关注肥胖：糖尿病征途有多远

享11月1-4日

相约19:00前沿信息分2021

EASD关注肥胖：糖尿病征途有多远?EASD-Lancetsymposium享前沿信息分2021EASD仅供医疗卫生人士参考NA0835HanneleYki-Järvinen赫尔辛基大学

PhDBack

to

the

basis:Why

areobesity

and

diabetes

related?Ildiko

Lingvay德州大学西南医学中心MDBack

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future:Is

adiabetes

treatment

feasible?PriyaSumithran墨尔本大学药学部

PhDHarnessing

weight

lossinterventionsfordiabetestreatment:How

successfulhave

we

been?Bart

Van

der

Schueren鲁汶大学附属医院

MD,PhDType

1

diabetes

and

obesity:a

two-way

road

filled

withpotholesEASD-Lancet专题研讨会：关注肥胖——糖尿病征途有多远weight-centric

goal

forAdaptedfromNCDRiskFactorCollaboration(NCDhttps://wwwwho

int/newsroom/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight据WHO最新统计数据，目前全球成人肥胖人数达6.7亿男性BMI≥30

kg/m²40年来，全球肥胖患病人数迅速增加

2021EASD前沿信息分享女性BMI≥30

kg/m²全球4

6亿2型糖尿病患者中，90%合并超重/肥胖

2021EASD

前沿信息分享

全

球

2

0

-

7

9

岁

人

群

2

型

糖

尿

病

患

者

人

数

(

百

万

)4634254153823662015285

2011201324619420092006合并超重或肥胖IDF

Diabetes

Atlas

9th

edition

201990%200320002019201715101

肥胖与糖尿病：彼此吸引的“双子星”02糖尿病治疗中的体重干预：我们走的有多远?03

1型糖尿病与肥胖：向左走，向右走?2021EASD前沿信息分享Mrtual∈ASD202101

肥胖与糖尿病：彼此吸引的“双子星”02糖尿病治疗中的体重干预：我们走的有多远?03

1型糖尿病与肥胖：向左走，向右走?前沿信息分享2021EASDMrtual∈ASD2021一项瑞典前瞻性研究纳入16061名无糖尿病受试者，中位随访23.6年，最终有2063名进展为2型糖尿病。根据BMI

四分位数分层，随着BMI

的升高，2型糖尿病发病率明显升高。BMI

四分位数BMI:体质指数Lyssenko

V

et

al,N

Engl

J

Med,2008;359:2220-32.BMI与2型糖尿病发病率呈正相关

2021EASD前沿信息分享有糖尿病一级家族史□否

■是6.0┐5.0-4.0030

5060

100一项多中心研究纳入670名肥胖女性，根据腰臀比进行分组。相较于腰臀比低于平均值组，腰臀比高于平均值的女性空腹血糖、空腹胰岛素水平明显升高。BMI

不能反映个体间脂肪分布差异，腰臀比可能与空腹血糖和空腹胰岛素水平相关2021EASD前沿信息分享BMI

不能区分脂肪组织和瘦组织，不能反映脂肪分布，不能区分皮下脂肪和内脏脂肪。L/m²MRIT1加权冠状位颈-膝图像，内脏脂肪(红色),腹部皮下脂肪(蓝色)

BMI:

体质指数Circulation.2018;137:1391-1406;PicheMEetal,CircRes,2020;126:1477-500;KrotkiewskiMetal,JClinInvest1983Sep;72(3):1150-62.体脂含量(Kg)●腰臀比高于平均值○腰臀比低于平均值

*:p<0.05空腹血糖

空腹胰岛素67岁，男性BMI

25

kg/m²内脏脂肪：2.5853岁，男

性

BMI

30

kg/m²内脏脂肪：0.88mmol/儿L97.664.53.12.21.30.50瘦型

超重

肥胖■代谢健康型

■代谢异常型代谢健康与代谢异常尚无统一标准。代谢异常的定义主要包括代谢综合征和(或)胰岛素抵抗(根据HOMA-IR)。一项荟萃分析纳入了14个前瞻性队列研究，共140845名受试者，其中5963名进展为2型糖尿病。2型糖尿病10年累积发病率(%)超重/肥胖增加2型糖尿病的10年累积发病率，代谢异常型肥胖尤其严重2021EASD前沿信息分享Lotta

LA

et

al,Diabetes

Care,2015;38:2177-87.3过度进食，活动减少腰围个低氧血症，血流灌注减少ALT,AST,GGT1趋化因子1VLDL

CRP,

凝血因子VII-IX,XI-XIl,

成纤维细胞生长

因子21,胎球蛋白A↑甘油三酯甘油三酯↑胰岛素抑制VLDL

和葡萄糖生成功能受损游离脂肪酸↑血糖1胰岛素↑HDL↓脂联素↓在代谢异常过程中，肝脏异位脂肪堆积发挥重要作用Yksi-JärvinenHetal.,LancetDiabEndocrinol,2014;2:901-10.2021EASD前沿信息分享脂肪细胞死亡1神经酰胺1细胞因子1↑多余能量转

为脂肪组织1游离脂肪酸巨噬细胞吞噬脂肪生成过多摄糖naveniv,verfibrinogen肝脏异位脂肪堆积可能就是肥胖与T2DM

两者间的桥梁。——H.Yki-Jarvinen教授2021EASD前沿信息分享01

肥胖与糖尿病：彼此吸引的“双子星”02糖尿病治疗中的体重干预：我们走的有多远?03

1型糖尿病与肥胖：向左走，向右走?2021EASD前沿信息分享Mrtual∈ASD2021低血糖胰岛素抵抗脂病肥胖代谢综合征预防共病控制代谢综合征预防糖尿病前期病变控制糖尿病前期改善糖尿病控制、改善或使并发症不再进展2型糖尿病治疗目标应根据疾病不同阶段进行调整改善代谢综合征控制糖尿病预防并发症Lingvay

I

et

al,Lancet,Published

online

September30,2021糖尿病前期改善代谢综合征2021EASD前沿信息分享病理生理诱因

治疗目标微血管和大血管预防糖尿病β细胞功能疾病状态糖尿病主要病理生理诱因胰岛素抵抗动脉硬化、炎症β细胞功能障碍患病率*40-70%20-40%10-20%主要共病肥胖心血管疾病高血糖主要治疗目标以体重管理为中心以心血管保护为中心以控制血糖为中心目标体重降幅>15%使用确证心血管获益药物HbA₁

e<7%治疗用药次要治疗目标减重药物及生活方式干预，GLP-1RA,SGLT-2i,二甲双胍血糖、血压、血脂SGLT-2i,GLP-1RA体重、血糖、血压、血脂、抗凝磺脲类，胰岛素，GLP-1RA*患病率因定义和人群因素有所差异

-

不适用SGLT-2i:

钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂

GLP-1RA:

胰高糖素样肽-1受体激动剂Lingvay

I

et

al,Lancet,Published

online

September30,2021糖尿病表型不同，治疗目标也不同肥胖相关糖尿病

糖尿病合并心血管疾病2021EASD前沿信息分享糖尿病表型单纯高血糖HbA₁c:糖化血红蛋白减重应成为多数T2DM

患者的主要治疗目标，但需要多个利益相关方的大力支持。——I.Lingvay

教授AWeight-CentricDiabetesTreatmentApproachIS

the

right

approach

AND

becoming

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needtomake

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reality!Back

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Future2021EASD前沿信息分享·糖尿病缓解需要体重降幅>10%·

糖尿病病程越短，缓解率越高治疗时长

随访时间

病程基线HbA₁

c0%)BMI

体重降幅(%)

缓解率(%)Mclnnes8-16周12周<3年6.633

3-521-40Gregg4年-中位5年7.436

57Lean20周2年<6年7.735

836Ades6

月-<1年6.836967Sarathi2年-新诊断10.6-1069Gow8周26周<3年8.1Z评分1280Umphonsathien8周12月<8年8.02.3261379(第12周)Steven8周<4年vs<8年7.2

vs8.6341430(1年)87

vs50Lim8周<4年3415100各项研究对糖尿病缓解的定义不尽相同，大多数研究将糖尿病缓解定义为：停用降糖药物治疗后，HbA1e<6.5%且空腹血糖<7mmol/L。Lingvay

I

et

al,Lancet,Published

online

September30,2021生活方式(饮食)干预与2型糖尿病缓解率

2021EASD前沿信息分享DiRECT研究是一项在英国49个初级护理中心开展的开放标签、随机试验，共纳入298名受试者，以评估有效的体重管理能否实现持续的T2DM

缓解。体重降幅越大，2型糖尿病缓解率越高

2021EASD前沿信息分享糖尿病缓解定义为：自基线停用降糖药物治疗至少2个月后，

HbA₁c<6.5%T2DM:2

型

糖

尿

病OR:比值比LeanEJ

et

al,LancetDiabEndocrinol,2019;7:344-55.86·1%70-0%31/36

14/20≥15kg第

1

年

：OR

(

第2年000R(p<0.0001)3·6%6/165<5kg33·9%28.8%5·2%8/15419/5621/735kgto<10kg16/28

15/2510kgto<15kg每Kg体

重

降

幅

)

1

.

3

2(

9

5

%

CI1.23-1.41;每Kg

体重降幅)1

.

25(95%

CI

1.16-1.35;100780-60-40-20-n/N不同体重降幅分层下糖尿病缓解率糖

尿

病

缓

解

率

%)60.0%57·1%常规糖尿病支持教育：%

.9I50.83

to

1.09)

1

.

92%(418事件)p=0.505N=4,406强化生活方式干预：

1

.

83%(403事件)0.00

2

4

6

8

10C05R(9H主要终点4-point

MACE

+次要终点Extended

4-point

MACE有利于减重

有利于增重(≥10%)

(<10%)0.79

[0.64;0.98]p=0.034*0.76

[0.63;0.91]Look

AHEAD研究是一项前瞻性、多中心、随机对照研究，共纳入5145例超重/肥胖2型糖尿病患者，随机分为强化生活方式干预组和常规糖尿病支持教育组，中位随访9.6年，评估强化生活方式干预减轻体重

能否减少心血管事件和死亡。Look

AHEAD研究：在超重/肥胖合并2型糖尿病的患者中，仅在体重减轻≥10%的患者中发现了MACE

风险的显著降低Hazard

ratio[95%CI]次要终点(Extended4-pointMACE):主要终点+CABG,

颈动脉内膜切除术，PCI,CHF

入院，外周血管疾病，或全因死亡Time

from

randomisation(years)主要终点(4-pointMACE):CV死亡，非致死急性心肌梗死，非致死卒中，或因心绞痛入院Look

AHEAD

主要复合终点强化生活方式干预对主要MACE

复合终点的影响1Look

AHEAD研究事后分析体重减轻≥10%与CV风险下降存在关联²1.Dutton

GR

et

al.Prog

Cardiovasc

Dis.2015;58:69-75;2.Look

AHEAD

Research

Group.Lancet

Diabetes

Endocrinol2016;4:913-21.2021EASD前沿信息分享p=0.003*复合心血管终点累积发生率0.20.15-10%3561.220.23(0.88-1.68)10-15%6841.970.00(1.47-2.64)15-20%11572.330.00(1.74-3.11)20-25%13662.810.00(2.11-3.75)25-30%11362.880.00(2.16-3.83)>30%11142.920.00(2.19-3.88)0.51.01.52.02.53.03.54.04.5糖尿病缓解是指患者首次达到：1)停用降糖药物治疗并且2)HbA₁c<6.5%

或空腹血糖<126mg/dL。HR:风险比

N:

人数

HbA₁c:

糖化血红蛋白BartholdDetal,DiabetesCare,published

online

September13,2021.一项真实世界研究纳入了5928名接受代谢手术的2型糖尿病患者，平均随访5.9年，观察体重降幅与糖尿病缓解的关系。其中71%的患者在平均1年后达到糖尿病缓解。代谢手术后体重降幅>10%能显著提高糖尿病缓解率

减重

N

HR

p值

CI2021EASD前沿信息分享参照组0-5%115自基线体重降幅0-—10——20——30—-40+0

12

3

4

6时间一项开放标签、单中心随机对照试验，共纳入60名T2DM

合并肥胖患者，按1:1:1随机分配到常规药物治疗、RYGB以及BPD组，随访10年，发现代谢手术减轻T2DM患者体重，减少10年糖尿病相10年糖尿病相关并发症发生率微血管并发症大血管并发症RR=14.4(95%CI3.6-61%代谢手术减轻T2DM患者体重，降低糖尿病相关并发症发生率BPD:

胆胰转流十二指肠转位术

RYGB:

胃旁路术Mingrone

G

et

al,Lancet,2021;397:293-304.2021EASD前沿信息分享100775-50-25T2D

M:2

型糖尿病

RR:

相对危险度关并发症发生率。11%药物治疗药物治疗BPDRYGB5%二手

术

治

疗体重降幅8

10(

年

)发

生

率

%

)(%)GABA-R芬特明/托吡酯纳曲酮安非他酮芬特明利拉鲁肽3.0mg司美格鲁肽2.4mgPancreatic奥利司他GLP-1R氯卡色林和芬特明/托吡酯未在EMA获批用于减重，5-HT2A-R,5-hydroxytryptamine

2A

receptor,5-羟色胺2A受体；D,dopamine,多巴胺；GABA-R,gamma-aminobutyricacidreceptor,Y-氨基丁酸受体；GLP-1R,glucagon-likepeptide-1receptor,胰高糖素样肽-1受体；MOP-R,muopioidreceptor,μ型阿片肽受体；NE,norepinephrine,

去甲肾上腺素.Patel.Metabolism2015;64:1376-85;FDA

approved

drugs

available

at:http://www.fda.gov/Drugs/default.htm.Last

accessedAugust

approved

drugs.Available

at:http://www.ema.europa.eu/.Last

accessed

August

2019.目前减重药物的作用机制

氯卡色林已经在美国撤市

2021EASD

中国目前仅奥利司他获批减重适应症

前沿信息分享

2019;EMA

FDA

批准用于减重5-HT₂A-RD/NEMOP-RGLP

1REMA批准用于减重氯卡色林lipase与安慰剂平均体重降幅差值(%)0-2-2.5-3.2奥利司他纳曲酮-安利拉鲁肽-7.0芬特明-托吡酯国外批准用于肥胖管理药物的减重效果

中国目前仅奥利司他获批减重适应症

2021EASD前

沿

信

息

分

享HbA₁c

<6.5%

患

者

比

例56.5%37.0%20.7%HbA₁c:

糖化血红蛋白Care,2

5M:1

l1,J.AMA,

l5la;

6

-t

l,Diab

i

,t2

l1,

a;

:

t0,

2-

9;3.97:97

-

e

KM

et

al,84add1G120222e4L3ees

MCarvsaeDet99a87Pe:r4e1d3n1o20Ha-4t3J0vis2;2D03.0m

g-6.2司美格鲁肽2.4mg80%60%40%20%0%Kelly

DE

et

al,DiabetesLancet,2011;377:1341-52.-4-6-8Garvey2014(56周)Davies2015(56周)体

重

降

幅

%

)非他酮Hollandr22

0

2

1

6

8

周

)67.5%-4.0安非他酸-10Davies肥胖治疗存在一定“空白”

2021EASD前沿信息分享手术治疗与非手术治疗在体重降幅10-20%之间存在一定空白，需要新型减重药物及联合用药去弥补。——P.Sumithran0

5202

35

0新型药物及联合用药胃束带术生活方式干预+药物治疗生活方式

干预袖状胃切除术胃旁路术司美格鲁肽2.4mg司

美

格

1

.

0mg安

慰

祁

8

≠

3

7

6

)80-68.857·145·640-28-5

28.720-

13.713.18.23·2

471·60+≥5%

≥10%

≥15%≥20%3.426.999.6468STEP

2研究是一项随机双盲、安慰剂对照、多中心3期研究，共纳入1201名超重/肥胖成人T2DM

患者，按1:1:1随机分为司美格鲁肽2.4mg

组、1.0mg

组及安慰剂组，联合生活方式干预治疗68周。STEP

2研究：司美格鲁肽2.4mg

OW用于超重/肥胖成人T2DM

患者体重管理T2DM:2

型糖尿病Davies

M

et

al,Lancet,2021;397:971-84.司美格鲁肽2.4mg尚未在中国获批2021EASD前沿信息分享第68周不同体重降幅患者比例(%)68周各组体重自基线降幅(%)司美格鲁肽2

.4mg司美格鲁肽1

.

0mg一

安慰03n=403)48

121620自基线体重降幅)%)随机分组后时间(周)体重降幅(%)患者比例(n=404)(%)60-—10—25.836—4——8——6—100┐4460520-8.0-8

·3-100-15·7-17·1司美格鲁肽2.4mg联合胰淀素用于成人体重管理的探索

2021EASD前沿信息分享一

项

随

机

安

慰剂

对

照

1b

期研究，共纳入96名超重/肥胖成人患者，按3:1随机分配到

Cagrilintide+

司

美

格

鲁

肽

组

、

安

慰

剂

+

司

美

格

鲁

肽

组

后

治

疗

2

0

周

。●Cagrilintide0.16mg+司美格鲁肽●eaym9ntide

0.3mg

+司美格鲁肽●eaymgntide

0.6mg

+

司美格鲁肽●eam9ntide1.2mg+司美格鲁肽●eaymantide

2.4mg+

司美格鲁肽●

安愈+司美格鲁肽2

.

4mg司美格鲁肽2.4mg

及Cagrilintide尚未在中国获批●

Cagrilintide4.5mg+

司美格鲁肽安

+司美格鲁肽2.4mg-5-10-15-20+Enebo

LB

et

al,Lancet,2021;397:1736-48.Cagrilintide:长效胰淀素类似物自

基

线

体

重

降

幅%

)0┐※体重下降≥10%并长期维持能够提高糖尿病缓解率。※

新型药物及联合用药可使更多患者实现体重降幅>10%。前沿信息分享2021EASD小结01

肥胖与糖尿病：彼此吸引的“双子星”02

糖尿病治疗中的体重干预：我们走的有多远?031型糖尿病与肥胖：向左走，向右走?2021EASD前沿信息分享Mrtual∈ASD2021国家超重(25-29.9Kg/m2)肥胖(≥30Kg/m²)T1D人群整体人群T1D人群整体人群奥地利39.8%33.1%14%13.8%比利时34.8%34.2%17.1%21.2%墨西哥34.3%39.1%8.1%36.1%美国29.7%31.1%21.6%42.5%1型糖尿病患者超重/肥胖的患病率高

2021EASD前沿信息分享T1D

:1

型糖尿病SchuerenBet

al,LancetDiabEndocrinol,PublishedOnlineSeptember30,2021.Obesity

in

people

livingwithtype

1diabetesBart

Van

der

Schueren,DarcyElis,RaquelNFaradji,Eeba

Al-Ozairi,Jonathan

Rosen,Chantal

MathieuB.Vander

Schueren教授Review胰岛素强化治疗是1型糖尿病患者发生肥胖的因素之一其他因素：1.年龄2.病程3.基因易感性超重/肥胖因低血糖而进食运动减少IGF-1:胰岛素样生长因子-1前沿信息分享激素水平变化：生长激素IGF-1水平胰岛素强化治疗：外周给药胰岛素类似物SchuerenBet

al,LancetDiabEndocrinol,PublishedOnlineSeptember30,2021.2021EASD生活方式干预有助于体重管理，但需关注低血糖风险前沿信息分享运动

饮食

教育降低心血管疾病风险及死亡率。DiRECT

研究中，

一半的2型糖加强饮食营养教育，准确计算能改善胰岛素抵抗，减少胰岛素用尿病患者在低热量饮食后达到糖量摄入并精细调节胰岛素用量，量。尿病缓解。有助于减少胰岛素用量，改善血糖的同时控制体重增加。与近5%的1型糖尿病低血糖事现实生活中很难长期坚持严格的件相关。饮食控制。患者个体差异大，需要政策支持

。010203Schueren

B

et

al,Lancet

Diab

Endocrinol,Published

Online

September

30,2021.2021EASDADJUNCT-1

研究是一项为期52周随机双盲、治疗达标3期研究。共纳入1398名T1DM

患者，在胰岛素治疗基础上按3:1随机分配到利拉鲁肽(1.8mg,1.2mg,0.6mg)

组和安慰剂组。利拉鲁肽在中国未被批准用于治疗T1DM体重自基线变化(Kg)-1.3-2.7-4.00.950.9220.1%

18.0%13.2%9.8%胰岛素治疗基础上联合利拉鲁肽能够进

一

步降低体重和HbA₁c,

减少胰岛素用量T1DM:1

型糖尿病

HbA₁c:

糖化血红蛋白Mathieu

C

et

al,Diabetes

Care,2016;39:1702-10.0.9-2-3终点与基线胰岛素日剂量比值1.002021EASD前沿信息分享HbA1c<4%且无严重低血糖患者比例(%)25.0%20

.0%15

.0%10.0%5.0%0.0%利拉鲁肽0.6mg

利拉鲁肽1.2mg

利拉鲁肽1.8mg1.00

0.98

0.96

0.94

0.92

0.900.88利拉鲁肽0.6

mg

利

拉

鲁

肽

1

.

2

mg

利拉鲁肽1.8mgDEPICT-1

是一项为期24周随机双盲对照研究，共纳入1646名T1DM

患者，按1:1:1随机分配到

达格列净5mg,10mg

和安慰剂组。

DEPI