2PN受精卵数无差异。超重/肥胖症女性获得MⅡ卵母细胞数减少（MD=-0.48枚，95%CI：-0.95~<0.00枚）。肥胖症对卵母细胞的影响可能与卵泡周围环境变化相关。来自肥胖症女性患者卵泡液的检测发现脂联素、胰岛素、脂肪酸、炎症介质、过氧化水平等增加［40］。来自体内、体外多个哺乳动物高脂模型研究显示脂毒性促进内质网应激、损害蛋白质生成和触发细胞凋亡，生发泡破裂延迟、纺锤体缺陷、线粒体形态功能异常等［39，41］。5.临床问题2.5：肥胖症/超重是否影响胚胎质量？（1）推荐意见11：肥胖症/超重可能影响囊胚形成（⊕⊕○○，弱推荐）。（2）推荐意见12：肥胖症/超重对优质胚胎形成的影响尚需进一步研究和明确（⊕○○○，弱推荐）。纳入10项研究进行meta分析，前瞻性研究2项，8项为回顾性研究，总样本量63452例，其中5项研究来自中国。结果显示肥胖症/超重女性患者优质胚胎率和正常体质量女性相当，但肥胖症和超重降低囊胚形成率（肥胖症OR=0.63，95%CI：0.59~0.67；超重OR=0.91，95%CI：0.86~0.96）。肥胖症患者较超重女性囊胚形成率降低（OR=0.60，95%CI：0.55~0.64），优质胚胎率相当。Ⅱ/Ⅲ级肥胖症（BMI35.0~49.9kg/m2）女性患者囊胚形成率与Ⅰ级肥胖症（BMI30.0~34.9kg/m2）女性患者相当。需注意由于研究人群、样本量、卵母细胞来源（供体或非供体）、促排卵方案和药物剂量、肥胖症人群的纳入和排除标准（年龄和是否合并PCOS）等可能存在异质性，故仍需进一步研究。同时进一步规范、统一优质胚胎率和囊胚形成率的计算方法，从而便于对不同研究间的结果进行比较。6.临床问题2.6：肥胖症/超重对子宫内膜功能有何影响？（1）推荐意见13：肥胖症对胚胎种植率的影响尚需进一步明确（⊕⊕○○，强推荐）。（2）推荐意见14：肥胖症增加子宫局部病变发生风险（GPS，强推荐）。（3）推荐意见15：肥胖症对子宫内膜容受性存在不利影响，但对临床结局的影响仍有待进一步探索（GPS，强推荐）。纳入18项回顾性研究进行meta分析，其中9项研究来自中国。11项研究报道了BMI与子宫内膜厚度之间的关系，12项研究报道了BMI与胚胎种植率的关系。关于内膜厚度的比较显示，肥胖症组与正常体质量组的子宫内膜厚度相当，超重组比正常体质量组的子宫内膜厚度增加（MD=0.09mm，95%CI：0.06~0.12mm）。种植率比较的分析显示肥胖症/超重与正常体质量组无区别。纳入5项4758例女性患者供卵研究的meta分析指出，肥胖症（BMI>30kg/m2）与正常体质量范围内相比，植入率或临床妊娠率相当［42］，其中两项研究显示轻微负面影响，两项无影响，一项提示积极影响。一项使用同胞卵母细胞配对分析研究结果显示，较高的BMI不会对子宫内膜容受性产生不利影响［43］。尽管目前系统评价与meta分析尚未充分证实肥胖症对胚胎种植率和子宫内膜厚度存在显著负面影响，但越来越多的基础研究与临床研究提示，肥胖可能干扰子宫内膜容受性的“功能性”状态，进而影响种植窗口的同步、子宫-胚胎信号通信和局部免疫调控。一项利用子宫内膜容受性检测探索肥胖对内膜种植窗影响的研究结果显示，随着BMI增加，种植窗延迟1d的比率增加［44］。机制研究表明高BMI可能诱导内皮转录组差异，涉及免疫反应、活性氧产生和炎症相关的通路基因表达等，对内膜蜕膜化产生不利影响［45］。另外脂肪组织增加，雌激素水平升高，胰岛素抵抗等可能导致子宫内膜过度增厚，内膜增生，导致异常子宫出血并增加子宫肌瘤、子宫内膜癌等风险。7.临床问题2.7：肥胖症/超重是否增加早期妊娠丢失风险？推荐意见16：肥胖症/超重增加了不孕症患者胚胎早期丢失风险（⊕⊕○○，强推荐）。纳入87项接受IVF助孕女性患者的研究进行meta分析，其中57项来自中国，结果显示肥胖症与正常BMI女性相比，流产率显著增加，按照不同BMI诊断界值分组，结论具有一致性。女性BMI<25kg/m2流产率低于BMI≥30kg/m2组（OR=0.64，95%CI：0.50~0.82）；BMI<25kg/m2流产率低于BMI≥25kg/m2组（OR=0.77，95%CI：0.68~0.88）；女性BMI<24kg/m2的流产率低于BMI≥28kg/m2组（OR=0.68，95%CI：0.61~0.76）；女性BMI<24kg/m2的流产率低于BMI≥24kg/m2组（OR=0.79，95%CI：0.76~0.83）。一项纳入18项队列研究包含975889个周期的meta分析显示，BMI与流产率之间呈现J型关联，BMI每增加5个单位，流产的相对风险增加9%，BMI在22~25kg/m2时流产风险最低［46］。超重、肥胖症不仅与自然妊娠、辅助生殖助孕后偶发性流产存在关联［47］；6项研究的定性分析和2项定量分析结果显示，肥胖症也增加女性患者发生复发性流产风险（OR=1.75，95%CI：1.24~2.47）［48］。肥胖导致流产的生物学机制可能涉及卵子和胚胎质量、卵泡生长、子宫环境受损、胚胎发育、代谢改变、免疫机制、炎症状态以及这些因素之间的交互作用等［49-51］。8.临床问题2.8：肥胖症/超重对妊娠并发症有何影响？（1）推荐意见17：肥胖症增加了孕妇引产中转剖宫产、抑郁、妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病、剖宫产、引产、器械助产、早产、死产等风险（⊕⊕⊕○，强推荐）。（2）推荐意见18：肥胖症增加了子代不良结局风险，包括婴儿死亡、超重、肥胖症、体脂增加、青春期提前、注意缺陷多动障碍、脑瘫、先天性心脏病、脊柱裂、新生儿死亡、巨大儿、情绪和行为问题等（⊕⊕⊕○，强推荐）。（3）推荐意见19：建议肥胖症女性患者孕前1~3个月补充叶酸5mg/d（GPS，强推荐）。（4）推荐意见20：为降低孕妇及子代并发症，孕前应积极进行体质量管理（GPS，强推荐）。已经发布多项meta分析研究肥胖症与妇科或产科并发症的相关性，这种关联可能是因果关系，然而不能完全排除混杂偏倚、发表偏倚、报告偏倚等因素的影响。2017年的一篇伞状meta纳入144项观察性研究再次进行分析，评估了肥胖症与84种不同产科或妇科结局关联性，有强有力的证据支持肥胖症与子宫内膜癌和卵巢癌、胎儿巨大儿、妊娠高血压、出生后1minApgar评分低、产前抑郁和剖宫产等风险增加相关［52］。2024年一项伞状meta进一步纳入194项观察性研究进行分析，对应于105项围产期和子代结局，41项围产期结局、33项子代心脏代谢和生殖结局、9项子代神经发育结局，以及14项与出生缺陷相关的结局和8项与后代癌症风险相关的结局，并对10项研究进行孟德尔随机化研究，结果显示有令人信服的证据支持母亲患有肥胖症与引产中转剖宫产（8项队列研究，OR=1.86，95%CI：1.55~2.24）、婴儿死亡（8项队列研究，OR=1.16，95%CI：1.13~1.19）、1minApgar评分<7（2项队列研究比较超重影响，OR=1.14；95%CI：1.10~1.17；3项队列研究比较BMI30~40kg/m2的影响，OR=1.29；95%CI：1.23~1.36；2项队列研究比较BMI≥40kg/m2的影响，OR=1.63；95%CI：1.53~1.74）、产前抑郁症（8项队列研究，OR=1.32，95%CI：1.21~1.44）、子代超重和肥胖症（2项队列研究，OR=2.01，95%CI：1.76~2.29）、子代脂肪质量增加（5项队列研究，SMD=0.35，95%CI：0.27~0.44）、体脂百分比增加（6项队列研究，SMD=0.31，95%CI：0.26~0.36）、女性子代青春期提前（4项队列研究比较超重影响，RR=1.18，95%CI：1.11~1.26；5项队列研究比较肥胖症影响，RR=1.36，95%CI：1.28~1.44）、注意缺陷多动障碍（10项队列研究，OR=1.55，95%CI：1.41~1.70）、脑瘫（3项队列研究，OR=2.31，95%CI：1.84~2.90）、先天性心脏病（1项队列研究+1项病例对照研究比较BMI30~35kg/m2的影响，OR=1.15，95%CI：1.11~1.20；1项队列研究和1项病例对照研究比较BMI35~40kg/m2的影响，OR=1.26，95%CI：1.18~1.34；2项队列研究比较BMI≥40kg/m2的影响，OR=1.42，95%CI：1.27~1.59）、脊柱裂（4项队列研究，OR=1.71，95%CI：1.48~1.99）发生增加相关；高度支持性的证据表明母体患有肥胖症与妊娠期糖尿病（32项队列研究比较超重影响，OR=2.10，95%CI：1.93~2.28；36项队列研究比较肥胖症影响，OR=4.10，95%CI：3.50~4.79）、妊娠期高血压（21项队列研究比较肥胖症影响，OR=4.81，95%CI：3.79~6.11；20项队列研究比较超重影响，OR=2.24，95%CI：1.95~2.57）、子痫（32项队列研究比较肥胖症影响，OR=3.76，95%CI：3.29~4.29；28项队列研究比较超重影响，OR=1.91，95%CI：1.69~2.17）、剖宫产（35项队列研究比较超重影响，OR=1.40，95%CI：1.34~1.47；40项队列研究比较肥胖症影响，OR=1.97，95%CI：1.84~2.12）、引产（14项队列研究比较肥胖症影响，OR=1.56，95%CI：1.41~1.72；10项队列研究比较超重影响，OR=1.23，95%CI：1.18~1.29）、器械助产（2项队列研究，OR=1.17，95%CI：1.13~1.21）、早产（44项队列研究，OR=1.23，95%CI：1.15~1.33）、大于胎龄儿（31项队列研究比较超重影响，OR=1.67，95%CI：1.55~1.81；30项队列研究比较肥胖症影响，OR=2.34，95%CI：2.13~2.58）、巨大儿（27项队列研究比较超重影响，OR=1.68，95%CI：1.52~1.85；33项队列研究比较肥胖症影响，OR=2.38，95%CI：2.08~2.71）、死产（18项队列研究，OR=1.54，95%CI：1.36~1.75）、新生儿死亡（13项队列研究，RR=1.47，95%CI：1.28~1.69）、产后抑郁（6项队列研究，OR=1.42，95%CI：1.23~1.62）、子代1型糖尿病（3项队列研究，RR=1.27，95%CI：1.16~1.39）、子代情绪和行为问题（8项队列研究，OR=1.44，95%CI：1.27~1.64）等风险增加相关［5］。孟德尔随机化研究结果显示母亲BMI与子痫前期/子痫、妊娠期糖尿病、出生体质量、出生身长、子代BMI和脂肪指数间的因果关系；母亲臀围和腰围与妊娠期高血压的因果关系。BMI和WHR每增加一个标准差，妊娠期糖尿病的风险分别增加64%和57%；妊娠期高血压风险分别增加109%和57%［5］。9.临床问题2.9：肥胖症/超重对常规治疗助孕结局有何影响？（1）推荐意见21：接受期待治疗、监测排卵治疗的肥胖症/超重女性自然妊娠率降低（⊕○○○，弱推荐）。（2）推荐意见22：接受促排卵治疗的肥胖症/超重女性排卵率、自然妊娠率降低（⊕○○○，弱推荐）。（3）推荐意见23：不建议对肥胖症/超重女性通过卵巢打孔术提高排卵率、自然妊娠率（⊕○○○，强推荐）。（4）推荐意见24：不孕合并肥胖症/超重女性接受期待治疗、手术、促排卵药物治疗前应考虑减重干预（GPS，强推荐）。33项研究被纳入了证据分析，肥胖症/超重对不孕症治疗后自然妊娠影响的相关研究主要集中在期待治疗、监测排卵、促排卵治疗、卵巢消融术和卵巢打孔术治疗等。在期待治疗、监测排卵治疗中，肥胖症/超重对周期规律患者及PCOS患者均产生负面影响，自然妊娠率显著降低。一项前瞻性队列研究显示，女方排卵正常且至少一侧输卵管通畅，男方精液分析正常的不孕夫妇给予期待管理或生育治疗咨询，患者BMI>29kg/m2时自然妊娠率较对照组显著降低，并呈线性降低［53］。肥胖症/超重及代谢综合征降低促排卵治疗患者的排卵率、妊娠率、活产率，并增加流产率和妊娠并发症发生率。一项纳入13项研究的meta分析显示，接受Gn促排卵治疗的肥胖症女性患者，使用Gn总量增加（WMD=771IU，95%CI：700~842IU），周期取消率增加（OR=1.86，95%CI：1.13~3.06），排卵率降低（OR=0.44，95%CI：0.31~0.61），流产率增加（OR=3.05，95%CI：1.45~6.44），且胰岛素抵抗与Gn用药总量呈正相关，与妊娠率呈负相关［54］。一项前瞻性队列研究显示，对于接受克罗米芬和Gn诱导排卵治疗的PCOS不孕女性患者，合并肥胖症结局不良，排卵率降低约80%［55］。在接受卵巢消融术（ovarianablativetherapy，OAT）及卵巢打孔术治疗的不孕女性患者中，肥胖症/超重降低了排卵率和妊娠率。纳入14项研究的meta分析显示，接受OAT的PCOS女性患者与正常体质量患者相比，肥胖症患者的排卵率降低30%（RR=0.70，95%CI：0.60~0.82），妊娠率降低42%（RR=0.58，95%CI：0.46~0.72）［56-57］。10.临床问题2.10：肥胖症/超重对ART助孕结局有何影响？（1）推荐意见25：肥胖症/超重降低ART治疗妊娠率和活产率（⊕⊕○○，弱推荐）。（2）推荐意见26：不同程度的肥胖症均降低ART治疗妊娠率和活产率（⊕⊕○○，弱推荐）。（3）推荐意见27：ART助孕前，应向不孕合并肥胖症女性患者提供咨询，内容应包括肥胖症对生育、治疗过程及结局等影响（GPS，强推荐）。69项研究被纳入meta分析，包括前瞻性研究14项，回顾性研究55项，其中8项来自中国。与体质量正常患者相比，肥胖症患者临床妊娠率（8项研究，OR=0.86，95%CI：0.85~0.87）和活产率（21项研究，OR=0.85，95%CI：0.82~0.87）降低；超重人群的临床妊娠率降低（5项队列研究，OR=0.83，95%CI：0.71~0.96），活产率相当。肥胖症患者与超重人群比较妊娠率、活产率均无区别。Ⅱ、Ⅲ级肥胖症患者与Ⅰ级肥胖症患者比较活产率无区别。亚组分析中，鲜胚移植周期中肥胖症患者临床妊娠率降低（5项研究，OR=0.86，95%CI：0.85~0.88）、活产率降低（4项研究，OR=0.81，95%CI：0.79~0.83）；超重人群临床妊娠率（5项队列研究，OR=0.91，95%CI：0.87~0.94）和活产率（4项队列研究，OR=0.92，95%CI：0.90~0.94）降低。肥胖症患者比超重人群临床妊娠率（5项研究，OR=0.95，95%CI：0.91~0.99）和活产率（4项研究，OR=0.87，95%CI：0.85~0.90）降低。冻融胚胎移植周期中，肥胖症患者与正常体质量患者比较临床妊娠率（5项研究，OR=0.92，95%CI：0.85~0.99）和活产率（5项研究，OR=0.91，95%CI：0.86~0.96）降低，超重人群与正常体质量比较临床妊娠率（4项研究，OR=0.95，95%CI：0.91~0.99）和活产率（4项研究，OR=0.95，95%CI：0.90~0.99）降低，肥胖症患者与超重人群比较临床妊娠率无区别，活产率降低（4项研究，OR=0.83，95%CI：0.76~0.90）。2011年一项纳入33项研究（1例病例对照研究，32例队列研究）的meta分析以及2019年纳入21项队列研究共68252个周期的meta分析结果与本次meta分析结果一致［58-59］。一项针对Ⅲ级肥胖症患者（BMI40.0~49.9kg/m2）和Ⅳ级肥胖症患者（BMI≥50kg/m2）的队列研究表明，活产率从正常体质量患者的67.7%下降至BMI≥40kg/m2患者的53.3%［60］。需注意由于无法调整重要混杂因素，如患者年龄、不孕原因和持续时间、使用的卵巢刺激方案以及移植胚胎的数量和质量，相关meta结论存在偏倚风险。成功着床和妊娠维持取决于胚胎与子宫内膜之间的密切相互作用。肥胖症对妊娠结局的不利影响有多种可能的机制，涉及卵母细胞成熟、胚胎发育潜能、免疫、炎症等因素。三.肥胖症/超重对男性生育的影响1.临床问题3.1：肥胖症/超重对男性自然生育力有何影响？推荐意见28：肥胖症影响男性自然生育力，不育症发生风险增加（⊕○○○，强推荐）。基于我国国家免费孕前健康检查项目队列的研究显示，男性生育力最佳BMI为22.69~27.74kg/m2。男性超重生育力略增加（FOR=1.03，95%CI：1.02~1.03），肥胖症降低生育力（FOR=0.98，95%CI：0.98~0.99），男性BMI水平与FOR呈非线性关系，与双方BMI正常的夫妇相比，夫妇双方患有肥胖症其妊娠率降低了19%（FOR=0.81，95%CI：0.78~0.84）。在女性和男性不同BMI水平的组合中，女性BMI正常而男性超重的组合具有最高的生育能力（FOR=1.03，95%CI：1.02~1.03）；肥胖症女性患者与体质量不足男性组合的生育能力最低（FOR=0.70，95%CI：0.65~0.76）［27］。挪威一项母婴队列研究纳入26303对夫妇，将男性按BMI分组，BMI≥32.5kg/m2组伴侣妊娠中位时间为3个月，其他组别为2个月［61］。一项美国前瞻性队列研究随访501对备孕夫妇的TPP研究，女性配偶BMI<25kg/m2时，BMI25~35kg/m2的男性比正常体质量男性生育力降低20%（FOR=0.80，95%CI：0.52~1.22），BMI≥35kg/m2男性生育力降低33%（FOR=0.67，95%CI：0.29~1.51），夫妇双方均BMI≥35kg/m2时生育能力降低了约55%（FOR=0.45，95%CI：0.23~0.89）［62］。纳入3项队列研究总样本量达76249例进行meta分析，结果显示肥胖症男性患不育症的风险显著增加（OR=1.49，95%CI：1.30~1.70），超重男性不育症风险也增加（OR=1.18，95%CI：1.11~1.26）［63］。2.临床问题3.2：肥胖症/超重对男性精子质量有何影响？（1）推荐意见29：肥胖症男性患者精液质量降低，精液量减少，精子活力、前向运动精子比例、正常形态精子比例等降低（⊕⊕○○，弱推荐）。（2）推荐意见30：肥胖症对精液DNA碎片的影响尚需进一步明确（⊕⊕○○，强推荐）。BMI过高被认为是精子质量下降的潜在风险因素，既往肥胖症对精子参数影响的多项meta分析结果不一致［64-71］。纳入50项研究进行meta分析，包含71337名男性，其中7项来自中国。与BMI<25kg/m2的男性相比，肥胖症男性患者的精液量减少，加权平均差（weightedmeandifference，WMD）=-0.24mL（95%CI：-0.32~-0.17mL），总精子数减少（WMD=-19.56×106，95%CI：-29.63×106～-9.48×106），总活力降低（WMD=-2.21%，95%CI：-4.40%~-0.02%），前向运动精子比例降低（WMD=-5.95%，95%CI：-8.74%~-3.16%），正常形态精子比例降低（WMD=-1.08%，95%CI：-2.09%~-0.07%），精子浓度无区别；超重男性的精液量减少（WMD=-0.08mL，95%CI：-0.13~-0.03mL），前向运动精子比例降低（WMD=-2.91%，95%CI：-4.89%~-0.92%），而精子浓度、总精子数、总活力或正常形态精子比例没有发生改变。按肥胖症分级进行比较，Ⅰ级肥胖症（BMI30.0~34.9kg/m2）男性患者的精液量平均减少0.38mL（95%CI：-0.69~-0.07mL），总活力降低2.12%（95%CI：-3.47%~-0.77%），正常形态精子比例降低1.25%（95%CI：-2.18%~-0.32%）；Ⅱ/Ⅲ级肥胖症男性患者的精液量平均减少0.43mL（95%CI：-0.67~-0.19mL），精子总数减少114.67×106（95%CI：-227.46×106~-1.88×106），前向运动精子比例降低19.30%（95%CI：-38.53%~-0.08%），正常形态精子比例降低1.30%（95%CI：-2.58%~-0.03%），Ⅱ/Ⅲ级肥胖症男性患者的精液质量下降程度高于Ⅰ级肥胖症男性患者［72］。肥胖症对精液质量的影响机制可能与睾酮转化雌激素导致下丘脑-垂体-性腺（hypothalamic-pituitary-gonadal，HPG）轴功能减退、支持细胞功能障碍、腹型肥胖导致阴囊温度升高，以及脂肪细胞功能异常等有关［73］。肥胖症与精子DNA碎片（spermDNAfragmentation，SDF）率之间相关性的研究结果存在矛盾。纳入14项研究共8255例患者进行meta分析，肥胖症男性患者与正常体质量相比SDF无区别。超重男性SDF平均值更高（SMD=0.66，95%CI：0.09~1.22），按照不同检测方法分层比较时SDF无区别。肥胖症男性患者与超重者相比无区别［69］。目前尚无强有力证据表明BMI对SDF具有不利影响。3.临床问题3.3：肥胖症/超重对男性性激素有何影响？推荐意见31：肥胖症男性患者睾酮、抑制素B水平降低，雌激素水平升高（⊕⊕○○，弱推荐）。纳入17项研究进行meta分析，肥胖症男性患者的性激素水平较正常体质量男性存在不同：睾酮水平降低（MD=-0.58nmol/L，95%CI：-0.77~-0.40nmol/L）、雌激素水平升高（MD=0.35ng/L，95%CI：0.08~0.62ng/L）、抑制素B水平降低（MD=-0.34ng/L，95%CI：-0.54~-0.14ng/L），而FSH及LH无区别。睾酮的合成受HPG轴的控制，GnRH脉冲式分泌刺激LH和FSH的释放，肥胖症男性患者较高的芳香化酶活性导致睾酮向雌激素转化增加，进而抑制HPG轴，抑制kisspeptin神经元的活动，进一步减少睾酮生成。抑制素B是正常精子发生标志物。在肥胖症男性患者中，抑制素B水平的降低表明生精小管功能异常［74］。4.临床问题3.4：肥胖症/超重对男性性功能有何影响？推荐意见32：肥胖症男性患者勃起功能障碍发生率增加（⊕⊕○○，强推荐）。越来越多的证据表明肥胖症可能在勃起功能障碍（erectiledysfunction，ED）中发挥作用。纳入45项研究共42489名男性进行meta分析，ED患病率在正常体质量、超重和肥胖症中分别为34.8%（95%CI：26.4%~44.2%）、40.7%（95%CI：32.5%~49.4%）和37.4%（95%CI：27.3%~43.0%），BMI在30.0~34.9kg/m2之间ED患病率为71.5%，BMI>35kg/m2为73.6%。控制混杂因素后发现超重与ED无关联，肥胖症男性患者ED患病率高于正常体质量男性（OR=1.46，95%CI：1.24~1.72）［75］。5.临床问题3.5：肥胖症/超重对男性ART助孕结局的影响有哪些？（1）推荐意见33：肥胖症/超重男性对ART助孕结局可能存在不利影响（⊕⊕○○，弱推荐）。（2）推荐意见34：为肥胖症男性患者提供有关体质量管理和保持健康体质量的建议至关重要（GPS，强推荐）。男性肥胖症患者其胚胎发育的相关研究显示，IVF周期中，男方BMI水平与受精率以及第3天高质量胚胎率呈负相关［76-77］。而来自一项前瞻性队列研究结果显示男性BMI与第3天胚胎质量、胚胎发育速度等无相关性［78］。男性肥胖症患者ART助孕结局的研究结论不一。纳入5项研究进行meta分析表明，与正常体质量男性相比，肥胖症男性患者活产率显著降低（OR=0.65，95%CI：0.44~0.97），临床妊娠率无区别［64］。而分别纳入10项和19项研究的两项荟萃分析则均未发现男方超重和肥胖与ART临床妊娠率和活产率降低之间的相关性［79-80］。上述文章存在纳入研究质量较低，且缺乏对混杂因素的调整等不足。对相应文献再次进行检索评级，纳入22项研究进行meta分析，结果表明实施ART的夫妇中，男方肥胖症/超重的临床妊娠率较正常体质量男性降低（OR=0.87，95%CI：0.78~0.98）；活产率降低（OR=0.83，95%CI：0.73~0.96）。来自人类和小鼠研究的证据表明，孕前父亲肥胖/超重症可能对胚胎发育以及子代的代谢和生殖健康产生影响，如子代大于胎龄儿、小于胎龄儿、子代多发性硬化症、子代肥胖、1型糖尿病等风险增加［81-83］。四.肥胖症/超重筛查的时间点临床问题4：应在何时进行肥胖症/超重筛查？推荐意见35：建议自然妊娠前或不孕不育助孕前进行肥胖症/超重筛查（GPS，强推荐）。国际妇产联盟指出：孕前是进行体质量管理的良好时机，许多育龄女性可能不会参加孕前健康指导，因此应利用其他健康宣教时机，如常规体检查、常规妇科检查和其他初级保健服务，进行体质量测量及监测；应测量所有育龄女性的体质量和身高，并计算BMI，鼓励其在需要时优化孕前的体质量［84］。加拿大妇产科医师学会建议肥胖症女性在孕前即进行相应筛查，内容包括肾脏、肝脏和甲状腺功能、血脂和糖尿病等，依据临床相关性可进一步筛查心血管疾病（如血压、超声心动图）和肺功能测试（睡眠呼吸暂停等）［85］。英国皇家妇产科学会指出初级保健服务应确保所有育龄妇女都有机会在妊娠前优化体质量。应在孕前咨询或避孕咨询期间提供有关体质量和生活方式的建议。应测量体质量和BMI，以鼓励女性在妊娠前优化体质量［86］。PCOS合并肥胖症较多，2023年国际基于循证医学证据多囊卵巢综合征指南中建议，应在诊断疾病时、孕前检查和妊娠时进行相关代谢异常筛查［9］。综上，尽管目前还缺乏基于循证证据的筛查节点，但基于现有肥胖症对不孕不育疾病及治疗的不利影响，应早期发现和干预，从而提高妊娠成功率和孕期健康。建议对所有不孕不育夫妇进行超重、肥胖筛查，BMI可作为初筛工具，高危人群或初筛异常者应进一步采用不同手段进行详细检查。五.不孕不育人群合并肥胖症/超重推荐的减重方式不孕不育人群肥胖症管理的目标在于延缓或预防肥胖症及并发症进展，促进生育力提高，促进孕妇健康，降低子代健康风险等。对于大多数超重和轻度肥胖症患者，建议3~6个月之内至少将体质量降低5%~15%并维持；对于中、重度肥胖症患者可设定更高的减重目标，以获得代谢异常和相关临床结局的改善。减重过程中需关注脱水、肌少症和内分泌系统的变化，建议每3~6个月对减重效果和代谢指标进行评估［2］。肥胖症治疗手段包括行为心理干预、运动干预、临床营养治疗、药物治疗、外科手术治疗以及中医药治疗等。近年来数字健康工具，如可穿戴设备、移动健康应用程序、远程监测设备等在肥胖症管理中得到研究和应用。制定减重治疗方案时，应充分考虑患者心理预期，通过医患共同决策，综合使用不同手段，以期获得最佳治疗效果［2］。1.临床问题5.1：不孕不育人群推荐的减重方式有哪些？（1）推荐意见36：推荐不孕不育人群进行减重生活方式干预（GPS，强推荐）。（2）推荐意见37：不孕不育人群减重一线推荐为饮食管理联合运动（⊕⊕⊕○，强推荐）。（3）推荐意见38：饮食干预联合运动对不孕不育人群自然妊娠活产率、临床妊娠率的改善具有显著效果（⊕⊕⊕○，强推荐）。（4）推荐意见39：以提高ART助孕患者活产率、临床妊娠率为目标的减重方式仍有待进一步探索（⊕⊕⊕○，强推荐）。适宜的运动和均衡的能量状态与生殖系统健康密切相关。多项研究已证实，规律和适度的体力活动对女性的生育力有积极影响。一项纳入15项研究的meta分析结果显示生活方式干预对体型测量指标（体质量、BMI和腰围）有益，除性激素结合球蛋白（sexhormone-bindingglobulin，SHBG）外对血液检测参数无获益，改善了肥胖症和超重不孕女性患者的排卵、提高妊娠机会和活产率。其中生活方式干预长度平均为14.2周，有氧运动是最为广泛采用的干预措施之一，包含了步行、快走、慢跑或类似活动；结构化运动训练；有氧和力量训练；每天10000步等形式［87］。2017年发表的一项针对不孕不育患者减重干预措施的meta分析，纳入14项随机对照试验（randomizedcontrolledtrial，RCT）研究、6项非RCT研究和20项队列研究。干预措施主要包括低热量饮食及运动。饮食控制措施主要遵循健康饮食原则，减少脂肪和精制碳水化合物的摄入。部分研究详细描述了每日热量摄入限制在1000~2000kcal（1kcal=4184J），也有极低卡路里饮食、超低碳水化合物生酮饮食等研究。运动干预通常为有氧运动。结果显示减重干预措施，尤其是饮食和运动，提高了妊娠率和排卵率，自然妊娠机会提高，流产率无显著变化［88］。随着更多研究的积累，2021年对前述meta分析进行了更新，仅纳入RCT研究，最终共纳入15项RCT进行meta分析［89］。其中5项研究在美国进行，2项在澳大利亚进行，其余分布于其他10个国家，4项研究为多中心研究。10项研究评估了饮食和运动相结合的效果，2项研究单独考察了饮食的效果，2项专注于单独的运动，另一项评估了饮食和运动管理中添加计步器的使用效果。肥胖症/超重的不孕不育人群接受生活方式干预后可降低体质量（MD=-5.24kg，95%CI：-7.14~-3.35kg），膳食联合运动干预组体质量下降（MD=-4.66kg，95%CI：-6.03~-3.30kg），只进行饮食干预也能有效减轻体质量（MD=-5.23kg，95%CI：-7.42~-3.04kg），而单纯运动干预在减重方面无差异［89］。减重生活方式干预组比对照组的活产率更高（RR=1.46，95%CI：1.04~2.04），单纯饮食控制或极低热量饮食均未增加活产率。饮食控制联合运动可提高临床妊娠率（RR=1.87，95%CI：1.20~2.93），单纯饮食管理、单纯运动干预对提高临床妊娠率无获益。饮食管理和运动可以提高排卵率（RR=4.24，95%CI：1.45~12.39），改善月经周期规律性（RR=3.67，95%CI：1.13~11.92）。减重生活方式干预措施能提高自然妊娠率（RR=2.25，95%CI：1.42~3.59），而在接受ART助孕患者中，减重生活方式干预措施并未提高妊娠率。饮食联合运动干预和单独饮食干预不会增加患者的流产风险［89］。一项meta分析纳入16项RCT研究，探讨进行生活方式和/或药物体质量干预女性患者的备孕结局，结果显示接受减重干预可显著增加妊娠率（RR=1.24，95%CI：1.07~1.44），但活产率和流产率没有改善。亚组分析显示，减重干预时间≤12周和BMI≥35kg/m2的女性妊娠机会更大［90］。2.临床问题5.2：不孕不育人群推荐的饮食结构有哪些？推荐意见40：不孕不育合并肥胖症患者减重饮食方式无优先级推荐，鼓励患者改变既往饮食习惯，选择合适的、能长期坚持的饮食疗法（GPS，强推荐）。临床营养治疗即采取特殊营养干预措施，是诊治肥胖症的基础疗法，目标在于满足患者的基本能量和减重需求。目前有多种减重膳食方法，主要包括限能量饮食、高蛋白饮食、轻断食模式、低碳水化合物饮食和得舒饮食（dietaryapproachestostophypertension，DASH）等。纳入3项针对低热量饮食（1200kcal/d）或极低热量饮食（880kcal/d）的研究进行meta分析，低热量/极低热量饮食能够降低体质量（MD=-7.85kg，95%CI：-12.81~-2.90kg）、提高自然妊娠率（RR=4.23，95%CI：1.55~11.56），但对患者ART助孕妊娠率、活产率和流产率等无显著影响［91］。极低热量饮食比标准饮食减重效果更佳，但对活产率、临床妊娠率、排卵率等无改善［89］。血糖指数（glycemicindex，GI）代表特定食物中碳水化合物对餐后血糖浓度的影响。纳入10项RCT研究共403例患者进行meta分析，低GI饮食降低了PCOS患者稳态模型评估胰岛素抵抗指数（homeostaticmodelassessmentofinsulinresistance，HOMA-IR，WMD=-0.78，-1.20~-0.37）、空腹胰岛素（WMD=-2.39μIU/mL，-4.78~<0.00μIU/mL）、总胆固醇（WMD=-11.13mg/dL，-18.23~-4.04mg/dL）、低密度脂蛋白胆固醇（WMD=-6.27mg/dL，-12.01~-‍0.53mg/dL）、甘油三酯（WMD=-‍14.85mg/dL，-‍28.75~-0.95mg/dL）、腰围（WMD=-2.81cm，-4.40~-1.23cm）和总睾酮（WMD=-0.21nmol/L，-0.32~-0.09nmol/L）［92］。纳入8项RCT研究共412例患者进行系统综述和meta分析发现低GI饮食能够使得PCOS患者生育力得到提高（SMD=1.45，95%CI：0.30~2.61）［93］。素食饮食以植物性食品为主食，排除肉类，特别是红肉。一项meta分析纳入16项研究比较了素食者和杂食者在精液分析参数、女性和男性性激素等方面的差异。结果显示素食者和杂食者在精液质量参数方面，包括精子总数、精子活力和前向运动精子比例、正常形态精子比例和精子浓度，没有差异；素食男性的SHBG水平高于杂食男性；素食女性雌酮水平较低；其余性激素水平两组无明显差异。素食者和非素食者之间，不孕症患病率无区别［94］。低碳水化合物饮食指碳水供能比在20%~40%的饮食模式，<20%为极低碳水化合物饮食。一项关于PCOS患者生殖健康饮食干预的meta分析提示，低碳水化合物可提高妊娠率（RR=3.15，95%CI：2.11~4.72）、排卵率（RR=1.30，95%CI：1.10~1.53），同时降低流产率（RR=0.03，95%CI：0.00~0.16）和游离雄激素指数水平（MD=-1.80，95%CI：-2.70~-0.90）［95］。得舒饮食包含丰富的蔬菜、水果和全谷物，脱脂或低脂乳制品、鱼肉、禽肉、豆类和坚果，同时限制高饱和脂肪食物，限制钠盐摄入量。关于PCOS患者生殖健康饮食干预的meta分析中提示DASH饮食模式不提高妊娠率，但DASH饮食可降低睾酮（MD=-0.24nmol/L，95%CI：-0.34~-0.14nmol/L）［95］。肥胖症/超重不孕患者中生酮饮食对性激素和临床症状影响的研究仍有限，研究样本量较小、干预时间较短。一项回顾性研究纳入12例首周期IVF失败肥胖症/超重PCOS患者，再次助孕前进行生酮饮食干预，自身历史对照结果显示，生酮饮食在窦卵泡数、获卵数、MⅡ卵母细胞数、受精率、胚胎碎片率、生长速度和胚胎质量等均未产生明显影响，胚胎着床率、临床妊娠率、持续妊娠和活产率显著提高［96］。地中海饮食强调大量摄入植物性食品，如水果、蔬菜、全谷物、豆类、坚果和橄榄油，同时搭配适量鱼类、家禽、蛋类和乳制品。关于地中海膳食模式在肥胖症/超重不孕不育人群中研究仍然有限。一项非RCT研究招募了84例肥胖症/超重PCOS患者，评估IVF前两种饮食疗法（极低能量生酮饮食和地中海饮食）对结局的影响，结果显示极低热量生酮饮食较地中海饮食更显著降低BMI、HOMA-IR，卵巢过度刺激综合征发生风险更低［97］。亚洲饮食中包含大量大豆食品。大豆及其制品中含有的异黄酮为具有雌激素活性的多酚化合物。一项横断面研究发现大豆食品的摄入与精子浓度之间存在负相关，且在超重或肥胖症男性患者中更为明显［98］。生育饮食评分是对各种营养素、食品和补充剂对生育整体影响的综合评估方法。高分饮食要求减少反式脂肪摄入，增加植物蛋白、高脂乳制品摄入，低GI饮食以及多种维生素的补充等。一项纳入17544名女性前瞻性随访8年的队列研究结果显示，高生育饮食评分可降低排卵障碍不孕症的风险（OR=0.34，95%CI：0.23~0.48）［99］，后续分析发现高生育饮食评分不降低自然流产或死产的风险［100］。3.临床问题5.3：不孕不育人群孕前应补充何种补充剂？推荐意见41：目前无推荐营养补充剂可确切提高肥胖症女性患者不孕症助孕结局（GPS，强推荐）。营养补充剂包含单一营养素或复合维生素、矿物质、益生菌/益生元、脂肪酸或氨基酸（包括其前体）的组合。未检索到不孕不育患者合并肥胖症相关治疗中营养补充剂作用的相关研究。一项针对不孕症女性患者营养补充剂作用的伞状meta分析显示，多种微量营养素能提高活产率（3项RCT研究纳入378例患者，OR=2.59，95%CI：1.52~4.40），抗氧化剂的使用能提高活产率（13项RCT研究纳入1227例患者，OR=1.81，95%CI：1.36~2.43），然而相关证据的确信度非常低。对单一营养补充剂的研究显示L-精氨酸、辅酶Q10、褪黑素、维生素B复合物、维生素D和维生素E等未提高活产率；而L-肉碱（2项RCT研究纳入450例患者，OR=11.14，95%CI：5.70~21.81）、辅酶Q10（4项RCT研究纳入397例患者，OR=2.49，95%CI：1.50~4.13）、褪黑素（7项RCT研究纳入678例患者，OR=1.66，95%CI：1.12~2.47）、肌醇（2项RCT研究纳入220例患者，RR=1.52，95%CI：1.05~2.18）、N-乙酰半胱氨酸（2项RCT研究纳入177例患者，OR=2.15，95%CI：1.01~4.60）和维生素D（9项RCT研究纳入1677例患者，OR=1.49，95%CI：1.05~2.11）的补充可能提高临床妊娠率［101］。一项针对PCOS患者使用营养补充剂的伞状meta分析结果显示，补充维生素D、益生菌/合生元、ω-3脂肪酸、肌醇和姜黄素等对空腹血糖、胰岛素，HOMA-IR等代谢指标的改善有积极作用。益生菌/合生元降低总睾酮水平，肌醇可促进PCOS患者的排卵［102］。4.临床问题5.4：不孕不育人群减重药物有何推荐？（1）推荐意见42：ART助孕前使用药物减重试图提高助孕结局的相关方案仍需进一步探索（⊕⊕⊕○，强推荐）。（2）推荐意见43：胰高血糖素样肽1（glucagon-likepeptide-1，GLP-1）类药物使用期间应严格避孕，目前缺乏在不孕不育人群助孕前使用的相关数据（GPS，强推荐）。（3）推荐意见44：尽管减重药物未改善ART助孕结局，但考虑母婴长远健康仍建议肥胖症女性患者启动助孕治疗前的体质量管理（GPS，强推荐）。超重伴有至少一种体质量相关合并症（如高血糖、高血压、血脂异常、脂肪肝、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、心血管疾病等）或肥胖症患者，在生活方式干预无法达到减重目标时，可联合应用减重药物治疗［2］。目前我国获批的减重药物有奥利司他和部分胰高血糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-likepeptide-1receptoragonist，GLP-1RA）类药物，但尚缺乏大样本研究评估其对生殖结局的影响。奥利司他是胃肠道脂肪酶抑制剂，通过抑制胃肠道脂肪酶减少肠腔黏膜对膳食脂肪的吸收，促进脂肪从肠道排出。患者使用12~24个月体质量下降幅度为3.10%（95%CI：2.70%~3.50%）。由于奥利司他为妊娠禁忌药物，建议女性用药期间严格避孕。一项由中国19个生殖中心开展的RCT研究，纳入877例BMI≥25kg/m2不孕女性患者，IVF治疗前随机接受奥利司他或安慰剂治疗4~12周，结果显示接受奥利司他治疗患者平均体质量减轻2.49kg，然而两组在临床妊娠率、流产率、活产率、产科和围产期并发症发生率无区别，奥利司他治疗后观察到单胎出生体质量增加［103］。一项小样本回顾性病例对照研究结果显示，IVF术前及促排卵过程中给予奥利司他治疗增加了临床妊娠率（54.05%比36.84%，P=0.004）［104］。一项针对PCOS患者减重药物治疗的meta分析结果显示，奥利司他可增加SHBG（MD=14.30 nmol/L，95%CI：2.94~25.66nmol/L），降低低密度脂蛋白胆固醇（MD=-0.43 nmol/L，95%CI：-0.84~-0.02nmol/L），而对空腹血糖、空腹胰岛素、高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯等指标无改善［105］。GLP-1类药物属于肠促胰素类药物，经食物刺激后由肠道细胞分泌入血。GLP-1作用于GLP-1受体后激活下游信号通路，促进胰岛素分泌，抑制胃排空，增强饱腹感，从而减少食物摄入和体质量［106-107］。GLP-1类药物种类不断增加，临床使用应注意是否存在超说明书用药及潜在妊娠风险等。我国目前批准上市具有减重适应证的GLP-1类药物包括短效制剂贝那鲁肽、长效制剂利拉鲁肽和超长效制剂，如司美格鲁肽、替尔泊肽。GLP-1类药物妊娠安全性数据仍相对缺乏，应建议使用此类药物的患者有效避孕。利拉鲁肽、司美格鲁肽、替尔泊肽均在动物实验被证实有生殖毒性，妊娠期禁用。贝那鲁肽在动物实验中没有发现生殖和遗传毒性，建议妊娠前停药。医务人员可参考药物半衰期为患者建议停药后避孕的时间。一项多中心前瞻性观察队列研究结果显示，妊娠早期暴露于GLP-1RA与主要出生缺陷风险、流产风险增加无关。但样本量有限，仍需审慎解读结果［108］。一项随机开放标签研究分别给予28例不孕合并肥胖症的PCOS患者二甲双胍或二甲双胍联合利拉鲁肽治疗，随后进行IVF治疗，结果显示两组减重相当，联合二甲双胍和利拉鲁肽组提高了每移植周期妊娠率和累积妊娠率［109］。通过检索发现多项GLP-1类药物体质量管理与生育结局影响的临床研究已注册，期待未来发布的结果能为临床带来更具体的指引。一项纳入16项RCT研究的meta分析，比较了计划妊娠的超重/肥胖症女性进行生活方式、药物减重后的生育结局，纳入3项研究采用生活方式加药物减重（奥利司他、利拉鲁肽），1项试验仅使用奥利司他减重，结果显示接受减重干预的女性患者更有可能自然妊娠（RR=1.24，95%CI：1.07~1.44），但活产率或流产率无改善［90］。5.临床问题5.5：不孕不育人群减重与代谢手术应用的效果如何？（1）推荐意见45：减重与代谢手术对肥胖症男性患者性功能改善有益（⊕⊕○○，弱推荐）。（2）推荐意见46：减重与代谢手术对男性患者精液参数的影响仍有待长期观察（⊕⊕○○，弱推荐）。（3）推荐意见47：减重与代谢手术改善女性患者月经异常，降低高雄激素影响（⊕⊕○○，弱推荐）。（4）推荐意见48：医务人员应为患者提供充分讨论的机会，以权衡助孕治疗前通过改变生活方式、减重药物或减重手术等对生育治疗的利弊（GPS，强推荐）。减重与代谢手术通过缩小胃容积、缩短小肠有效长度，以达到限制摄食量、减少营养吸收，从而减轻体质量。我国推荐对BMI≥32.5kg/m2的患者可行代谢手术，BMI≥27.5kg/m2合并2型糖尿病尤其存在其他心血管风险因素时慎重选择代谢手术［110］。推荐采用限制摄食量为目标的胃袖状切除术和胃内球囊技术；减少营养吸收为主的单吻合口十二指肠回肠旁路联合胃袖状切除术/单吻合十二指肠转位术、胆胰转流并十二指肠转位术和单吻合口胃旁路术；以及平衡摄食量限制和营养吸收减少的Roux-en-Y胃旁路术［2］。纳入25项753例男性患者接受减重代谢手术后，对生育力影响的研究进行meta分析，结果显示减重术后1年总睾酮增加（MD=7.32nmol/L，95%CI：5.44~9.20nmol/L）、游离睾酮增加（SMD=0.99，95%CI：0.54~1.44）、FSH增加（MD=1.21IU/L，95%CI：0.61~1.81IU/L）、LH增加（MD=1.21IU/L，95%CI：0.78~1.63IU/L）；而雌二醇水平降低（MD=-7.30ng/L，95%CI：-11.24~-3.36ng/L），勃起功能评分显著