共情性疼痛的神经生物学机制研究进展2026

共情性疼痛的神经生物学机制研究进展2026共情来源于德语“einfühlung”，意为深入感受。共情是感知其他个体情绪状态的能力，包括情感共情和认知共情。共情在增进社会互动、协调行动和实现共同目标方面起着重要作用。共情能力及其行为受到内分泌、遗传和环境等多个因素影响。共情人类中心论的传统观念认为，共情是人类特有的行为。近年研究表明，非人灵长类动物和啮齿类动物中也存在共情现象，如疼痛、恐惧、瘙痒及亲社会行为等。因此，有学者从“共情生物进化论”的角度认为，共情是一种感受、识别、理解并分享其他个体情绪状态的能力，由此产生出与亲社会和道德行为相关的进化特征。共情性疼痛（empatheticpain,EP）是保守的生物学现象，可以使个体保持警觉，避免潜在的危险，促进社会联系和合作，然而有时EP也将影响个体的健康和生活质量。比如，临床上部分疼痛患者的配偶对疼痛刺激感觉会变得比普通人更加敏感；健康志愿者的EP试验结果显示，观察者也出现疼痛相关的不愉快情感体验。基础研究中，正常小鼠对弗氏完全佐剂（Freund'scompleteadjuvant,FCA）引起的炎性疼痛，吗啡或酒精戒断引起的痛觉过敏及阿片类药物的镇痛作用也有共情现象；大鼠也存在类似的EP现象。探索EP的神经生物学机制对理解动物本能行为和相关病理变化具有重要的现实和科学意义。进入21世纪以来，神经科学研究方法的突飞猛进使基础研究向着特异性、实时性、整体性、可视化的方向发展。这些先进的方法使神经细胞或目标分子的标记与成像（如神经示踪、全脑成像和跨单突触标记技术）、神经细胞功能干预（如化学遗传学和光遗传学技术）和细微过程的可视化研究（如在体钙成像和神经递质成像技术）成为可能。借助这些革命性的技术和相关的动物模型，EP的脑机制研究也开始取得新的突破，并展现出极大的发展潜力。本综述将系统地梳理EP形成的影响因素、EP啮齿类动物模型及基于这些模型发现的神经生物学机制，并讨论EP脑机制研究未来的发展方向。1EP形成的影响因素EP是在社交活动中形成的，其形成可能受到多种感觉、情感因素的影响。针对不同感觉输入的研究发现：①实验动物在短时间内（如1h）与清醒的FCA炎性疼痛动物进行社交可以产生EP，但与麻醉的FCA小鼠共同饲养则不产生EP；②实验动物单独视觉观察FCA炎性疼痛动物不足以引起EP，且单独视觉剥夺也不足以阻止EP的发生；③实验动物嗅觉的化学剥夺可以阻止EP的发生，但急性FCA相关嗅觉刺激（FCA动物垫料）不足以引起EP的发生；而持续的嗅觉刺激（1周的FCA动物垫料）可引起旁观动物EP的发生，移除相关刺激后，行为恢复至正常水平。前期研究提示，听觉可能参与EP相关行为的调控，但其在该模型条件下的作用尚不清楚。基于这些发现，我们认为，EP的形成有赖于多种感觉成分共同参与的社交活动，而不是单独一种感觉成分介导的病理生理状态。其他研究表明，实验动物的物种（如小鼠或大鼠）、性别及视觉图像等因素也会影响EP的发生。2EP模型早期研究发现，当动物接受腹腔注射0.9％乙酸并观察到它们熟悉的同伴也在疼痛中扭动时，则其扭动次数（疼痛强度指数）会增加。受这一模型的启发，陆续出现了多种急性或慢性的EP模型。动物模型的构建一般包括一只疼痛示范动物（cagematedemonstrator,CD）和一只同笼或不同笼的旁观者动物（bystander,BY），两只动物在一段时间内进行社交后，评估BY疼痛状态的改变。不同EP模型的主要区别在于前期适应时间及其所基于的疼痛模型的类型和持续时间。本文主要回顾3种典型的EP模型（图1、表1）。社交互动疼痛模型：首先，将大鼠随机分笼（每笼4~6只），每笼随机挑选2只分别作为CD和BY，彼此配对适应性饲养2周。2周后，让实验动物适应实验环境3d，并在第3天测量所有实验动物的机械刺激缩足阈值（pawwithdrawalmechanicalthreshold,PWMT）。第4天，将CD的左后爪注射蜂毒溶液，然后与其配对的同笼BY进行30min社交互动。社交互动后，测定同笼BY的PWMT。社会转移性疼痛模型：首先，将小鼠随机分笼（每笼4只），适应性饲养至少2周。造模前将所有实验动物转移到行为测试房适应实验环境2d，并在第2天测量所有实验动物的PWMT。第3天，将实验动物随机分为对照组和实验组，每组2只，均来自同一笼。对照组中的两只动物配对，而实验组包括一只CD和一只BY，两者进行配对。对照组不进行任何处理，而实验组中，CD在后足注射FCA后使其表现出疼痛，然后与同笼BY进行60min的社交互动。社交互动结束后，测量同笼BY的PWMT。观察性疼痛模型：将CD与BY放置于同一笼内，BY分为两类，一类是之前与CD同窝的熟悉小鼠，另一类是之前与CD不同窝的陌生小鼠。CD与BY之间用透明隔板隔开，适应3d，60min/d。3d后，对CD进行左腓总神经结扎，以建立神经病理性疼痛模型。然后将CD与BY放置于同一笼内共情60min。共情结束后测量BY的PWMT，连续记录28d。上述3种EP模型各具特色，但均存在一定局限性。社交互动疼痛模型强调同笼饲养动物面对面社交接触所诱导的情绪共鸣，能较好地模拟自然状态下的社交互动共情行为，尤其适用于观察安慰性行为（如舔伤、靠近等），但目前转基因大鼠品系较少，为后续开展高度特异性的机制研究带来不便。社会转移性疼痛模型通过在熟悉个体之间的短暂社交互动（如60min同笼）来诱导BY产生疼痛样反应，且具有可恢复性，为同批动物的前后比较提供了便利，但行为学表型持续时间较短，开展研究的时间窗较短。观察性疼痛模型采用同窝小鼠构建，较好地模拟了患者与家属的长期共情，但模型构建过程中通过物理隔断限制了躯体直接接触。除上述3种EP模型外，还有研究通过在CD（大鼠）左后足注射福尔马林溶液构建EP模型，研究表明，酒精和吗啡戒断也可产生EP。此外，在FCA小鼠中，吗啡引起的镇痛作用也存在共情现象。这些研究为探索EP及其相关行为的神经生物学机制提供了重要的研究模型，也体现了EP的普遍性。3EP的细胞、神经环路与分子机制功能性磁共振成像证实，岛叶皮质（insularcortex,IC）、前扣带皮质（anteriorcingulatecortex,ACC）等多个大脑区域在多种共情情境中（尤其EP情境）都会被特异性激活，这些发现为更全面地理解EP的神经机制提供了重要线索。Malenka团队采用病毒示踪及光遗传学等技术探究了ACC及其下游脑区伏隔核（nucleusaccumbens,NAc）和基底外侧杏仁核（basolateralamygdala,BLA）的功能，发现ACC对NAc的投射选择性地参与了EP，为揭示其神经环路提供了结构基础。有研究表明，ICBLA投射的谷氨酸能突触传递参与调节EP，进一步揭示了EP的突触和分子机制。蓝斑核（locuscoeruleus,LC）到内侧前额叶皮质（medialprefrontalcortex,mPFC）的去甲肾上腺素去甲肾上腺素（norepinephrine,NE）能投射介导大鼠的EP。本课题组在前人基础上提出了EP个体差异的行为学划分标准，发现腹侧被盖区（Ventraltegmentalarea,VTA）谷氨酸能神经元（VTAGlu）特异性介导EP非易感的形成与维持，VTAGluNAc壳部（shell）环路在EP的形成阶段起到双向调控作用，而VTAGlu外侧缰核（lateralhabenularnucleus,LHb）环路在EP的维持阶段起到双向调控作用，这两条投射在不同时相中发挥着互补作用，揭示了介导EP非易感的首个脑内细胞和神经环路机制。最新研究发现，中背缝核（dorsalraphenucleus,DRN）的γ氨基丁酸（γaminobutyricacid,GABA）能神经元通过黑皮素4受体（melanocortin4receptor,MC4R）通路调控小鼠对EP的易感性，揭示了疼痛个体差异的关键脑机制，并提供了潜在治疗靶点（图2）。3.1ACCNAc核部（core）环路ACC是神经环路中介导EP的重要脑区。在人类和啮齿动物中，ACC在处理直接感受到的或社会传递的疼痛情感及动机性反应方面发挥着至关重要的作用。此外，ACC与调节情绪状态和动机行为的丘脑、岛叶、杏仁核和伏隔核等重要脑区进行广泛的信息交流。NAc作为奖赏环路中的重要核团之一，也是涉及一系列情感和动机行为环路的关键节点，有研究表明，ACC通过支配下游NAc参与调节EP。Malenka团队按照上文提到的社会转移性疼痛模型进行造模后发现，BY出现机械痛阈降低的现象，持续4h以上，24h后恢复正常。然而无论是将社交互动时间延长至2h，还是将社交互动的开始时间延迟至注射FCA后24h，均不会影响BYEP的持续时间。研究人员在BY中观察到，与共情和社交动机相关的大脑区域（如ACC和NAccore）及与疼痛传递相关的大脑区域（如丘脑、中央杏仁核和导水管周围灰质）的神经元被大量激活。由于与对照组和FCA小鼠相比，BY的ACC和NAccore中激活的神经元数量明显较多，且ACC和NAccore对社交行为具有重要作用，所以该研究推测ACC和NAc神经元之间有突触连接且参与EP过程。通过单突触狂犬病病毒示踪技术，研究人员证实了NAccore与ACC的解剖投射关系。接着，通过双向调控ACCNAc环路，在EP期间，光遗传学激活ACC到NAccore投射显著延长了BY机械痛阈下降的持续时间，效应可达72h；而抑制ACC到BLA投射则能显著缓解BY机械痛阈降低，且不影响FCA小鼠的机械痛阈。最后，通过足底电击建立条件恐惧模型，光遗传学抑制ACC到NAccore的投射不能缓解BY的恐惧，但仍能缓解EP；而抑制ACC到BLA的投射能有效缓解BY的恐惧，但不影响机械痛阈。该研究揭示了调控EP的首个神经环路机制，为干预EP提供了脑内的神经结构靶点。3.2ICBLA环路既往研究表明，IC具有多种功能，包括感觉处理、感觉和情绪表达、自主和运动控制、风险预测和决策、共情等复杂的社会功能。BLA在调控多种疼痛方面具有重要作用。研究发现，在左腓总神经结扎的EP模型中，右侧ICBLA投射环路的选择性激活或抑制分别增强或减弱EP的强度。进一步研究显示，该通路源自IC第Ⅴ层的钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ阳性锥体细胞，这些细胞投射至BLA并形成兴奋性突触连接。光刺激IC轴突末梢后，可同时激活BLA内的局部兴奋性投射神经元和GABA能中间神经元，介导前馈抑制，从而实现对EP行为的双向调控。通过细胞类型特异性消融实验发现，沉默BLA内的GABA能中间神经元会增强EP行为，而沉默兴奋性投射神经元则抑制EP行为。这表明，BLA内两类神经元在EP调节中扮演着功能互补的角色：锥体细胞作为效应输出单元促进痛觉表达，中间神经元则提供必要的抑制，以避免社交信息的情绪过度放大。此外，研究还筛选了突触分子，结果发现，突触标记蛋白2和Rab3相互作用分子3上调是控制右侧ICBLA环路的谷氨酸能突触传递增加的关键信号分子。下调突触前突触标记蛋白2和突触后Rab3相互作用分子3的表达后逆转了同窝BY的EP现象。这些研究结果解释了动物模型中调控EP的特殊环路机制，深入理解EP的脑机制将有助于加快研发神经精神疾病相关共情缺陷的新疗法。目前研究表明，激活ACCNAccore环路和ICBLA环路均能产生EP现象，虽然这两者均为调控EP的关键环路，但通过离体和在体电生理记录研究发现，在同笼BYEP的早期阶段，ACC和IC神经元的兴奋性均增强；在同笼BYEP的晚期阶段，只有IC神经元的活性仍然持续增强。因此，研究结果说明了ACC可能主要介导EP的形成，而IC在EP的维持和巩固阶段起到更为显著的作用。3.3LC/NEmPFCmPFC能接收所有类型的感觉信息，在慢性疼痛及其相关的情绪和情感调控中发挥重要作用。LC容纳了大脑中绝大多数产生NE的神经元，并通过广泛的投射向整个中枢神经系统提供NE。已有研究表明，LCNE系统与神经病理性疼痛和炎性疼痛的发生密切相关。有研究在大鼠EP模型中发现，通过对大鼠腹腔注射神经毒素N（2氯乙基）N乙基2溴苄胺选择性地消融LC中NE能神经元的NE能投射或通过腹腔注射可乐定抑制中枢NE的释放，均能消除BY的EP，说明LC/NE系统参与了大鼠的EP过程。同样，研究人员通过选择性消融支配mPFC的NE能神经发现，EP大鼠的机械痛阈没有明显变化。进一步在双侧mPFC中使用肾上腺素能α1受体拮抗剂哌唑嗪、α2受体拮抗剂育亨宾和β受体拮抗剂普萘洛尔发现，仅使用哌唑嗪和普萘洛尔后，共情后的BY的机械痛阈没有明显变化。因此，该研究表明了mPFC的NE能神经通过支配α1和β受体介导大鼠的EP。随后，由于LC是整个神经系统中NE的主要来源，所以这些结果证明LC/NEmPFC的NE能投射介导了大鼠的EP。除中枢环路外，有研究表明，同笼BY在与CD社交互动后，LC活性显著升高，外周血NE水平上升，并在背根神经节中出现嘌呤能P2X3受体（purinergicreceptorP2X3,P2X3R）表达的特异性上调。通过系统性损毁LC神经元或抑制NE释放，P2X3R表达升高及机械痛觉过敏均被抑制。同时，局部注射P2X3R拮抗剂亦可有效抑制EP的形成，提示LCNE系统还可通过外周交感神经通路调控EP行为。综上所述，LC/NEmPFC通路在EP中具有双重功能：中枢层面通过mPFC的α1和β受体，外周层面通过P2X3参与EP。3.4VTANAcshell环路和VTALHb环路VTA是中脑奖赏系统的核心区域，调控动机、成瘾等与奖赏相关的生理和病理过程，近年来，越来越多的研究表明VTA参与精神疾病及疼痛过程。张红星团队采用社会转移性疼痛模型，通过大样本的行为学实验，将造模后的小鼠分为两类：PWMT≤0.41的易感群体（约占30%）和PWMT>0.41的非易感群体（约占70%）。同时，根据造模后PWMT与造模前PWMT的比值，也可以将实验动物划分为非易感和易感两个群体。结果显示，这两种标准划分出的动物表型存在90%以上的重合。进一步研究发现，这种EP行为不仅可以恢复，且同一动物在间隔1~2周的两次造模中产生的表型是稳定的。通过全脑cFos蛋白染色发现，只有非易感动物的VTA脑区cFos蛋白表达增加，提示VTA可能是一个特异性参与EP非易感的脑区。进一步的免疫荧光双标染色和离体脑片电生理记录表明，非易感小鼠的VTAGlu能神经元活性提高。由于该模型下EP是可恢复的，张红星团队通过细胞类型特异性化学遗传学技术和多次造模（间隔1周）的实验设计，研究了VTAGlu能神经元在EP行为个体差异的形成与维持中的作用。在第1次造模后，BY被划分成约70%的易感个体和约30%的非易感个体；第2次造模前，所有BY均接受化学遗传学激活VTAGlu能神经元，结果发现，造模4h后，所有BY均成为非易感小鼠；在第3次造模中，小鼠的行为学表现恢复到了第1次造模的水平。所以在模型制作过程中，化学遗传激活VTAGlu能神经元可以促进EP非易感的形成。同样，通过上述实验过程发现，在模型制作过程中化学遗传抑制VTAGlu能神经元可以促进EP易感的形成。在模型建立后，化学遗传激活VTAGlu能神经元能逆转已经建立的易感行为，而化学遗传抑制VTAGlu能神经元则能逆转已经建立的非易感行为，即能使非易感动物产生EP行为。在vGlut2Cre小鼠VTA脑区注射顺行示踪病毒后，全脑切片揭示了VTAGlu能神经元的下游投射脑区，结果发现，投射到NAcshell和LHb的VTAGlu能神经元重合度非常低，提示这两条谷氨酸能投射可能具有不同的功能。进一步的化学遗传学实验揭示，VTANAcshell的谷氨酸能投射主要参与EP非易感的形成，而VTALHb谷氨酸能投射则主要参与EP非易感的维持。综上所述，上述研究在前人基础上提出了EP个体差异的行为学划分标准，并揭示了介导EP非易感的首个脑内细胞和神经环路机制。3.5DRNDRN是调控疼痛和社交行为的重要脑区，含多种神经元类型，近年研究发现其参与炎性和神经病理性疼痛，且在疼痛易感性中发挥重要作用。本课题组采用社会转移性疼痛模型研究发现，DRNGABA能神经元在EP易感小鼠中被特异性激活，且DRNGABA能神经元双向调控了EP易感的形成及维持。此外，该亚群神经元富含MC4R，药理调控MC4R可双向调节DRNGABA能神经元，表明MC4R能通过调控DRNGABA能神经元活性影响EP的易感。这项研究揭示了DRNGABA能神经元及其MC4R通路在疼痛易感性中的核心作用，为开发新型精准镇痛靶点提供了理论基础。4展望疼痛是机体对组织损伤和潜在组织损伤的感觉和情感体验，这一体验受到多种因素的影响，包括生理、心理和社会因素，存在明显的个体差异（或称为易感与非易感现象）。例如，在患有遗传性系统性红斑肢痛症的家庭中，发病时儿子表现为剧烈疼痛是疼痛易感现象，而母亲表现为轻度疼痛则是疼痛的非易感现象。同时，共情和社交相关行为也存在明显的个体差异，如在慢性社交挫败抑郁模型中，仅有部分小鼠表现出抑郁样行为，而另一部分小鼠行为学水平与正常小鼠差异没有统计学意义。近期脑电研究也提示，EP也存在个体差异，然而其具体的神经生物学机制尚有待研究。深入研究EP个体差异的机制，可能为疼痛治疗提供新的理念和潜在策略。研究疼痛易感机制有望发现新的疼痛靶点，为镇痛药物的研发提供更精准的方向，从而设计出更有效、个体化的镇痛药物。基于疼痛非易感机制，可能发现体内主动镇痛的靶点，提供“促进非易感机制”这一新的镇痛理念。未来应进一步聚焦个体差异的神经环路与分子靶点机制，以识别潜在的易感与非易感神经特征，从而为精准镇痛策略和靶向干预提供理论基础。现代神经科学技术（如化学遗传学、光遗传学、电生理学和表观遗传学）与成熟的EP动物模型相结合，促使EP的脑机制研究取得新突破。同时，组织透明化技术和单细胞测序技术在EP研究中也扮演着重要角色。首先，组织透明化技术通过使组织变得透明并结合荧光显微镜实现三维成像，有助于研究者更清晰地观察和理解大脑等复杂组织结构，从而提供视觉和形态学上的支持；其次，单细胞测序技术能够揭示细胞间的异质性，系统鉴定单个细胞基因组中的遗传变化，帮助研究者理解涉及EP等社会行为的细胞类型及其相互