全球隐球菌病诊疗与管理指南（2024版）

《全球隐球菌病诊断和管理指南：ECMM/ISHAM合作倡议》（2024）权威指南与前沿实践目录第一章第二章第三章病原学与流行病学临床诊断路径抗真菌治疗策略目录第四章第五章第六章HIV相关管理特殊人群管理预防与监测病原学与流行病学1.隐球菌致病菌株分类包含血清型A（C.neoformansvar.grubii）和D（C.neoformansvar.neoformans），主要感染免疫功能低下人群，尤其是HIV/AIDS患者。新型隐球菌复合体包括C.gattii基因型VGI-VGIV，具有更强的环境适应性，可在免疫功能正常人群中引发严重感染。格特隐球菌复合体如C.laurentii和C.albidus等，通常为机会性病原体，在特定免疫缺陷条件下可能致病。非典型隐球菌属区域流行差异撒哈拉以南非洲地区占全球隐球菌性脑膜炎病例的75%，主要与HIV高流行率相关；亚太地区则以C.gattii感染为主，与气候和植被分布高度相关。宿主特异性分布HIV/AIDS患者中90%由C.neoformans引起，而实体器官移植受者中C.gattii感染比例可达15%-20%，需结合宿主免疫状态评估风险。环境暴露风险因素鸽粪污染区域（C.neoformans）和特定树种密集区（C.gattii）的居民暴露风险增加，职业暴露人群（如园丁、建筑工人）发病率较普通人群高3-5倍。新兴公共卫生威胁北美太平洋西北地区自1999年起出现C.gattiiVGIIc型地方性流行，表现为社区获得性肺炎和中枢神经系统感染并存的特征性模式。全球疾病分布特征经典免疫抑制宿主包括HIV感染者（CD4+<100cells/μL）、实体器官移植受者（尤其移植后3-12个月）、长期大剂量糖皮质激素使用者（泼尼松≥20mg/天持续>4周）。抗CD20单抗（如利妥昔单抗）治疗者、JAK抑制剂使用者出现播散性感染的风险增加，需延长监测至停药后12个月。针对STAT3突变（高IgE综合征）、IFN-γ/IL-12通路缺陷患者，即使无典型暴露史也应纳入常规真菌筛查项目。慢性阻塞性肺疾病（GOLD分级≥3级）和肝硬化（Child-PughB/C级）患者发病率较普通人群高8-10倍，推荐低剂量CT筛查肺内结节。新型生物制剂相关风险先天性免疫缺陷筛查建议非HIV相关肺隐球菌病高危人群高危人群识别标准临床诊断路径2.要点三脑脊液采集腰椎穿刺时需采集至少5mL脑脊液，分装至无菌容器中，优先进行印度墨汁染色和隐球菌抗原检测。要点一要点二血液标本处理采集10mL全血至血培养瓶中，需同步进行血清隐球菌抗原检测和真菌培养，避免溶血影响检测结果。呼吸道标本要求支气管肺泡灌洗液或痰液需冷藏运输，2小时内送检，并同时进行直接镜检和培养以提高检出率。要点三标本采集规范侧流免疫层析法(LFA)作为初筛，滴度≥1:8需结合临床判断，类风湿因子阳性者需采用热灭活预处理隐球菌抗原检测实时PCR检测CAP59基因灵敏度达98%，适用于培养阴性但临床高度怀疑病例分子诊断技术参照CLSIM27-A3方案，重点关注氟康唑（折点≤8μg/mL）和两性霉素B（折点≤1μg/mL）的MIC值药敏试验标准MALDI-TOFMS需建立本地数据库，对新型隐球菌复合体的鉴别准确率>99%快速鉴定方法实验室检测技术多发性结节伴"反晕征"或空洞形成，纵隔淋巴结钙化提示慢性感染胸部CT特征基底节区T2高信号病灶伴柔脑膜强化，DWI序列可见弥散受限的凝胶样假囊肿脑部MRI典型表现腹腔/前列腺脓肿直径≥3cm或伴分隔形成时需介入取样超声引导穿刺指征影像学鉴别要点抗真菌治疗策略3.诱导期药物选择两性霉素B联合氟胞嘧啶：作为一线推荐方案，尤其适用于中枢神经系统隐球菌病，可显著提高真菌清除率并降低复发风险。两性霉素B脂质体：适用于肾功能不全患者，其肾毒性低于传统两性霉素B，同时保持等效抗真菌活性。高剂量氟康唑：在资源有限地区或无法使用两性霉素B时，可作为替代方案，但需密切监测疗效及耐药性发展。01诱导期结束后改用氟康唑（400-800mg/天）持续8周，需定期监测血清抗原滴度下降幅度（理想状态下每周降低1-2个滴度）氟康唑阶梯治疗02HIV患者启动ART后2-8周内可能出现IRIS，需暂时增加氟康唑剂量至800mg/天并联合短程糖皮质激素免疫重建综合征管理03对于eGFR<50ml/min患者，氟康唑剂量应减半（200-400mg/天）并每周监测血药浓度（目标谷浓度15-20μg/ml）肾功能不全调整04对治疗反应不佳者需进行体外药敏试验（重点关注氟康唑MIC≥16μg/ml的临床分离株）耐药监测策略巩固期治疗方案HIV感染者CD4+计数指导01CD4+<100个/μL患者需延长巩固期至10-12周，且维持治疗应持续至CD4+>200并维持3-6个月实体器官移植受者方案02钙调磷酸酶抑制剂使用者需将他克莫司/环孢素剂量降低50%，同时监测两性霉素B相关的低镁血症（血清镁<1.8mg/dL需静脉补充）生物制剂相关风险03接受TNF-α抑制剂治疗者出现播散性感染时，应立即暂停生物制剂并延长抗真菌疗程至少12个月免疫抑制患者调整HIV相关管理4.抗逆转录病毒治疗（ART）启动时机：指南建议在隐球菌脑膜炎诱导治疗的第4-10周内启动ART，以降低免疫重建炎症综合征（IRIS）风险。早期启动（如诊断后1-2周）可能增加IRIS发生率和死亡率，需权衡利弊。脑脊液（CSF）无菌性评估：在ART启动前应通过腰椎穿刺确认CSF培养转阴（通常需2周诱导治疗后），若培养持续阳性需延长诱导治疗至4周，并重新评估ART启动时机。CD4+T淋巴细胞监测：对于CD4+T淋巴细胞计数<100个/mm³的患者，需严格监测IRIS症状（如新发发热、头痛或局灶性神经体征），必要时推迟ART至完成4周抗真菌诱导治疗。ART启动时机IRIS典型表现为抗真菌治疗期间CSF培养转阴后再次出现脑膜炎症状（头痛、发热、意识改变），或影像学显示新发脑实质病变/脑积水，需与治疗失败鉴别。临床表现识别中重度IRIS推荐泼尼松0.5-1mg/kg/d（最大60mg）治疗2-6周，逐渐减量；对于威胁生命的IRIS（如颅内压增高），可静脉给予甲基强的松龙3-5天。糖皮质激素应用合并IRIS时需确保足量抗真菌药物（如两性霉素B脂质体联合氟胞嘧啶）持续使用，避免因误判为治疗失败而更换方案。抗真菌治疗强化轻中度IRIS可继续ART并加强症状管理；严重IRIS需暂停ART直至炎症控制，重启时采用低剂量逐步递增法。ART调整策略IRIS并发症处理二级预防方案HIV感染者完成诱导和巩固治疗后，需长期使用氟康唑200mg/d进行二级预防，直至CD4+T淋巴细胞>100个/mm³并持续3-6个月且HIV病毒载量受控。氟康唑维持治疗定期监测CD4+T淋巴细胞计数和HIV病毒载量，当CD4+T淋巴细胞>100个/mm³时，可考虑在严密随访下停用氟康唑，但需警惕隐球菌复发。免疫重建评估对于既往IRIS病史或CD4+T淋巴细胞恢复缓慢者，建议延长氟康唑使用至CD4+T淋巴细胞>200个/mm³，并加强临床和微生物学监测。复发高风险患者管理特殊人群管理5.器官移植受者方案免疫抑制调整：移植后需平衡抗排斥治疗与隐球菌感染风险，钙调磷酸酶抑制剂（如他克莫司）应调整至最低有效剂量，避免加重隐球菌扩散（证据等级AII）。两性霉素B脂质体优先：推荐脂质体制剂作为诱导治疗首选，肾毒性显著低于传统两性霉素B，需监测血药浓度及电解质（证据等级BI）。伏立康唑联用禁忌：禁止与西罗莫司联用，因CYP3A4代谢竞争可导致西罗莫司血药浓度升高至毒性范围（证据等级AII）。输入标题血脑屏障穿透考量体重标准化给药两性霉素B脂质体按3-5mg/kg/day计算，氟胞嘧啶需根据体表面积调整（100mg/kg/day分4次），并监测骨髓抑制（证据等级BII）。早产儿禁用氟胞嘧啶，因肝脏代谢酶未成熟，建议单用两性霉素B脂质体（证据等级AII）。长期使用三唑类药物需每3个月评估骨龄及性腺功能，避免激素紊乱（证据等级BIII）。氟康唑剂量需加倍（12mg/kg/day）用于中枢神经系统感染，脑脊液浓度需达到血浆浓度的60%-80%（证据等级CIII）。新生儿特殊处理生长发育监测儿童剂量调整原则颅内压紧急管理腰椎穿刺开放压>25cmH2O时需每日引流脑脊液20-30mL，联合乙酰唑胺减少分泌（证据等级AII）。呼吸衰竭干预播散性肺隐球菌病出现ARDS时，采用低潮气量通气（6mL/kg）及俯卧位通气，避免高PEEP诱发气胸（证据等级BII）。肾替代治疗适配两性霉素B传统制剂需在血液透析后给药，脂质体制剂则无需调整剂量（证据等级CIII）。重症监护支持要点预防与监测6.实验室工作人员、兽医等频繁接触隐球菌污染环境或感染动物的职业群体需加强防护措施。职业暴露风险HIV/AIDS患者（CD4计数<100个/μL）、实体器官移植受者、长期使用免疫抑制剂者等高危人群应优先考虑暴露前预防。免疫功能低下人群生活在隐球菌病高发地区（如撒哈拉以南非洲、东南亚）的易感人群，建议评估后实施预防性抗真菌治疗。地域性流行区居民暴露前预防指征环境控制措施使用含0.1%次氯酸钠或苯扎氯铵的消毒剂处理可能被鸽粪污染的区域，重点消杀空调系统及建筑通风口环境消杀规范免疫功能低下者应避免接触腐烂木材、鸟类栖息地及土壤挖掘活动，必要时佩戴N95口罩个人防护建议对确诊患者实施接触隔离，呼吸道分泌物需用含醇消毒剂处理，环境培养每月1次直至连续3次阴性医院感染防控HIV患者需维持ART治疗使CD4>200ce