2025AACE共识声明：1型多发性内分泌腺瘤病的管理课件

2025AACE共识声明：1型多发性内分泌腺瘤病的管理精准诊疗，守护内分泌健康目录第一章第二章第三章MEN1综合征概述遗传因素与基因检测临床表现与诊断标准目录第四章第五章第六章治疗策略与方法筛查与长期管理共识建议与未来展望MEN1综合征概述1.定义与遗传机制MEN1综合征由11号染色体（11q13）上的MEN1基因种系突变引起，遵循常染色体显性遗传模式，子代有50%概率继承突变基因。常染色体显性遗传肿瘤发生需两个等位基因均突变（二次打击模型），遗传突变存在于全身细胞，而肿瘤组织中另一等位基因发生获得性突变，导致menin蛋白功能丧失。双等位基因失活menin蛋白为核内肿瘤抑制蛋白，其正常功能尚不明确，但突变后失去调控细胞增殖的作用，导致多发性内分泌肿瘤。menin蛋白功能多腺体受累典型病变累及甲状旁腺（80%-98%患者）、胰腺（40%-85%胃泌素瘤/胰岛素瘤）、垂体（9%-40%催乳素瘤/生长激素瘤）及肾上腺（20%-40%无功能增生）。肿瘤异质性同一患者可同时存在不同内分泌肿瘤，如甲状旁腺增生合并胰腺神经内分泌瘤，且肿瘤恶性潜能各异（如胃泌素瘤易转移）。激素分泌异常肿瘤过度分泌激素引发临床综合征，如高钙血症（甲状旁腺功能亢进）、难治性消化性溃疡（胃泌素瘤）或低血糖（胰岛素瘤）。散发病例机制约29%散发性甲状旁腺瘤存在menin基因体细胞突变，但仅限肿瘤组织，不具遗传性。01020304病理特征与发病机制高外显率特征：MEN1基因携带者40岁时临床表型外显率超95%，甲状旁腺增生发生率最高（>95%）。恶性梯度差异：胸腺NET恶性风险极高（转移率>50%），而垂体瘤多为良性（<1%恶变）。筛查策略分层：根据肿瘤恶性程度制定筛查频率，如胸腺NET需1-2年CT，垂体瘤可3年MRI。肾上腺病变特点：虽发生率20%-73%，但仅2.7%-5.5%表现为功能性疾病（如库欣综合征）。跨代遗传管理：一级亲属50%遗传风险，建议18岁起启动基因检测+年度生化筛查。肿瘤类型发生率(%)恶性风险主要症状筛查建议甲状旁腺增生>95低高钙血症、肾结石每年血钙/PTH检测十二指肠胰神经内分泌肿瘤30-80中胃泌素瘤综合征、低血糖每年胃泌素/血糖监测垂体前叶肿瘤15-50低视力障碍、激素分泌异常每3年MRI+激素评估肾上腺皮质肿瘤20-73中-高库欣综合征、男性化每年皮质醇/雄激素检测胸腺NET2-8极高纵隔压迫症状每1-2年胸部CT流行病学特征遗传因素与基因检测2.MEN1基因突变机制两次打击模型：MEN1的肿瘤发生遵循"两次打击"理论，即遗传性突变（生殖细胞突变）与体细胞突变共同导致menin蛋白功能完全丧失。第一个突变来自遗传，第二个突变在特定组织中发生，最终引发肿瘤。突变多样性：MEN1基因突变类型广泛，包括无义突变、错义突变、插入/缺失及剪接位点突变等，突变位点分布于整个基因序列，无明确热点区域。抑癌功能丧失：menin蛋白作为核蛋白参与转录调控和基因组稳定性维护，其功能缺失导致细胞周期失控和肿瘤发生，尤其在甲状旁腺、胰腺和垂体中表现显著。传统金标准方法，可检测MEN1基因外显子及剪接区域的点突变和小片段插入/缺失，但对大片段重排敏感性较低。Sanger测序用于检测基因大片段缺失或重复，弥补Sanger测序的局限性，提高全基因缺失变异的检出率。多重连接探针扩增（MLPA）高通量测序技术可同时分析MEN1基因及其他相关基因（如CDKN1B），适用于家族性病例的全面筛查和未知突变发现。二代测序（NGS）对散发性内分泌肿瘤（如甲状旁腺瘤）进行menin基因体细胞突变检测，辅助鉴别MEN1相关与非相关肿瘤。肿瘤组织测序基因筛查方法要点三家族风险评估对确诊患者的一级亲属（父母、子女、兄弟姐妹）提供基因检测建议，50%遗传概率需终身监测。要点一要点二产前诊断通过绒毛膜取样或羊水穿刺获取胎儿DNA进行MEN1突变分析，为有生育计划的携带者家庭提供干预选择。心理支持与教育解释疾病自然史、肿瘤风险及监测方案，减轻患者焦虑，强调定期随访（如每年血钙、激素水平检测及影像学筛查）的必要性。要点三遗传咨询策略临床表现与诊断标准3.0190%患者出现甲状旁腺功能亢进，表现为血钙升高、骨痛、骨质疏松及病理性骨折，部分伴肾结石或肾钙化。高钙血症与骨病变0230%-75%患者发生胰岛细胞瘤，胃泌素瘤导致顽固性消化性溃疡和腹泻；胰岛素瘤引发低血糖发作；胰高糖素瘤可伴坏死性游走性红斑。胰腺神经内分泌肿瘤症状0330%患者出现垂体瘤，泌乳素瘤表现为女性闭经溢乳或男性性功能障碍；生长激素瘤导致肢端肥大；ACTH瘤引发库欣综合征。垂体瘤相关内分泌异常04肾上腺无功能瘤通常无症状；胸腺/支气管类癌可能引起咳嗽或胸痛；皮肤胶原瘤和血管纤维瘤为特征性皮肤病变。其他肿瘤表现常见症状与体征诊断标准与分类通过DNA测序检测MEN1基因突变，阳性结果可确诊，尤其适用于无症状家族成员筛查。基因诊断标准约29%散发性甲状旁腺瘤存在体细胞MEN1突变，但无家族史，需结合基因检测与临床表现区分。散发病例鉴别5岁起启动临床评估，10岁后定期监测血钙/泌乳素，15岁增加垂体MRI检查。儿童筛查建议输入标题功能影像学定位激素检测组合必查血清钙、PTH、胃泌素、胰岛素/血糖、垂体前叶激素（PRL、GH、IGF-1、ACTH等），异常结果提示靶腺体受累。甲状旁腺手术需联合术中PTH监测；超声内镜引导下细针穿刺可明确胰腺肿瘤性质。胰腺/腹部MRI（每2-3年）优于CT；垂体动态增强MRI（3-5年间隔）可检出微腺瘤；胸部CT筛查胸腺类癌。68Ga-DOTATATEPET/CT对胰腺/十二指肠神经内分泌肿瘤灵敏度达90%；奥曲肽扫描适用于转移灶评估。术中辅助技术解剖影像学检查生化与影像学技术治疗策略与方法4.对于MEN1相关的原发性甲状旁腺功能亢进，手术切除是首选治疗方法，尤其是当患者出现高钙血症、肾结石或骨密度降低等并发症时，需考虑全甲状旁腺切除加自体移植。甲状旁腺肿瘤对于功能性胰腺神经内分泌肿瘤（如胰岛素瘤、胃泌素瘤）或直径>2cm的非功能性肿瘤，建议手术切除以控制激素过量分泌和预防恶性转化。胰腺神经内分泌肿瘤当垂体肿瘤引起视力障碍、激素分泌异常（如生长激素瘤导致的肢端肥大症）或对药物治疗无效时，需考虑经蝶窦手术切除。垂体大腺瘤由于这类肿瘤恶性风险较高，特别是胸腺类癌多见于男性，建议早期手术切除，即使无症状也应考虑预防性切除。胸腺/支气管类癌手术治疗适应症药物管理方案胃泌素瘤的酸抑制治疗：对于不能手术或转移性胃泌素瘤患者，需长期使用质子泵抑制剂（如奥美拉唑）控制胃酸分泌，剂量通常高于普通消化性溃疡治疗量。生长抑素类似物：针对功能性胰腺神经内分泌肿瘤（如胰岛素瘤、胰高血糖素瘤）和转移性病变，长效生长抑素类似物（如奥曲肽、兰瑞肽）可有效控制激素分泌症状并抑制肿瘤生长。靶向治疗：对于晚期转移性神经内分泌肿瘤，可考虑使用mTOR抑制剂（如依维莫司）或酪氨酸激酶抑制剂（如舒尼替尼）进行系统治疗，延缓疾病进展。垂体瘤辅助治疗对于手术未能完全切除的侵袭性垂体大腺瘤或复发肿瘤，可采用立体定向放射外科（如伽玛刀）控制肿瘤生长和激素分泌。不可切除局部晚期肿瘤对于无法手术切除的胰腺或十二指肠神经内分泌肿瘤，放疗可能作为局部控制的选择之一，尤其对于生长缓慢的肿瘤类型。术后辅助放疗在某些高风险病理类型（如高级别神经内分泌癌）手术后，可考虑辅助放疗以减少局部复发风险。骨转移灶姑息治疗针对MEN1相关神经内分泌肿瘤的骨转移病灶，外照射放疗可有效缓解疼痛并预防病理性骨折。放射治疗应用筛查与长期管理5.定期监测计划每6-12个月需系统检测血清钙、PTH、胃泌素、胰岛素、胰高血糖素及垂体前叶激素谱，重点关注甲状旁腺功能亢进和胰腺神经内分泌肿瘤的生化标志物变化。激素水平检测每年进行颈部超声和胰腺MRI检查，垂体瘤患者需每1-2年行垂体增强MRI，对胸腺/支气管类癌高风险患者建议低剂量胸部CT筛查。影像学评估MEN1基因阳性携带者应从10岁起启动全面筛查，包括基线垂体MRI和腹部影像，青春期后增加胃泌素检测频率。基因携带者监测定期双能X线骨密度检测，对持续性高钙血症患者使用双膦酸盐预防骨质疏松，补充维生素D需在血清钙控制达标后谨慎实施。骨骼健康管理胃泌素瘤患者需长期使用质子泵抑制剂（如奥美拉唑），剂量根据胃酸分泌监测调整，内镜随访评估食管黏膜病变。消化性溃疡防治对胰腺神经内分泌肿瘤＞1cm者每6个月评估肿瘤倍增时间，FDG-PET检测代谢活性，肝脏MRI筛查转移灶。恶性转化监测垂体术后患者需定期评估甲状腺轴、肾上腺轴和性腺轴功能，及时启动激素替代治疗（如氢化可的松、左甲状腺素）。内分泌功能替代并发症预防措施心理社会干预建立多学科支持团队提供遗传咨询和心理咨询，针对体像改变（如库欣貌）、慢性疼痛等开展专项干预。营养支持方案高钙血症患者建议低钙饮食并充分补水，胃泌素瘤患者需少量多餐避免刺激性食物，胰岛素瘤患者随身携带葡萄糖制剂。运动指导原则骨质疏松患者进行负重运动训练，避免高冲击活动；垂体瘤术后患者需定制渐进式运动计划，监测体位性低血压风险。生活质量管理共识建议与未来展望6.2025共识关键建议基因检测与遗传咨询的核心地位：明确推荐对所有临床疑似MEN1患者及一级亲属进行MEN1基因全长测序和CNV分析，阴性者需排除MEN4（CDKN1B突变）及家族性甲状旁腺功能亢进（如CDC73突变），遗传咨询应贯穿诊疗全程以指导家系管理。分层筛查策略的年龄适配性：强调从8岁起年度血清钙/PTH筛查（甲状旁腺病变）、10岁起垂体MRI+激素谱评估（垂体腺瘤）、15岁起胰腺增强CT/MRI（dpNETs），胸腺类癌筛查需持续至65岁（年度胸部CT）。手术干预的精准指征：甲状旁腺次全切除（≥3.5腺体）适用于血钙≥3.0mmol/L或合并胃泌素瘤者；dpNETs≥2cm或生长迅速者优先手术，<2cm者可监测；功能性垂体大腺瘤（≥1cm）首选手术减压。甲状旁腺病变管理无症状轻度高钙血症可保守监测（双膦酸盐/拟钙剂），但合并骨/肾损害或胃泌素瘤时需手术；术后需每6个月监测血钙/PTH至少2年以防复发或甲旁减。胃肠胰神经内分泌肿瘤（dpNETs）非功能性肿瘤<2cm者每6-12个月影像随访，胃泌素瘤需长期PPI治疗联合肿瘤评估；胰岛素瘤推荐68Ga-DOTATATEPET/CT精准定位后手术。垂体腺瘤个体化处理泌乳素瘤首选多巴胺激动剂，肢端肥大症需生化控制（GH/IGF-1）后手术；无功能微腺瘤（<5mm）可暂缓治疗但需年度MRI监测。最佳实践指导未满足的临床需求MEN1阴性患者的分子机制：约5-10%临床确诊患者未检出MEN1突变，需探索表观遗传修饰（如甲基化）或其他候选基因（如ATRX、DAXX）的作用。转移性神经内分泌