骨化三醇（附属）骨松-内分泌

2017原发性骨质疏松症诊疗指南概要骨化三醇产品特点012017原发性骨质疏松症诊疗指南概要Part

One至精

至淳淳粹十年中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志2017年9月第10卷第5期CHINJOSTEOPOROSIS&BONEMINERRESVal.10No.5Seplember

10,2017·413

·DOI:10.3969/j.issn.1674-2591.2017.05.002

·

指原发性骨质疏松症诊疗指南(2017)中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会南

·《原发性骨质疏松症诊疗指南2017版》正

式

发

布由中华医学会骨质疏松及骨矿盐疾病分会编写的《原发性骨质疏松诊疗指南2017版》已正式发布。2

0

1

7

原

发

性

骨

质

疏

松

诊

疗

指

南

发

布NIH:

将其定义为以骨强度下降和骨折风险增加

为特征的骨骼疾病，提示骨量降低是骨质疏松性骨折的主要危险因素，但还存在其他危险因素。骨质疏松症分为原发性和继发性，其中原发性包含绝经后、老年型和特发性，本指南主要针对原发性骨质疏松症WHO:

骨质疏松症是最常见的骨骼疾病，是一种以骨量低，骨组织微结构损坏，导致骨脆性

增加，易发生骨折为特征的全身性骨病。一

、骨

质

疏

松

概

述

-

定

义

和

分

类Osteoporosis1800716005140012001000800720600400520052015年

2035年

2050年骨

质

疏

松

性

骨

折

发

生

次

数

与

治

疗

费

用

逐

年

迅

速

增

加

!4832035年2050年、

骨

质

疏

松

概

述

-

流

行

病

学2006年我国骨质疏松症患者接近7000万，骨量低下者超过2亿。骨质疏松性骨折(腕部、椎体、髋部)治疗费用万例600500400-300200-骨质疏松性骨折(腕部、椎体、髋部)发生次数2692015年亿元图

1

原发性骨质疏松症的发病机制原发性骨质疏松症的发病机制十分复杂。体力活动减少、肌肉功能下降、内分泌系统代谢异常(性激素、生长激素、维生素D、

甲状旁腺激素等),炎性因子等(IL-1、IL-6、TNF-a等)多方面作用导致骨强度下降骨脆性增加，跌倒

增多导致骨质疏松及骨质疏松性骨折。破骨细胞骨基质胶原分子

非酶促交联骨量减少骨强度↓骨脆性↑跌倒↑

骨

折二、原发性骨质疏松的发病机制破骨细胞调亡↓寿命↑吸收↑氧化应激1

糖基化↑成骨细胞凋亡↑形成↓骨细胞骨形成↓骨细胞凋亡1成骨细胞遗传因素绝经和增龄力学刺激↓

RANKL/OPG↑维生素D缺乏、

钙吸收↓PTH↑TNF-a

、IL-1,6,7,17

、PGE2↑体力活动↓

肌肉质量↓GH-IGF

轴↓环境因素性激素↓不健康生活方式体力活动少、过量饮酒吸烟饮过多含咖啡因的饮料、营养失衡、蛋白质摄入不足钙和/或维生素D缺乏、高钠饮食、低体质量内分泌系统疾病甲状旁腺功能亢进症、垂体前叶功能减退症、早绝经(绝经年龄<40岁)库欣综合征、性腺功能减退症、糖尿病(1型及2型)甲状腺功能亢进症、神经性厌食、雄激素抵抗综合征、高钙尿症胃肠道疾病炎性肠病、胃肠道旁路或其他手术、原发性胆汁性肝硬化胰腺疾病、乳糜泻、吸收不良血液系统疾病多发性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤单克隆免疫球蛋白、病血友病、镰状细胞贫血系统性肥大细胞增多症、珠蛋白生成障碍性贫血三、骨质疏松症的危险因素及风险评估糖皮质激素、

抗癫痫药、芳香化酶抑制剂、环孢霉素A、

他克莫司促性腺激素释放激素类似物、肿瘤化疗药、质子泵抑制剂甲状腺激素、噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂

抗凝剂(肝素)铝剂(抑酸剂)、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、抗病毒药物慢性代谢性酸中毒、终末期肾病、器官移植后慢性阻塞性肺病、充血性心衰结节病特发性脊柱侧凸、抑郁、肠外营养、淀粉样变、艾滋病其

他

疾

病药

物神经肌肉疾病风湿免疫性疾病三、骨质疏松症的危险因素及风险评估癫痫、卒中、肌萎缩帕金森病、脊髓损伤、多发性硬化类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎、其他风湿免疫性疾病Type

1diabetesmelitusForsen

et

al(type

1+women)(1999)Forsenetal(type

1+men)(1999)Nicodemusetal(type

1)(2001)Vestergaardetal(type

1)(2005)Miao

et

al(women)(2005)Miaoet

al(men)(2005)Janghorbanieta(type

1)(2006)Ahmed

et

al(type

1+men)(2006)Ahmed

et

al(type

1+women)(2006)Hothersallet

a(women+type

1)(2014)Hothersalletal(men+type

1)(2014)Subtotal

(-squared=91.8%,p=0.000)Type2

diabetesmelitusForsen

et

al(type

2+women)(1999)Forsenetal(type

2+men)(1999)Nicodemuset

al(type2)(2001)Schwartzetal(Insulinuse)(2001)Schwartzetal(no-insulinuse)(2001)vers

et

al(2001)Vestergaardetal(type

2)(2005)Janghorbanietal(type2)(2006)Ahmed

et

al(type

2+men)(2006)Ahmed

et

al(type

2+women)(2006)Dobniget

al(2006)Strotmeyeret

al(2011)Oeiet

a(CD)(2013)Oeiet

a(ACD)(2013)Hothersalletal(women+type2)(2014)Hothersalletal(men+type2)(2014)Martinez-Lagunaetal(2015)Subtotal

(-squared=85.8%,p=0.000)NOTE:Weights

are

from

randomeffects

analysis一项关于糖尿病患者

髋部骨折发生风险的

荟萃研究显示：1型

糖尿病及2型糖尿病

其髋部骨折的发生风

险明显增加6.90(2.20,21.60)6.954.50(0.60,31.90)3.6812.25(5.05,29.70)8.431.70(1.31,2.21)

11.929.80(7.30,12.90)11.837.60(5.90,9.60)

11.986.40(3.90,10.30)10.8618.43(5.72,59.34)6.809.03(1.25,65.07)3.703.54(2.75,4.57)

11.943.28(2.52,4.26)11.915.76(3.66,9.07)

100.001.32(1.02,1.71)7.281.56(1.00,2.44)4.341.70(1.21,2.38)5.851.82(1.24,2.69)5.111.14(0.42,3.08)1.270.60(0.20,2.20)0.911.38(1.18,1.60)

9.382.20(1.80,2.70)

8.381.63(0.59,4.50)1.221.90(1.04,3.49)

2.871.46(1.25,1.81)

8.741.17(0.87,1.57)

6.591.25(0.74,2.12)

3.511.16(0.63,2.13)

2.851.05(1.01,1.10)

10.910.97(0.92,1.02)

10.841.20(1.06,1.35)

9.941.34(1.19,1.51)

100.00.04

65Y.FAN

OsteoporosisIntDOI:10.1007/S00198-015-3279-7糖尿病也是骨质疏松症的主要危险因素之一StudyD

RR(95%CI)Weight3-2·0·主

要

部

位髋t

8部57938例年龄大于40岁的糖尿

病妇女，在进行基于骨密度的FRAX

评分、并发症、跌倒史、

骨质疏松干预和胰岛素治疗等因

素的校正后，主要部位骨质疏松

性骨折及髋部骨质疏松骨折的发

生风险较无糖尿病患者高，且随

病程的延长明显升高。Fig.2

Duration

of

diabetes

(DM)and

risk

of

major

ostcoporotic

frac-

tures

(blue)and

hip

fractures(purple)among

57,938

womenage

≥40

years

in

the

Manitoba

BMD

cohort,including

8840

with

diabetes

betes,exclusiom

ofe²alz⁷2svices

records.Of

those

with

ascertained

dia-betes,exclusion

of207(2.3%)women

with

presumptive

type1

diabetesdidnotmateriallyalterthemagnitudeorstatisticalsignificanceof

results.

Models

wereadjustedforBMD-basedFRAXscores(whichincluded

age),burdcen

ofcomorbidity,historyof

falls,prescription

ofosteopofrdsis

treatmcnts

and

insulin

therapy.Adapted

from

Majumdar

et

al

[34]糖尿病也是骨质疏松症的主要危险因素之一FullyadjustedHR(95%CI)Ann

V.Schwartz1Diabetologia

DOI10.1007/s00125-017-4283-6Diabetesstatusandduration>1oyears0

。Onset四

、

骨

质

疏

松

症

临

床

表

现脊柱变形骨

折常见部位为椎体、髋部、前臂远端肱骨近端骨质疏松骨折发生后，再骨折风险显著增加!骨质疏松及骨折对心理状态的危害常被忽略应重视并给予必要的治疗骨形成标志物骨吸收标志物血清碱性磷酸酶空腹2h尿钙/肌酐比值血清骨钙素血清抗酒石酸酸性磷酸酶血清骨特异性碱性磷酸酶血清I型胶原C-末端肽交联血清I型原胶原C-端前肽尿吡啶啉血清I型原胶原N-端前肽尿脱氧吡啶啉尿I型胶原C-末端肽交联尿I型胶原N-末端肽交联√

DXA√

定量CT√

外周骨定量CT√

定量超声胸腰椎X线侧位影像及骨折五

、

原

发

性

骨

质

疏

松

症

诊

断

—

诊

断

方

法骨转换标志物骨密度DXA骨密度

测量T≤-2.5

-2.5<T<-1高风险治疗治疗监测及评估其他原因或体检其他脆性骨折骨质疏松症基础防治

措施T≥-1FRAX®中风险

低风险五

、原

发

性

骨

质

疏

松

症

诊

断

一

诊

断

流

程基本辅助检查+酌情项目排除继发性骨质疏松症

及其他代谢性骨病(专科检查)符合椎体骨折

评估指证胸腰椎X线

侧位影像其他骨质疏松症的

危险因素图

4

骨质疏松症诊疗流程椎体压缩性骨折OSTA

指数<-1IOF

一分钟

测试阳性基础防治

措施骨质疏松症风险评估髋部

骨折酌情一

、基础措施1.调整生活方式(1)加强营养，均衡膳食(2)充足日照(3)规律运动(4)戒烟。(5)限酒。(6)避免过量饮用咖啡。(7)避免过量饮用碳酸饮料。(8)尽量避免或少用影响骨代谢的药物。2.骨健康基本补充剂：钙剂+维生素D充足的维生素D

可增加肠钙吸收、促进骨骼矿化、保持肌力、改善平衡和降低跌倒风险。维生素D不足时可导致继发性甲状旁腺功能亢进，增加骨吸收，从而引起或加重骨质疏松症六、原发性骨质疏松症的防治骨吸收抑制剂骨形成促进剂其他机制类药物中药与中成药双膦酸盐降钙素雌激素类选择性雌激素受体调节剂RANKL

抑制剂(国内未上

市)甲状旁腺激素类似物活性维生素D及其类似物

维生素K₂锶盐骨碎补总黄酮制剂淫羊藿苷类制剂人工虎骨粉制剂六、原发性骨质疏松症的防治(二)抗骨质疏松症药物2017原发性骨质疏松诊疗指南适应症

CFDA

批准的适应证为绝经后及老年性骨质疏松症等。适当剂量的活性维生素D能促进骨形成和矿化，并抑制骨吸收；有研究表明，活性维生素D疗效

对增加骨密度有益，能增加老年人肌肉力量和平衡能力，降低跌倒风险，进而降低骨折风险。用法0.25μg/粒、0.5μg/粒，口服每次0.25μg,每日1次或2次或0

.5μg/次，每日1次。注意事项

治疗期间注意监测血钙和尿钙，特别是同时补充钙剂者；肾结石患者慎用。禁忌

高钙血症者。骨化三醇六、原发性骨质疏松症的防治(二)抗骨质疏松症药物研究方案：2014年8月-2015年5月，年龄大于60,DXA测腰椎或髋骨密度至少一处T≤-2.5,共计240例治疗12个月治疗组1:每日口服VD800IU/d,Ca

800mg/d治疗组2:每日口服骨化三醇0.5微克/d,Ca

800mg/dSPPB评分、握力、跌倒效能量表评分(MFES)

、BMD

、Ca

、P

、

血肌酐、不良反应及依从性中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志2017年7月第10卷第4期骨化三醇与原发性骨质疏松的治疗两组SPPB

评分、握力及MFES

在干预6个月后即有明显提高(P<0.05),干预12个月后均进一步提高；干

预12个月后，活性维生素D组SPPB

和MFES提高更明显(P<0.05)中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志2017年7月第10卷第4期1079.55958.57.5-6.5-5.5←干预前干预6个月干预12个月骨化三醇与原发性骨质疏松的治疗握

力干预前临床结论1-活性D有效增强肌力和改善平衡22.572221.52120.52019.51918.5

—

活性维生素D

组

—

—

普通维生素D

组SPP

B

评分干预12个月干预6个月BMD干预12个月后，活性维生素D组腰椎BMD

较干预前提高(P<0.05);普通维生素D组

腰椎BMD

、髋部BMD

较干预前均无明显改善随访期间无严重不良事件发生。6例患者出现胃部不适主诉，将钙和维生素D改为餐中服用后症状消失；5例患者出现便秘，经调节饮食，适当服用通便药治疗后症状改善，跌倒次数活性维生素D组跌倒发生率、跌倒次数及跌倒致骨折发生率均低于普通维生素D组。临床结论

2

-

活

性

VD

有增加腰椎骨密度的作用临

床结

论4

-

活

性

V

D

临

床

安

全

性

良

好临床结论3-活性VD

有效降低跌倒及跌倒致骨折发生率骨化三醇与原发性骨质疏松的治疗中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志2017年7月第10卷第4期药物联合和序贯√

联合用药应评价潜在不良反应和治疗获益，充分考虑药物经济学的影响尚无明确证据植物禁忌指出药物的序贯应用√

骨折后积极给予药物治疗√

开展骨折联络服务(FLS)

管理项目√

多学科联合诊治√

抗骨质疏松治疗应个体化所有治疗应至少坚持1年

在最初3-5年全面评估骨

质疏松骨折风险钙和维生素D基础治疗药物，可以与抗骨吸收和促骨形成药物共同使用双膦酸盐类药物建议3-5年考虑

药物假期；特立帕肽疗程不应

超过2年六、原发性骨质疏松症的防治(三)使用抗骨质疏松药物临床关注的问题骨折后抗骨质疏松疗程问题n=120阿心膦酸钠70mg/

周骨化三醇0.5g/天+阿合廉酸钠7%mg/与单用阿仑膦酸钠组对比，盖三淳和阿仑腾酸钠联合使用可以显著提高骨质疏松患者的腰椎骨密度。治疗12个月期间，患者的血钙、24-h

尿钙水平均处于正常范围内，且无一例维生素D中毒相关

的不良反应

。Antonella

BetalJAGS2007;55(5):752-757骨

化

三

醇

与

其

他

药

物

联

合

使

用

效

果

显

著

一

双

膦

酸

盐

类治疗前后两组椎骨骨密度变化率比较骨密度变化率(%)400%3.00%2.00%1.00%0.00%HRT骨化三醇HRT+骨化三醇安慰剂-1.00% HRT:

结合雌激素+醋酸羟考酮；骨化三醇单用0.25μg/Bid;联合：HRT+骨化三醇；安慰剂(均加服钙剂500-1000mg)Gallagher

JC,J

Clin

Endocarinol

Metab200186-3618:3628骨化三醇与其他药物联合使用效果显著一与雌激素类489例PMOP

患者，随机双盲干预三年不

同

干

预

措

施

对

腰

椎

骨

密

度

的

影

响骨密度变化率5.00%(六)骨质疏松防治监测骨质疏松症是一种慢性疾病，其治疗是一个长期的过程，在接受治疗期间应对如下情况进行监测：疗效、钙及维生素D

是否充足，药物的不良反应、依从性和新出现的可能改变治疗预期的共患病1.

治疗依从性监测2.BMD监测在疗效检测中的作用—在药物首次治疗或改变治疗后每年、效果稳定后每1-2年测量监测疗效3.骨转换标志物(BTMs)

在治疗检测中的作用：BTMs变化早于BMD;

对于强效抗骨吸收药物，短期BTMs的快速下降与后续持久的骨密度变化与骨折风险下降相关；对促骨形成药物，早期的骨形成标志物的升高预示着随后骨密度增加4.脊椎影像学检查六、原发性骨质疏松症的防治BALP变化率(%)7015.17%±34.67%P<0.015040-23.25%±22.20%30治师组-0.2010-0.40-0.60入选116名绝经后骨松妇女，年龄在55-75岁(绝经期>1年，≥2项骨质疏松性骨折高危因素),随机分为两组，治疗组每日给予复方碳酸钙片1片及盖三淳0.25

μg,对照组维持原有生活方式，治疗1年。治疗12个月后干预组BALP(骨源性碱性磷酸酶)下降36

.06%,对照组无明显变化；组间对照，干预组抑制骨转化优于对照组(P<0.01)。谢安艳、廖二元等中南大学附属湘雅二院骨化三醇在原发性骨质疏松治疗中对骨转化指标的影响六、原发性骨质疏松症的防治骨化三醇有效降低骨形成标志物水平治疗组

对照组0.600.400.200.00治疗前■治疗后对照组206080骨化三醇有效降低骨吸收标志物水平TracP5b

变化率(%)60.00%P<0.01

6.94%±35.90%40.00%20.00%■治疗前治疗后治疗组对照组40.00%-60.00%治疗组

对照组入选116名绝经后骨松妇女，年龄在55-75岁(绝经期>1年，≥2项骨质疏松性骨折高危因素),随机分为两组，治疗组每日给予复方碳酸钙片1片及盖三淳0.25

μg,对照组维持原有生活方式，治疗1年。治疗12个月后干预组TracP5b

(抗酒石酸酸性磷酸酶5b)下降36

.06%,对照组无明显变化；组间对照，干预组抑制骨转化优于对照组(P<0.01)。谢安艳、廖二元等中南大学附属湘雅二院骨化三醇在原发性骨质疏松治疗中对骨转化指标的影响六、原发性骨质疏松症的防治0.00%-20.00%-36.06%±36.69%-80.00%*P<0.01

*P<0.01骨化三醇在治疗一年后可显著改善骨转化指标，包括骨形成指标P1NP

和骨吸收指标β-CTX

97例PMOP

患者，前瞻性观察

每日口服Ca500mg/d,骨化三醇0.25μg/d顾洁梅、章振林等上海市第六人民医院500450400350300250200150100基线中位数

12个月骨化三醇在原发性骨质疏松治疗中对骨转化指标的影响六、原发性骨质疏松症的防治ng/L

B-CTX

变化情况ng/mL

P1NP

变化情况至精

至淳淳粹十年02Part

Two骨化三醇产品特点1,25(OH)₂D₃25羟化酶1,25(OH)₂D₃1,25(OH)₂D₃骨化三醇为人体内源性物质，人体本身就可以合成，阿法骨化醇为外源性合成物质。骨化三醇和阿法骨化醇在吸收度和生物利用度方面都有区别，骨化三醇约70%吸收，阿法骨化醇仅40%骨化三醇服用后不需经过肝肾的羟化激活，直接迅速发挥作用，阿法骨化醇必须经过肝脏的激活才可以发挥效果，对于肝

脏肾脏受损或者功能下降的患者直接服用骨化三醇发挥最大效果。骨化三醇——-活性最高的维生素D₃普通维生素D阿法骨化醇骨化三醇25羟化酶

1a羟化酶骨化三醇阿法骨化醇结构1,25位均羟化1位羟化小肠吸收70%,较快42%,较慢血药浓度高峰(时)3-68-12半衰期(时)3-614-18主要排泄胆汁胆汁升血钙作用所需时间3-5天6-14天作用消失时间3-5天3-6天活性维生素D

的药代学的比较135例原发性骨质疏松患者，随机分为3组治疗12个月治疗组1:每日口服阿法骨化醇0.5微克/d治疗组2:每日口服骨化三醇0.5微克/d,安慰剂组骨密度、尿羟脯氨酸(HOP)、骨源性碱性磷酸酶BALP

水平及组织形态学谢楚海中国老年学杂志2015年10月第35卷不

同

活

性

D

的

疗

效

对

比研究方案：治疗前后各组股骨颈骨密度情况*△0.80.780.760.740.72骨化三醇

安慰剂组*△0.84-0.830.82骨化三醇

安慰剂组不

同

活

性

维

生

素

D

的

疗

效

对

比不同的活性维生素D

均有较好的干预骨密度效果，且骨化三醇组效果更显著*与安慰剂比P<0.05;△

与实验1组比较P<0.05治疗前后各组腰椎