聚乙二醇修饰与优势

聚乙二醇(PEG)

修饰与优势XXXXX

医院

XXXX2022/07/04翰森制药HANSOH

PHARMA孚来美

翰森制药目录PEG及PEG修饰技术简介PEG修饰技术的优势PEG修饰技术研发现状孚来美翰森制药HANSOHPHARMA《·

水溶性和脂溶性·未显现或仅显现出极弱

的免疫原性生物惰性体内代谢·PEG(>5000)

在体内主

要以原型形式被清除聚乙二醇(PEG)

是经FDA批准可作为肠道及注射给药的合成聚合物>PEG是一种水溶性聚合物，最早于1859年由两位法国化学家合成，可用于医药、食品、化妆品等多个领域PEG

分子量≥200Da,由重复的氧乙烯基单元组成，具有直链或分支结构孚来美田英，吴洁，王双勇.聚乙二醇免疫伪装功能的应用[J.中国组织工程研究，2018,22(10):1625-1633.独特的两亲性无毒性理化性质特点·PEG(>1000),

无

毒翰森制药孚来美

翰森制药PEG修饰是目前生物技术药物变构化学中最重要最成熟的技术之一蛋白类生物药物因其高活性、强特异性、生物功能明确、低毒性等优势正越来越广泛地被开发和应用。然而，诸如半衰期短、稳定性差、水溶性差、存在免疫原性等问题却限

制了其进一步发展PEG修饰又称PEG化(PEGylation),

是将聚乙二醇聚合物连接到一些生物分子(比如肽，蛋白质和抗体片段)上的过程，旨在改善上述蛋白药物的问题Increasingmolecularweightof

PEGS□200

5k

20k

60k药用PEG修饰剂分子，可用于修饰蛋白药物(在体内不分解代谢，以原型形式排除)由两位法国化学家首次合成，开始逐渐应用于多个行业首次应用PEG

修

饰牛血清白蛋白

和肝过氧化氢酶PEG

化干扰素α-

2b,

用于治疗慢

性乙型和丙型肝炎PEG化红细胞生成

素，用于治疗慢性

肾病相关贫血赛诺菲与韩美公司共同研发的GLP-

1周制剂efpeglenatide

(来源于Exendin-4,

含PEG

分子和IgG4

Fc

段),CVOT研究显示心血管获益首次报道用于磺胺类药物的载体首个PEG

修饰的蛋白

药物上市——PEG-

腺苷脱氨酶，用于治

疗免疫缺陷症PEG化选择性血管

内皮生长因子抑制

剂，用于治疗黄斑

变性聚乙二醇洛塞那肽(来源于Exendin-4,

分支型

PEG修饰)在国内上市，

用于治疗T2DM孚来美

翰森制药AmJMed

Sci.1946Nov;212(5):523-34.

聚乙二醇衍生物及其蛋白药物修饰研究进展[J].药学实践杂志，2018,36(04):301-306+328.PEG

修饰药物研发已有160余年的历史18591946

1977199020002004200720192021第一代PEG

修饰剂分子量<20kDa,

短直链修饰产物不稳定、存在免疫原性及副产物较多等问题Short

chain/single

attachment第二代PEG分子量≥20kDa,使

PEG衍生物与蛋白药物形成稳定的连Long

chain/single修饰剂长直链接键attachment第三代PEG

修饰剂分子量≥20kDa,分支链能使修饰后的蛋白药物具有更高的稳定性、更长的半衰期和更低的免疫原性Branched

chain/single

attachment孚

来

美Curr

Gastroenterol

Rep.2001

Feb;3(1):30-7.PEG

修饰技术的发展阶段商品名

适应证活性成分

年份

生产厂家Adagen严重联合免疫缺陷病(SCID)PEG-腺苷脱氨酶1990

EnzonOncaspar

急性淋巴细胞白血病(ALL)PEG修饰的L-天冬酰胺酶

1994

EnzonPegIntron慢性丙型肝炎和乙型肝炎PEG化干扰素α-2b

2000Schering-Plough/EnzonPegasys慢性丙型肝炎和乙型肝炎PEG化干扰素α-2a

2001

RocheSomavert

肢端肥大症PEG-人生长激素突变蛋白拮抗剂

2002

PfizerNeulasta癌症化疗诱导的中性粒细胞减少症PEG化重组甲硫氨酸人粒细胞集落刺激因子2002AmgenMacugen

湿性年龄相关性黄斑变性PEG化选择性血管内皮生长因子抑制剂

2004PfizerMircera

慢性肾脏疾病相关的贫血PEG化红细胞生成素

2007

RocheCimzia中度至重度类风湿性关节炎和克罗恩病PEG结合单克隆抗体

2008Nektar/UCB

PharmaKrystexxa痛风PEG化尿酸酶

2010

SavientOmontys慢性肾脏疾病的因透析引起的成人贫血PEG化促红细胞生成素

2012Affymax/Takeda

harmaceuticalsPlegridy复发型多发性硬化症PEG化干扰素β-1a

2014BiogenAdynovate

A型血友病PEG化抗血友病因子VⅢ

2015

Baxalta孚来美

翰森制药国外批准上市的PEG化药物药智网数据：美国上市药品19个，欧盟12个，日本21个，国产7个

(https://db.yaozh.com/Search?typeid=8446&content=pegylated)张羽，连治国，徐明波，冯芳.聚乙二醇衍生物及其蛋白药物修饰研究进展[J].药学实践杂志，2018,36(04):301-306+328.孚来美

翰森制药PEG修饰技术赋予药物多项优势·

溶解度增加·

减少酶的识别·

延长半衰期·

降低免疫原性·

降低毒副作用·

提高特异性：肿瘤靶

向治疗·

溶解性低·

易酶解·

半衰期短·

潜在免疫原性·

溶解性低

·

毒性·

消除快·

缺乏特异性蛋白和多肽类药物Proteinandpeptidedrugs小分子药物Small

molecule

drugsPEGylated

PEGylation

drug

orformulation孚来美小结·

聚乙二醇(PEG)是经FDA批准可作为肠道和注射给药的合成聚合物·PEG

修饰技术已有160余年的历史，是目前生物技术药物变构化学中最重要

最成熟的技术之一·PEG

修饰技术赋予药物多项优势，包括增加溶解度，延长半衰期，降低免疫

原性，减少不良反应翰森制药孚来美

目录PEG及PEG修饰技术简介PEG修饰技术的优势PEG修饰技术研发现状翰森制药His2洛塞那肽IeGluTrp第三代分枝型PEG(40kDa)Cys39孚来美

翰森制药聚乙二醇洛塞那肽采用第三代分支型PEG修饰ArgLysGlyAlaProProLeuSerLysGlnNle14SerGlyGluProThrAspDAla28GlyGlyPhePheLeuLeuSerSerGluGlnGluGluProAlaValThrPEGhydrodynamicvolumeincreasingeffectDrugs“Extensionofcirculatinglifespanduetoreducedglomerularfilteration”PEGShieldingeffectDrugs"Reductionofimmunogenicity,toxicity,proteolysis,and

tissue

uptake”StabilizationeffectIncreaseof"Improvementofphysiocochemicalproperties"孚来美ExpertOpin

Emerg

Drugs.2019Jun;24(2):107-119.放大效应遮蔽效应稳定效应增大流体力学体积(流体力学

体积：是指分子链间裹挟着一

定量的溶剂分子，其表现出的

体积称之为流体力学体积)增加药物水溶性和稳定性，最大

程度地减少注射部位吸附造成的

浪费，促进药物吸收PEG修饰技术的基本原理屏蔽巨噬细胞或抗体的识

别，以及酶的攻击Shieldingagainsttherecognitionofmacrophagesorantibodies

&theproteolyticattack

ofenzymeschemical

stability

&solubility/Amphiphilicity&flexibilityMetabolic/ImmunogenicsiteStoke'sradiusDrugsIncereasedPEG·

对于较小分子量的PEG

(小于30kDa),

快

速经肾脏清除，但对于更大分子量的PEG,

肾脏清除明显减慢·

分

支

型PEG(40kDa)

修饰增大洛塞那肽流体力学体积，使洛塞那肽从肾脏清除减慢，

延长半衰期至5.5-5.8天孚来美PEG修饰的放大效应——延长洛塞那肽半衰期Kidney

and

urineDrug

Discov

Today.2014Oct;19(10):1623-31PEGylated

proteinVeryslowifor

large

PEGPEGFastforsmall

PEG

<30

kDaPEG翰森制药PEG通过氢键与水分子形成较厚的水化膜，这一水化膜与PEG的分子链串联，可产生空间位阻，

保护洛塞那肽，增加其稳定性·增加体内循环时间，延长半衰期·

发挥免疫伪装作用，降低免疫原性(Ia

期

研究，洛塞那肽抗体阳性率1.2%)孚来美

翰森制药Expert

Opin

Drug

Metab

Toxicol.2014

Dec;10(12):1691-702.干扰抗体识别水化膜PEG修饰的遮蔽效应——延长洛塞那肽半衰期，降低免疫原性AntibodiesImmunoglobulinsProlongedblood

residencetimePEG修饰的稳定效应——加快洛塞那肽起效·

注射剂中药物的释放速率排序为水溶液>水混悬

液>乳剂>油混悬液·药物的水溶性影响药物注射给药时的吸收速率。

水溶性高的药物易于在注射部位扩散，增加吸收

面积，有利于吸收水溶性低

水溶性高Expert

Opin

Drug

Metab

Toxicol.2014

Dec;10(12):1691-702.赵娣，陈西敬.生物大分子药物的药代动力学研究进展[J].

药学进展，2018,42(08):592-598.减少洛塞那肽在局部组织内的

吸附，增加生物利用度洛塞那肽吸收加快，1小时起效PEG(两亲性：水溶性和脂溶性)PEG

修

饰洛塞那肽水溶性增加，在水溶

液中更加稳定孚来美

翰森制药稳定效应——使洛塞那肽水溶性增

加，吸收快，提高生物利用度1遮蔽效应——屏蔽巨噬细胞或抗体

的识别，以及酶的攻击，增加体内

循环时间，延长半衰期1放大效应——使洛塞那肽从肾脏清

除减慢，延长半衰期至5.5-5.8天11.ExpertOpin

Drug

MetabToxicol.2014

Dec;10(12):1691-702.2.聚乙二醇免疫伪装功能的应用[J].

中国组织工程研究，2018,22(10):1625-1633.PEG修饰的三大效应——减少洛塞那肽血药浓度波动减少血药浓度波动，减

少药物的毒副作用²孚来美翰森制药0JAPA.2020

Aug;338);3-18张玉，聚乙二醇洛塞那肽临床应用专家共识V/OL].中国医院药学杂志

https:/knscnki

net/kems/detal/42.1204.r.20211029.134002html%ofpatientsreporting252015105洛

塞

那

肽2520洛塞那肽单药治疗15胃肠道不良事件发生率低洛塞那肽与

二甲

双

胍

联合治疗%fpatientsreporting25-利拉鲁肽20-181510-恶心度拉糖肽艾塞那肽周制剂12.410.9消化不良21.1司

美

格

鲁

肽

司美格鲁肽(口服)20.3

2015.8103.90.5Liraglutide1.2

mgLiraglutide1.8mgExenatideDulaglutide

DulaglutideSemaglutideER0.75mg

1.5mg

Injectable0.5mg1.0%1.3%

3.5%

3.1%多项研究数据(pooleddata)SemaglutideSemaglutideInjectable

Oral

1mg

7

mg3.8%

4%SemaglutideOral14

mg8%■恶心

■

呕

吐

■

腹

泻

■恶心■呕

吐

■

腹

泻%ofpatientswhowithdrewdue

to

Gl

4.3%adverse

events:18孚来美翰森制药HANSOHPHARMA200-25

252520

2020洛塞那肽1512.311.1104.653.11.6

1.700000.1mg0.2mg2mg0.75mg1.5mg0.5mg1.0mg孚来美

翰森制药洛塞那肽低血糖事件发生率低JAPA.2020Aug;338)3-18张

玉

聚

乙

二

醇

洛

塞

那

肽

临

床

应

用

专

家

共

识

1

/

0L1].中国医院药学杂志、htts/kns.cnki.net/kcms/detal⁴2.1204:.20211029.134.002.html艾塞那肽

周制剂%of

patients

reportingpatients

reportingpatients

reportingpatients

reporting司美格鲁肽度拉糖肽%of%of%of25201515151010102555孚来美

翰森制药小结第三代PEG修饰使聚乙二醇洛塞那肽具有如下优势：半衰期延长至5.5-5.8天，每周注射一次水溶性大，吸收快，1小时起效免疫原性小，抗体阳性率1.2%血药浓度波动小，不良反应少孚来美

目录PEG及PEG修饰技术简介PEG修饰技术的优势PEG修饰技术研发现状翰森制药Ophthotech)PEGylatedSN(EZN-2208PEGylatedrinTh

r

主要用于抗癌、抗肝炎、糖尿病治疗等padlitaxelPEGylatedcisPEGylatedint

CV)infectionSciences)PEGylated

recombinant

human

hyaluronidase

Advanced

solid

tumorsespopeutermoThera孚来美目前有20余种PEG

化药物处于临床试验阶段IIIOyly(PEGPH20,HalozymeTherapeutics)PEGylatedinterferon-a2bPEGylatedIFNa2b(incombinationwith

temozolomide)llPEGylatedrecombinantinterleukin-29(PEG-L-29,BristolMyers

Squibb,and

ZymoGenetics)PEGylated

recombinant

phenylalanine

ammonia

lyase(PEG-PAL,Biomarin)PEGylated

peptide

and

PEGylated

antibacterialendopeptidaselysostaphin(Bayer

Healthcare

Phamaceuticals)PEGylated

bovine

Hb

product

(Sanguinate⑧)ExpertOpinDrug

Deliv.2016Sep;13(9):1257-75.杨维祯，吴向荣，蒋楠，等聚乙二醇化蛋白质药物的问题与对策综述[J].轻工科技，2017,(1):32-33.Hereditary

hemorrhagic

telangiectasiaStage

IIIC

or

Stage

IV

metastatic

melanomaHCVinfection(patients

withnoprior

treatment)PhenyketonuriaTreating

diabetesTreatment

of

ischemiaIncinicaltrials40

K

PEGylated

recombinantfactor

IX(40

K

PEG-RF

IX,Novo

NordiskA/S)PEG-60-recombinant

factor

VIII(BAY

94-9027,Bayer

HealthCare)Anti-PDGF

PEGylatedaptamer(Fovista®E10030,Hemophilia

BHemophilia

ANeovascular

age-related

macular

degeneration40,00060,000翰森制药孚来美

HM15211降糖药物Exendin-4骨

架PEG修

饰Efpeglenatide——PEG

修饰且以Exendin-4为骨