下丘脑性肥胖症的研究进展

病理机制病因类型治疗策略BBB功能障碍治疗CONTENTS01020304病理机制神经元周围基质网络(PNNs)

的作用PNNs

通过包裹神经元胞体和树突，对

神经可塑性、突触稳定性有重要作用

,其破坏可能导致能量平衡信号传递

异

常

。下丘脑ARC

的神经元群体失调下丘脑ARC内含有调节能量平衡的POMC

和AgRP/NPY神经元，它们通过

释放不同的神经肽影响食欲和能量消

耗。下丘脑激素Raptin

的影响Raptin由PVN神经元分泌，与睡眠密

切相关，能直接抑制摄食中枢，调节

胃排空和能量供应轴，对HO具有调节

作

用

。神经内分泌通路失调血脑屏障功能障碍血脑屏障的特殊区域下丘脑特定核团如ARC、VMH

和PVN

内部分BBB

薄弱或具有选择通透性，允许外周代谢

信号进入。BBB

破坏与炎症因子入脑下丘脑损伤导致BBB渗漏，使外周促炎细胞因子直接作用于下丘脑神经元，触发神

经炎症。瘦素抵抗与BBB

功能障碍受损的BBB

降低瘦素转运效率，导致中枢性瘦素抵抗，使大脑无法有效感知饱腹信号。瘦素-黑皮质素通路破坏遗传缺陷可能导致瘦素缺乏或POMC

基因缺陷，影响下丘脑能量平衡调节。下丘脑神经元发育、存活或功能受影响特定基因如SIM1和PHIP的突变可导致下丘脑功能异常，影响食欲控制和代

谢。先天性下丘脑功能缺陷和激素缺陷遗传学异常可引起下丘脑结构和功能异常，增加个体发生严重肥胖的风险。010203遗传学异常病因类型特定遗传变异Prader-Willi

综合征的遗传变异由父源15号染色体q11-q13区域缺失或母源单亲二倍体引起，导致病态肥

胖。Bardet-Biedl

综合征的遗传变异纤毛相关基因突变引起的纤毛病，临床表现包括视网膜色素变性、多指趾

、肾脏畸形、学习困难以及严重肥胖。Albright

遗传性骨营养不良的遗传变异由GNAS基因突变引起，部分患者表现为早发性肥胖，可能与下丘脑Gsα信

号通路受损有关。功能性或炎症性疾病低度慢性炎症的影响肠道菌群失调导致细菌内毒素脂多

糖入血增多，引起低度慢性炎症，

促炎因子如TNF-α

、IL-1β

和

IL-

6可突破BBB或通过神经通路到达

下丘脑，诱发和加重下丘脑局部的

炎症反应。肠道菌群及其代谢产物失调肠道菌群发酵膳食纤维产生的短链脂肪酸参与能量供应、调节肠道激素分泌等，HC

患者常伴随饮食结构失衡，导致SCFAs减少，加剧过度

进食。胆汁酸信号通路紊乱肠道菌群代谢产物失调影响HO,

通

过激活法尼醇x受体和G蛋白偶联胆

汁酸受体1发挥作用。肠-肝-脑轴异常治疗策略针对神经内分泌通路的治疗010203MC4R激动剂治疗

GLP-1受体激动剂的应用

针对PNNs

的治疗策略通过激活下丘脑中的关键受体MC4R,

恢复GLP-1通过激活下丘脑的食欲调控核团的使用软骨素酶ABC

选择性地分解ARC

内

的饱腹信号并抑制病理性饥饿。GLP-1

受体，增强POMC

神经元活性，抑制

PNNs,

消除神经纤维化，导致小鼠进行NPY/AgRP

神经元，从而减少饥饿感和摄食性体质量减轻、减少肥胖程度和热量摄入行为。MMPs

抑制剂或TIMPs

的使用MMPs抑制剂或TIMPs通过减少PNNs

降解，恢复下丘脑神经环路

的稳定性，为HO提供潜在治疗策

略。氟胺作为小分子抑制剂氟胺通过靶向脑内PNNs沉积，在临

床前模型中验证了其治疗肥胖症的

安全性和有效性。硫酸软骨素酶ABC

的

应

用硫酸软骨素酶ABC通过分解PNNs

和

消除神经纤维化，有效减轻体质量

,减少肥胖程度。针对PNNs的治疗生活方式干预规律、高质量的睡眠可以提升Raptin

水平，是无成本的干预方式。重组Raptin

蛋白注射通过直接注射重组Raptin

蛋白来模拟其生理效应，需注意中枢神经系统外副作

用。选择性GRM3

激动剂使用选择性GRM3

激动剂模拟Raptin

效应，但需评估潜在的精神症状风险。针对Raptin

的治疗BBB功能障碍治疗Notch

激活剂在HO

中的应用研究显示，Notch激活剂能有效治

疗因BBB

功能障碍引起的HO,通过

调节下丘脑激素平衡，恢复食欲控

制。Notch

激活剂治疗原理Notch

激活剂通过增强脑微血管内

皮细胞的表达，维持BBB结构完整

性，促进葡萄糖和胰岛素转运，改

善HO症状。Notch

激活剂的安全性与效果虽然Notch

激活剂在HO治疗中显示

出潜力，但其长期安全性和效果仍

需进一步临床试验验证。Notch

激活剂应用改善睡眠习惯规律的睡眠模式

提高睡眠质量

避免熬夜通过减少光污染和噪音，以及使用舒适的

床上用品，提升睡眠环境的质量，进而增

强Raptin

的作用。熬夜会降低Raptin

水

平

，影响下丘脑功能

,建议晚上10点至早晨6点为最佳睡眠时间保持每天固定的睡眠时间，有助于稳定

Raptin

的分泌，从而改善HO症状。重组Raptin蛋白注射的潜在副作用虽然重组Raptin

蛋白注射可能有效

治疗HO,但其安全性仍需评估，特

别是中枢神经系统外的潜在副作用如

精神症状风险。通过模拟天然Raptin

蛋白，直接

增加下丘脑中Raptin

水平，从而

抑制摄食